Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda aspirin

9 Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda aspirin Aspirin in patients undergoing percutaneous coronary intervention Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye ÖZET Aspirin, koroner arter hastal olan ve bu ilaca kontrendikasyonu bulunmayan tüm hastalar için kardiyovasküler komplikasyonlar n önlenmesi amac yla s n f 1 endikasyon olarak önerilmektedir. Ancak baz araflt rmalar kronik düflük doz aspirin kullananlarda trombosit inhibisyonuna karfl direnç geliflebilece ini göstermifltir. Perkütan koroner giriflim (stent implantasyonu) uygulanan hastalarda stabil koroner arter hastalar ndan farkl olarak iflleme ba l vasküler hasar n neden oldu u inflamasyon ve trombosit aktivasyonu mevcuttur. Bu bilgiler düflük doz aspirinin koroner giriflimle birlikte artan trombosit aktivasyonunu inhibe etmek için yeterli olmayabilece i fikrinin do mas na neden olmufltur. Ne var ki, randomize klinik çal flmalarda ifllem öncesi uygulanan yüksek doz aspirinin standart doz aspirine üstünlü ü gösterilememifltir. Di er yandan ilaç sal n ml stentlerde vasküler hasar n iyileflmesinin gecikmesi nedeniyle bu hastalarda 6 aya varan sürelerde 325 mg gibi göreceli yüksek dozda aspirin (klopidogrelle birlikte) önerilmektedir. Bu doz ilaç sal n ml stent çal flmalar nda kullan l p etkin oldu u gösterilmifl bir doz ise de daha düflük dozlar n (örne in 100 mg) yetersiz olaca na dair bir çal flma da bulunmamaktad r. CURE çal flmas n n alt grup analizinde akut koroner sendromlu hastalarda ister klopidogrelle beraber isterse tek bafl na kullan lm fl olsun 100 mg/günün üzerindeki dozlarda aspirinin faydas de iflmezken neden oldu u kanama miktar ciddi derecede artm flt r. Dolay s yla ilaç sal n ml stent uygulanan hastalar klopidogrelle birlikte yüksek doz aspirin kulland klar süre içinde, belki de gereksiz yere, yüksek kanama riskine maruz kalmaktad r. Sonuç olarak aspirin tüm koroner arter hastalar nda vazgeçilmez bir tedavi olmas na karfl n perkütan koroner giriflimlerdeki optimal dozunun ne olmas gerekti i konusu ayd nlanm fl de ildir. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Özel Say 2; 9-13) Anahtar kelimeler: Aspirin, perkütan koroner giriflim, stent ABSTRACT Prophylactic use of aspirin at doses between 75 to 162 mg/d is a class I indication for all patients with stable coronary artery disease unless there is a contraindication. However, some studies suggest that long-term treatment with low dose aspirin is associated with a progressive reduction in platelet sensitivity to this drug. Given that percutaneous coronary stent implantation causes vascular injury with a subsequent activation of platelets and proinflammatory cytokines, some investigators suggest that higher aspirin doses should be considered for patients undergoing stent implantation. However, randomized clinical studies failed to show any benefit of additional high dose aspirin on top of standard low dose regimen before elective stent implantation. On the other hand, for those treated with drug eluting stents aspirin is recommended at relatively higher doses (325 mg/d) started before the procedure and continue for up to 6 months after the intervention. Although, 325 mg/d is the dose preferred in clinical trials one may argue that lower doses can be as effective. Indeed, subgroup analysis of CURE trial demonstrated that aspirin at doses > 100 mg/d increases bleeding complications without any additional reduction in cardiovascular events. In summary, although aspirin is recommended for every patient with coronary artery disease, its optimal dose for patients who underwent stent implantation is still not clear. