KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ

Transkript

1 KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ A. Sarper D LER 1,2, Tülay K. AYNA 1, Hilmi TOZKIR 1 NK (Natural Killer) hücreleri do al ba fl kl n bir komponenti olup, yabanc antijenlere karfl ilk basamak savunman n vazgeçilmez bir eleman d r (1,2). NK hücrelerinin baflta tümörler, viral enfeksiyonlarda, çeflitli transplantasyonlar n baflar s nda, otoimmun hastal klar n, hematolojik hastal klar n etiopatogenezinde ve hastal k progresyonunda önemli rol oynad na dair kan tlar artmaktad r (3). NK hücrelerinin aktivitesi, üzerinde bulunan inhibe ve aktive edici reseptörlerle düzenlenmektedir. Bu reseptörler KIR (Killer Cell Immunoglobulin-like Reseptörü) olarak adland r l r. KIR reseptörü, T hücre alt gruplar ve NK hücreleri üzerinde eksprese olan hücre yüzey reseptörüdür. KIR adl reseptörler hedef hücreler üzerindeki HLA Class I ligand n tan yarak NK hücrelerinin sitotoksik aktivitesini düzenlerler (4). T hücreleri Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC) ile s n rland r lm fl bir cevap verirken NK hücreleri için böyle bir s n rlanma yoktur (missing self hipotezi fiekil 1) (5). Örne in KIR 2DL1 HLA CI (Serin 77, Aspargin 80) e KIR 2DL2 ise HLA C2 (Aspargin 77, Lizin 80) moleküllerini tan yarak ba lan r (3). Yani, uyumsuz HLA moleküllerine sahip allograft potansiyel olarak tan nmaya ve öldürülmeye aç k durumda bulunmaktad r (5). KIR lar 19q13.4 kromozomu üzerindeki genlerce kodlanan glikoproteinlerdir ve iki alt aile olarak s n flanmaktad r (6,7). S n flama bu moleküllerin sahip oldu u immünoglobulin domeinlerinin say s na göre yap lmaktad r. KIR2D iki, KIR3D ise üç adet immünoglobulin domeinine sahiptir. Üç domeinli KIR lar n n insan lökosit antijenlerinden spesifik olarak HLA A ve HLA B antijenleriyle iliflkiye geçebildi i gösterilmifltir. Oysa iki alt üniteli KIR lar n farkl olarak HLA C antijenleriyle de iliflkide olabilecekleri gösterilmifltir (fiekil 2) (8,9). KIR lar için ligand olmas muhtemel moleküller üzerine çal flmalar devam etmektedir. KIR lar n üyesi oldu u bu alt ailelerin inhibitör (L) ve stimülatör (S) fonksiyonlar bulunmaktad r (10). Bugün için bilinen KIR alellerinin (2DLl, 2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5, 3DLl, 3DL2) inhibitör sinyal iletimine yol açan immun reseptör tirozin bazl inhibitör motif (ITIM) tafl yan uzun sitoplazmik kuyruklar bulunmaktad r (11,12). K sa sitoplazmik kuyruk (S) varl reseptörün stimulatör karakterli oldu unu göstermektedir (2DSl-2DS5 ve 3DSl). KIR 3DL3 ise yukar da belirtilen Self-HLA s n f moleküllerinin yoklu unda Otolog NK hücreleri inhibe olmaz Hedef hücre lizisine neden olur. fiekil1: Missing Self Hipotezi fiekil2: KIR larin kromozom üzerindeki yeri bir gruba dahil edilmeyip, psödogen olarak kabul görmektedir. Son çal flmalar, KIR 2DPl ve KIR 3DPl alellerinin de psödogen olarak rapor etmektedir. KIR lar n n yap sal ve fonksiyonel farkl l klar yla s n fland r lmas çok önemlidir (4). Bunun yan s ra lokuslara ait diziler ve alelik varyantlar n çözümlenebilmesi yönünde çal flmalar da devam etmektedir. 2DLl-2DL5 ve 3DLl-3DL2 olarak s ra- 1 stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi T bbi Biyoloji ABD, 2 Ulusal Kemik li i Bankas