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 2; 9-13) Key words: Aspirin, percutaneous coronary intervention, stent Girifl Perkütan koroner giriflimler (neredeyse tama yak n koroner stent implantasyonu fleklinde gerçekleflmektedir) koroner kan ak m n bozan darl klar n tedavisinde oldukça yayg n olarak kullan lmaktad r. Tedavinin mant koroner arter lümenindeki darl a neden olan aterom pla n n balon anjiyoplasti ve koroner stent uygulamas ile çatlat l p damar duvar na gömülmesi ve lümen aç kl n n sa lanmas d r. Esas nda meydana gelen olay k smen akut koroner sendromda oldu u gibi plak rüptürüdür ve spontan plak rüptüründe oldu u gibi o bölgede trombüs oluflumu için uygun bir zemin oluflmufltur. Rüptüre olan plak ve yerlefltirilen stentle birlikte hem stent içi hem de vasküler hasar gören di er bölgelerde trombosit aktivasyonu ve devam nda agregasyon bafllam flt r. Bu olaylara müdahale edilmemesi durumunda ortamda geliflecek olan trombüsün iskemik komplikasyonlara neden olmas sürpriz olmayacakt r. Gerçekten de koroner stent uygulamas n n ilk y llar nda akut ve subakut tromboz geliflimi ciddi bir problem oluflturmufltur (1). lerleyen y llarda stentin yüksek bas nçla fliflirilmesi (2) ve tedaviye aspirin ile tiklopidinden (daha sonralar klopi- Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Prof. Dr., Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye Tel.: 0312 310 33 33/2777 Faks: 0312 312 52 51 E-posta: gulec99@yahoo.com

10 Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say 2; 9-13 dogrel) oluflan antiagregan ikilinin eklenmesiyle bu komplikasyonlar minimuma indirilmifltir (3). Bu nedenle koroner stent uygulamas yap lan hastalarda antiagreganlar olmazsa olmaz ilaçlard r. Dolay s yla güncel perkütan koroner giriflim k lavuzlar nda (4, 5) aspirin kullan m s n f 1 (class 1) endikasyon olarak yer almaktad r (Tablo 1, 2). Esas nda aspirin, sekonder korunmada büyük fayda sa lad ndan, koroner stent uygulans n uygulanmas n tüm koroner arter hastalar için kontrendikasyon olmad kça s n f 1 endikasyonu olan bir ilaçt r (6). Bu aç dan bak nca koroner stent uygulanan hastalarda aspirin bafll kl bir yaz gereksiz gibi görünebilir. Ancak koroner stent hastalar nda aspirinin ne zaman ve hangi dozda bafllan lmas gerekti i, ifllem sonras hangi dozda ve ne kadar süreyle devam edilmesinin uygun oldu u konusunda yap lm fl büyük ölçekli, doz karfl laflt rmal, randomize klinik çal flmalar mevcut de ildir. Dolay s yla bugün k lavuzlar n doz konusundaki önerileri karfl laflt rmal çal flmalar n sonuçlar na dayal olmaktan ziyade baflar yla sonuçlanm fl klinik çal flmalar hangi aspirin dozunu kullanm flsa onu referans alma temeline dayal uzman görüflü fleklindedir. laç sal n ml stentlerde antiagregan tedavi biraz daha karmafl k görünmektedir. Bu stentlerin proinflamatuvar ve trombojenik yap s (7), geç tromboz olarak isimlendirilen ve ölümcül seyredebilen yeni bir komplikasyonu gündemimize getirmifltir (8). Bu durum ilaç sal n ml stent hastalar nda aspirin ve klopidogrelin kullan m dozu ve süresini yeniden tart flmaya açm flt r. Nitekim k lavuzlar karfl laflt rmal çal flma bulunmamas na ra men bu stentlerin kullan lmas durumunda daha uzun süreli ve daha yüksek dozlarda aspirin (ve klopidogrel) kullan m n önermektedirler (Tablo 1). Bu derlemede koroner stent uygulanan hastalarda aspirin kullan m ile ilgili son ACC/AHA k lavuzunun (4) önerileri ve bu önerilerin tart flmaya aç k noktalar yeni çal flma sonuçlar irdelenerek de erlendirilecektir. Koroner stent ifllemi öncesinde aspirin K lavuz önerisi Daha önce aspirin almayan hastada koroner giriflimden en az 2 saat, tercihen 24 saat önce 300-325 mg dozunda aspirin verilmelidir. Koroner giriflim planlanan hastan n daha önceden de aspirin kullan yor olmas durumunda 75-325 mg/gün doz aral nda aspirine devam edilmesi yeterlidir. Tart flma Baz araflt rmac lar kronik düflük doz aspirin kullanan hastalarda perkütan giriflim öncesi daha yüksek dozlar n tercih edilmesinin uygun olaca görüflünü savunmaktad r. Bu görüflün iki dayana vard r: 1) düflük doz aspirin alt ndaki hastalarda zamanla trombosit inhibisyonunun azalabilece i ve 2) düflük doz aspirinin antienflamatuvar etkinli inin yetersiz oldu u. Stent, aspirin dozu ve antiagregan etkinlik Aspirinin antiagregan etkinli inin 30 mg/gün gibi düflük dozlarda dahi yeterli oldu u y llar öncesinden beri bilinmektedir (9). Ancak bireysel de iflkenlikler ve klinik çal flmalarda uygulan p baflar l bulunan dozlar göz önünde bulunduruldu unda aspirin proflaktik olarak 75-162 mg/gün dozunda önerilmektedir. Bununla birlikte son zamanlarda yap lan baz çal flmalarda kronik sabit düflük doz aspirin kullanan hastalarda uzun vadede antiagregan etkinli in progresif olarak azalabilece i gösterilmifltir (10). Chan ve ark.lar 100-325 mg/gün aspirin kullanan hastalar n %20 sinde elektif koroner stent ifllemi öncesi trombosit aktivitesindeki inhibisyonun yetersiz oldu unu saptam fllard r (beraberinde etkin dozda klopidogrel kullan m na ra men). Araflt rmac lar aspirin dirençli olarak tan mlad klar bu grupta iflleme ba l miyonekroz gelifliminin de anlaml derecede daha yüksek oldu unu göstermifllerdir (11). Dolay s yla literatürde profilaktik dozda kronik aspirin kullan m na ra men antiagregan etkinli in düflük olabilece i ve de bu düflük etkinli in iflleme ba l iskemik komplikasyonlar art rabilece ine dair klinik veriler bulunmaktad r. Di er yandan düflük doz aspirin kullananlarda daha yüksek dozlara ç k larak trombosit inhibisyonundaki azalman n tekrar geri döndürülebilece ine ait çal flmalar da mevcuttur (12-14). Bu görüfle destek veren bir çal flmada elektif perkütan koroner anjiyoplastiden 1 gün önce mevcut aspirin dozuna ilave olarak verilen yüksek doz aspirinin ifllem öncesi ve sonras dönemde trombosit inhibisyonunu anlaml derecede art rd gösterilmifltir (15). Ancak yüksek doz aspirin ilavesiyle artan trombosit inhibisyonunun klinik faydaya dönüflüp dönüflmeyece i sorusu yan ts z kalm flt r. Bu soruya yan t aramak amac yla klini i- Tablo 1. ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) perkütan koroner giriflim k lavuzunda aspirin S n f 1 (class I) endikasyonlar - Halihaz rda aspirin kullan yor olan hastalara perkütan giriflim öncesi 75-325 mg dozunda aspirin verilmelidir (S n f 1, kan t düzeyi A) - Aspirin kullanmayan hastalara ifllemden tercihen 24, en az ise 2 saat önce 300-325 mg dozunda aspirin verilmelidir (S n f 1, kan t düzeyi C) - fllemden sonra: Ç plak metal stent kullan lm flsa, 1 ay süreyle 325 mg/gün, devam nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir Sirolimus sal n ml stent kullan lm flsa, 3 ay süreyle 325 mg/gün, devam nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir Paklitaksel sal n ml stent kullan lm flsa, 6 ay süreyle 325 mg/gün, devam nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir (S n f 1, kan t düzeyi B) (4. kaynaktan uyarlanm flt r) Tablo 2. ACCP (American College of Chest Physicians) k lavuzunda aspirin Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda - fllem öncesi 75-325 mg (S n f 1, kan t düzeyi A) - fllem sonras yaflam boyu 75-162 mg/gün (S n f 1, kan t düzeyi A) - Klopidogrel veya Kumadin gibi antitrombotik kullananlarda 75-100 mg/gün (S n f 1, kan t düzeyi C) (5. kaynaktan uyarlanm flt r)

Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say 2; 9-13 mizde yürütülen bir çal flmada stent implantasyonu öncesi uygulanacak olan ek doz (500 mg) aspirin tedavisinin ifllem sonras miyonekroz geliflimini azaltaca hipotezi test edilmifltir (16). Elektif stent planlanan ve 100-300 mg/gün aspirin kullanmakta olan 200 hasta ifllemden 1 gün önce plasebo (n=100) ve ilave 500 mg aspirin (n=100) tedavilerine randomize edilmifltir. fllem sonras kreatin kinaz (CK)-MB de erinin normalin üst s n r n aflmas iflleme ba l miyonekroz olarak tan mlanm flt r (ifllem öncesi CK-MB normalin üzerinde olanlar çal flmaya al nmam flt r). Çal flma sonucunda hastalar n %22 sinde miyonekroz geliflti i gözlenmifltir. Ancak hipotezimizin aksine herhangi bir düzeyde CK-MB art fl, 3 kat n üzerinde CK-MB art fl, herhangi bir düzeyde troponin-i art fl ve 3 kat n üzerinde troponin-i art fl gibi parametrelerin tamam aspirin 500 gurubunda daha düflük de il, daha yüksek oranda gerçekleflmifltir (fiekil 1). Yap lan çok de iflkenli analizde ifllem öncesi al - nan aspirin dozu ifllem sonras miyonekroz geliflimi için ba ms z bir risk faktörü olarak belirlenmifltir. Öyle ki ifllem öncesi al nan aspirin dozundaki her 100 mg l k art fl iflleme ba l miyonekroz geliflimini 1,3 kat art rm flt r (yafl, cinsiyet ve bazal koflullar eflitlendikten sonra) (OR -1.3; CI: 1.1 to 1.5; p=0.002). Daha da ilginci, kontrol grubu (ilave doz aspirin verilmeyen hastalar) içinde yap lan analizde ifllem öncesi 75-100 mg/gün aspirin alan hastalarda miyonekroz insidans 150-325 mg/gün kullananlara göre anlaml ya yak n düzeyde daha düflük ç km flt r (%11 ve %26, p=0.072). Çal flmam z ifllem öncesi ilave yüksek doz aspirin uygulamas n n standart düflük doza devam etme yaklafl mdan daha kötü ç kt fleklinde sonuç verse de istatistiksel gücü bu flekilde yorum yapmak için yeterli de ildir. Ancak en az ndan ifllem öncesi ek doz aspirin uygulamas n n miyonekroz geliflimi ve hastane içi kardiyovasküler olay geliflimi üzerine olumlu bir etkisinin bulunmad net bir flekilde gösterilmifltir. Literatür incelendi inde artan aspirin dozuyla birlikte siklooksigenaz-1 inhibisyonundaki seçicili in kaybolarak siklooksigenaz-2 inhibisyonunun da gerçekleflebilece ine yönelik bir çok araflt rmaya rastlamak mümkündür (17). Bu durum çok say da olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olan prostasiklin sentezinin inhibisyonuna neden olarak istenmeyen olaylar n geliflimine yol açabilme potansiyeline sahiptir. Nitekim yüksek dozlarda kullan ld nda aspirinin trombojenik olabilece ine dair çal flmalar bulunmaktad r (18). Çal flmam zda farkl aspirin dozlar aras ndaki trombosit inhibisyon derecesi test edilmedi inden bu konuda yap lacak olan tart flma spekülatif olacakt r. Özetlemek gerekirse farkl aspirin dozlar n n koroner stent uygulamas sonras iskemik komplikasyonlara etkisini araflt ran tek Hasta (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0.017 Kontrol Aspirin 500 p=0.115 29% 32% p=0.059 15% 0% 5% CKMB>1xULN CKMB>3xULN Tnl>1xULN Tnl>3xULN fiekil 1. Yüksek ve standart doz aspirin gruplar nda ifllem sonras troponin-i (TnI) ve kreatin kinaz-mb (CKMB) düzeylerindeki de ifliklikler (16. kaynaktan uyarlanm flt r) 56% 67% p=0.034 47% 11 randomize klinik çal flman n sonucu k lavuz önerilerinde yer alan 75-325 mg/gün uygulamas n destekler niteliktedir. Di er yandan alt grup verileri 75 mg ile 325 mg/gün aras nda düflük doz lehine bir farkl l k bulunabilir mi sorusunu tart flmaya açm flt r. Stent, aspirin dozu ve antienflamatuvar etkinlik nflamasyonun ateroskleroz ve aterotrombotik komplikasyonlar n geliflimindeki rolünün ayd nlat lmas ndan sonra inflamatuvar göstergelerin (özellikle yüksek duyarl l kl C-reaktif proteininhscrp) perkütan koroner giriflim uygulanan hastalardaki prognostik rolünü belirlemeye yönelik çok say da çal flma yap lm flt r. Bu çal flmalarda perkütan koroner giriflim s ras nda meydana gelen vasküler travman n lokal sitokin ekspresyonuna ve sistemik inflamatuvar yan ta neden oldu u gösterilmifltir (19). Stentlerin yol açt mekanik gerilim, lokal travma ve hipoksi interlökin-6 sentez ve sal n m na neden olmakta, bu da karaci erde CRP ve baz prokoagulan akut faz reaktanlar n n üretimine yol açmaktad r. Bu nedenle ifllem sonras nda CRP zamana ba ml olarak yükselir ve 48-72 saat içinde maksimum de erine ulafl r (20). Yap lan bir dizi araflt rma stent implantasyonu sonras artan CRP nin ölüm, miyokard infarktüsü, rekürren angina ve restenoz geliflimiyle korele oldu unu göstermifltir (21). Bu bilgiler koroner stent uygulamas a ikincil inflamatuvar yan t n bask lamas n n iskemik komplikasyonlar azaltabilece ini düflündürtebilir. Nitekim ifllem öncesi uygulanan absiksimab, klopidogrel ve statinlerin ifllem sonras prognoza olumlu katk lar nda sahip olduklar antiinflamatvuar etkinli in de rolü oldu- u iddia edilmektedir (22, 23). O halde ifllem öncesi aspirin dozunun yüksek tutularak iflleme ba l geliflmesi muhtemel inflamatuvar yan t n bask lanmas ve bu flekilde düflük doza k yasla daha iyi sonuç elde edilmesi mümkün görünmektedir. Koroner arter hastalar nda aspirin kullan m n n CRP seviyesi üzerine etkileri hakk nda yap lan az say da çal flmadan elde edilen kan profilaktik antiagregan dozda kullan lan aspirinin antiinflamatuvar etkisinin bulunmad fleklindeyse de (24, 25). Uç yüz mg aspirinin inflamatuvar markerlar n seviyesini düflürdü üne dair bir çal flma da mevcuttur (26). Stent uygulanan hastalarda aspirin dozlar n n antiinflamatuvar etkilerinin karfl laflt r ld yay mlanm fl bir çal flma bulunmasa da k lavuzda önerilen 75-325 mg doz aral nda (en az ndan 300 mg n alt ndaki dozlarda) aspirinin antiinflamatuvar etkinli i yetersiz görünmektedir. Di er yandan iflleme ba l inflamasyonu bask laman n iskemik komplikasyonlar azalt p azaltmayaca konusu da aç k de ildir. Klini imizde yap lan bir çal flmada elektif stent öncesi uygulanan naproksen sodyum tedavisinin ifllem sonras CRP yükselmesini plaseboya k yasla anlaml derecede bask lad gösterilmiflse de bu durum iflleme ba l miyonekroz ve hastane içi olay gelifliminde herhangi bir azalmaya neden olmam flt r (27). Bu sonuç CRP nin kötü prognozun nedeni olmaktan ziyade bir refakatç s /göstergesi oldu u görüflünü desteklemektedir. Özetlemek gerekirse antiinflamatuvar etkinlik sayesinde ifllem sonras komplikasyonlar azaltabilir düflüncesiyle ifllem öncesi aspirin dozunu yüksek tutman n faydal olabilece ine dair klinik kan t bulunmamaktad r. Koroner stent ifllemi sonras nda aspirin K lavuz önerisi laç sal n ml olmayan stent tak lanlarda 1 ay süreyle, sirolimus sal n ml stent uygulananlarda 3 ay süreyle, paklitaksel sal n ml stent uygulananlarda ise 6 ay süreyle aspirin 325 mg/gün dozunda kullan lmal d r. Daha sonra ömür boyu 75-162 mg/gün olarak devam edilmelidir.

12 Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say 2; 9-13 Tart flma American College of Cardiology/American Heart Association imzal son perkütan giriflim k lavuzuna göre (2006 y l güncellemesi) (4) ifllem sonras kullan lacak aspirinin doz ve süresini belirlerken kullan lan stentin ilaç sal n ml olup olmad ; ilaç sal n ml ysa hangi ilac n sal nd sorular n n yan tlar n bilmek gerekmektedir. Bu da do rusu uygulama alan nda s k nt yaratmaktad r. Stentler aras ndaki bu yaklafl m farkl l n n nedeni kullan lan stent türüne göre stent içi endotelizasyon süresinin de iflkenlik göstermesidir. Ayr ca stentlerde kullan lan maddelerin özelliklerine göre (en önemlisi polimer) ortamda geliflen inflamatuvar aktivite ve prokoagulan ortam da de iflkenlik gösterebilmektedir (28). laç sal n ml stentlerde 1-2 y la kadar gecikebilen endotelizasyon ve enflamasyon trombosit aktivitesinin de artmas na neden olur. flte bu nedenler göz önünde bulundurularak ilaç sal n ml stent çal flmalar nda aspirin 100 mg yerine, 300-325 mg/gün gibi göreceli yüksek dozlarda tercih edilmifltir. Esas nda aspirinin 100 mg/gün kullan m ile 325 mg/gün kullan m aras ndaki fark araflt - ran ve 325 mg/gün dozunu daha üstün bulan bir çal flma bulunmamaktad r. ACC/AHA n n 325 mg dozunu önermesinin bafll ca nedeni laç kapl stentlerle yap lan klinik çal flmalar n protokolünde aspirinin 325 mg dozunda tercih edilmifl olmas d r (mevcut kan tlar sadece bu dozda kullan m na ait oldu undan daha düflük dozlar önerilememifltir). Kan ta dayal t p perspektifinden bak ld nda bu tutum geçerlidir. Ancak bu hastalar n aspirinle birlikte klopidogrel kullanmalar n n da gerekli oldu u (ilaç sal n ml stent uygulanan hastalarda klopidogrele 1 y l devam edilmesi yönünde görüfl birli- i mevcuttur) ve bu iki antiagregan bir arada kullan ld nda aspirin dozu ne kadar yüksekse kanama riskinin de o derece yüksek olaca unutulmamal d r. Akut koroner sendrom hastalar nda klopidogrel etkinli ini araflt ran CURE çal flmas n n (29) alt grup analizinde ister klopidogrelle beraber, ister tek bafl na kullan ls n, 100 mg dan yüksek dozlarda kullan lan aspirinin kardiyovasküler etkinli i de iflmezken, kanama yan etkisinde belirgin art fl oldu u vurgulanarak aspirin için önerilmesi gereken dozun 75-100 mg/gün olmas gerekti i iddia edilmifltir. Bunu destekleyen bir meta-analizde (30), ABD de hekimlerin %60 n n aspirini 81 mg, %35 inin ise 325 mg dozunda kulland na gönderme yap ld ktan sonra bugüne dek yap lan klinik araflt rmalar n 325 mg n kardiyovasküler olay geliflimini azaltmada düflük dozlara herhangi bir üstünlük gösteremedi i, di er yandan özellikle gastrointestinal sistem kaynakl kanamalar n bu dozda anlaml derecede daha yüksek oranda gerçekleflti i bildirilmifltir. Buna benzer bilgileri referans alan ACCP (American College of Chest Physicians) 2004 y l k lavuzunda (5) stent uygulanan hastalarda ilaç sal n ml, sal n ms z ay r m yapmaks z n ifllem sonras aspirini ömür boyu 75-162 mg/gün doz aral nda önermifl, beraberinde klopidogrel kulland - dönemde ise dozun daha düflük (75-100 mg) tutulmas gerekti- ini vurgulam flt r (Tablo 2). Aspirinin antiagregan etkinli inin 30 mg/gün dozunda bile gerçekleflti i bilgileri hat rlan nca neden aspirini 1, 3 ya da 6 ay süreyle göreceli yüksek say labilecek bir dozda (hem de klopidogrelle birlikte) kullan lmas n n önerildi i de sorgulanabilir. Di er yandan stent hastalar nda 75-100 mg/günlük dozlar n 325 mg/gün dozlara denk oldu unu gösteren bir çal flma bulunmad kça bu hastalarda düflük dozu tercih edin demek de klinik kan ta dayal olmaktan ziyade uzman önerisi (kan t düzeyi C) olman n ötesine geçememektedir. Dolay s yla stent uygulanan hastalarda minimum etkin aspirin dozunun belirlenmesi ad na yap lacak randomize, kontrol gruplu klinik çal flmalara ihtiyaç oldu- u ortadad r. Klopidogrel dozuyla ilgili sürekli yeni araflt rmalar yap l rken en eski ve ucuz antiagregan olan aspirinin ideal dozunu bulmaya yönelik çal flma bulunmamas, endüstri ilgisinin düflük oldu u konularda veri yetersizli i bulundu unu gösteren tipik bir örnek olarak de erlendirilebilir. Özet ve yorum Aspirin koroner arter hastal bulunan ve bu ilaca kontrendikasyonu bulunmayan tüm hastalar için s n f 1 endikasyon olarak önerilmektedir. Bu hastalarda kronik tedavinin 75-162 mg/gün dozlar nda yap lmas n n yeterli olaca, daha yüksek dozlar n sadece kanama riskini art raca genel kabul gören düflüncedir. Di- er yandan koroner giriflim uygulanacak hastalarda olas aspirin direncini k rarak daha etkin trombosit inhibisyonu yapaca ve antienflamatuvar etki gösterece i hipoteziyle ifllem öncesi yüksek doz aspirin takviyesi yapman n fayda sa lamayaca randomize klinik çal flmalarda gösterilmifltir. Bugün için tart flmaya aç k olan görüfl ne kadar düflük, o kadar iyi yaklafl m n n koroner stent planlanan hastalarda aspirin dozu için geçerli olup olmad d r. ACCP tüm koroner arter hastalar gibi bu grupta da 75-162 mg uygulaman n yeterli oldu unu düflünürken (5), ACC/AHA gibi perkütan koroner giriflim ilflleminin uygulay c lar n temsil eden kurumun 2006 y l nda güncellenen k lavuzunda ilaç kapl olmayan stent uygulanm flsa 1 ay, sirolimus sal n ml stent uygulanm flsa 3 ay, paklitaksel sal n ml stent uygulanm flsa 6 ay süreyle aspirin dozunun 325 mg/gün tercih edilmesinin uygun olaca belirtilmifltir (4). Bu k lavuz kendi yorumunda halen koroner stent hastalar nda minimum etkin aspirin dozunun bilinmedi inin de alt n çizme ihtiyac duymufltur. Aspirinin antiagregan etkinli inin 30 mg gibi dozlarda bafllad ve sekonder koruma çal flmalar nda 75-100 mg dozlar n n yeterli bulundu u göz önüne al nd nda, 325 mg/gün dozu yüksek gelebilirse de düflük doz aspirinin stent uygulanan hastalarda ayn baflar y gösterdi i klinik çal flmalarla ispatlanmad kça bu önerinin de iflmesi çok da mümkün görünmemektedir. Kaynaklar 1. Mak K-H, Belli G, Ellis SG, Moliterno DJ. Subacute stent thrombosis: evolving issues and current concepts. J Am Coll Cardiol 1996;27:494-503. 2. Colombo A, Hall P, Nakamura S, Almagor Y, Maiello L, Martini G, et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995;91:1676-88. 3. Lablanche JM, McFadden EP, Bonnet JL, Grollier G, Danchin N, Bedossa M, et al. Combined antiplatelet therapy with ticlopidine and aspirin. A simplified approach to intracoronary stent management. Eur Heart J 1996; 17: 1373-80. 4. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) Circulation 2006;113;166-286. 5. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz JI. Antithrombotic therapy during percutaneous coronary intervention. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 576S-599S. 6. Smith SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2130-9.

Anadolu Kardiyol Derg 2007: 7 Özel Say 2; 9-13 13 7. Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, Guerrero LJ, Acampado E, Tefera K, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation 2005; 112: 270-8. 8. Jaffe R, Strauss BH. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 119-27. 9. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69: 1366-72. 10. Pulcinelli P, Pignatelli P, Celestini A, Riondino S, Gazzaniga PP, Violi F. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 979-84. 11. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1122-6. 12. Abaci A, Yilmaz TY, Caliskan M, Bayram F, Cetin M, Unal A, Cetin S. Effect of increasing doses of aspirin on platelet function as measured by PFA-100 in patients with diabetes. Thrombosis Res 2005;116: 465-70. 13. Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Kawano K. Effects of low-tohigh doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin. Stroke 1992; 23:1400-3. 14. Lee PY, Chen WH, Ng W, Cheng X, Kwok JY, Tse HF, Lau CP. Lowdose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med 2005; 118: 723-7. 15. ten Berg JM, Gerritsen WBM, Haas FJ, Kelder HC, Verheugt FW, Plokker HW. High-dose aspirin in addition to daily low-dose aspirin decreases platelet activation in patients before and after percutaneous coronary intervention Thrombosis Res 2002; 105: 385-90. 16. Gulec S, Ozdol C, Vurgun K, Selcuk T, Turhan S, Duzen V, et al. The effect of high-dose aspirin pre-treatment on the incidence of myonecrosis following elective coronary stenting. Atherosclerosis 2007 Apr 12; [Epub ahead of print] 17. Fitzgerald GA, Oates JA, Hawiger J, Maas RL, Roberts LJ 2nd, Lawson JA, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983; 71: 678-88. 18. Kelton JG, Hirsh J, Carter CJ and Buchanan MR. Thrombogenic effect of high-dose aspirin in rabbits: relationship to inhibition of vessel wall synthesis of prostaglandin I2-like activity. J Clin Invest 1978;62:892-5. 19. Inoue T, Kato T, Uchida T, Sakuma M, Nakajima A, Shibazaki M, et al. Local release of C-reactive protein from vulnerable plaque or coronary arterial wall injured by stenting. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 239-45. 20. Gottsauner-Wolf M, Zasmeta G, Hornykewycz S, Nikfardjam M, Stepan E, Wexberg P, et al. Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent implantation. Eur Heart J 2000; 21: 1152-8. 21. Ellis SG, Chew D, Chan A, Whitlow PL, Schneider JP, Topol EJ. Death following creatine kinase-mb elevation after coronary intervention. Circulation 2002; 106: 1205-10. 22. The EPISTENT Investigators. Randomised, placebo-controlled and balloon angioplastycontrolled trial to assess safety of coronary stenting with the use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet 1998; 352: 87-92. 23. Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, Volbracht L, Schulz R, von Birgelen C, et al. Pre-procedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106: 2180-3. 24. Feng D, Tracy RP, Lipinska I, Murillo J, McKenna C, Tofler GH. Effect of short-term aspirin use on C-reactive protein. J Thromb Thrombol 2000; 9: 37-41. 25. Feldman M, Jialal I, Devaraj S, Cryer B. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxane B2 concentrations: a placebo controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 2036-41. 26. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, Stefanadis C, Toutouzas P, Nihoyannopoulos P. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation. 1999; 100: 793-8. 27. Ozdol C, Gulec S, Rahimov U, Atmaca Y, Turhan S, Erol C. Naproxen treatment prevents periprocedural inflammatory response but not myocardial injury after percutaneous coronary intervention.thromb Res 2007; 119: 453-9. 28. Farb, A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R. Pathological mechanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Circulation 2003; 108: 1701-6. 29. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003;108: 1682-7. 30. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: A systematic review JAMA 2007; 297: 2018-24.