2 038 KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ lanabilen KIR lar, NK hücrelerinin sitolitik fonksiyonunu s n rlayan inhibitör sinyallerin iletilmesinden sorumlu tutulmaktad r. Hedef hücreler üzerinde bu reseptörlerin ba land ligandlar n genellikle HLA S n f I molekülleri oldu- u bildirilmektedir (13,14). Populasyonda birçok birey; her üç major HLA C I epitopu için reseptörleri kodlayan inhibitör KIR genlerine sahiptir. KIR 2DL1, KIR 2DL2 ve KIR2DL3 HLA C antijenlerine ba lan rken, KIR 3DLl in HLA B antijenleriyle ba land bilinmektedir (15). Bilinen stimülatör KIR (2DSl, 2DS2, 2DS3, 2DS4, 2DS5, 3DSl), k sa sitoplazmik kuyru a sahip olup, ITIM ( mmunoreseptör Trozin Inhibitör Motif) motifi tafl mamalar ile karakterizedir. Ayr ca transmembran domeinlerinde yüklü bir aminoasit rezidüsüne sahiptirler ve inhibitör sinyal tafl ma özellikleri de yoktur. Stimulatör karakterli KIR lar için spesifik bir ligand net olarak bulunamam flt r. Ancak deneysel çal flmalar KIR 2DSl ve KIR 2DS2 nin zay f da olsa HLA antijenlerine ba land n göstermektedir. KIR 2DL4 hem inhibitör hem stimulatör özelli i ile ön plana ç kmaktad r; fonksiyonu bugün için belirsizdir (16). NK hücrelerinin klonal olarak da lm fl KIR repertuar eksprese etti i ve bunu de iflik NK hücreleri üzerindeki yeniden düzenlenmesi olmayan de iflik KIR genleri gruplar oluflturarak yapt gösterilmifltir. Genel olarak bireyin sahip oldu u tüm KIR genleri rastgele oluflmaktad r (15). ki ya da daha fazla KIR genlerinin olas tüm kombinasyonlar farkl NK hücrelerinde eksprese edilebilir. KIR kombinasyonlar ndaki farkl l k 2 faktörde s n rlanabilmektedir (17). Bunlardan birincisi; bütün NK hücrelerinde KIR2DL4 ün ekspresyonudur, di eri de bütün NK hücrelerinde (self) HLA S n f I antijeni spesifik en az bir adet inhibitör NK hücre reseptörü olmas d r. Self HLA S n f I ligandlar yla NK hücrelerinin inhibisyonu, uygun inhibitör KIR eksprese edilmedi inde lektin benzeri inhibitör reseptör olan (CD94 : NKG2A) ile gerçeklefltirebilir (18). KIR ailesi genleri di- er baz genlerle lökosit reseptör kompleksini (LRC) olufltururlar (19). Bu genler yo un bir flekilde insan kromozumunda (19q13.4) kümelenmifl durumdad r. KIR lokuslar - n n say s bireyden bireye de iflkenlik göstermesi nedeniyle farkl KIR haplotipleri oluflmaktad r (17). nsan populasyonunda görülen farkl KIR haplotipleri, iki ana haplotip grubuna ayr lm flt r (20). A ve B olarak isimlenen bu haplotip gruplar KIR 2DL ailesinin karakteristik elemanlar - n içermektedir (21). A grubu haplotipi hem KIR2DLl hem de KIR2DL3 ün varl ve ayn anda KIR2DL2 nin yoklu- u ile karakterizedir (22). B grubu haplotipleri için bunun tam tersi geçerlidir (23). Yani KIR2DL2 nin varl ve ayn zamanda KIR2DLl ve KIR2DL3 ün olmamas ile beliren haplotip grubu B olarak isimlendirilir. Yine B grubu haplotiplerde; ço u inhibitör olmayan KIR olmak üzere KIR gen say s nda hat r say l r farkl l klar göstermektedir (24). Genotiplerin her iki grubu da flu ana dek analize edilen bütün populasyonlarda görülmüfl olmakla beraber; oranlar farkl rk ve etnik gruplarda de iflmektedir (25). Ancak KIR gen lokusunun genifl genomik dizilemesi sonuçlar ve populasyon çal flmalar n n neticeleri 3 KIR geninin hem A grubu, hem de B grubu haplotiplerde ortak oldu unu izlenimini vermektedir (21). Bunlar sentromerik s n rda yer alan KIR3DL3 psödogeni, telomerik uçta yer alan KIR3DL2 geni ve KIR gen kümesinin ortas nda yer alan KIR2DL4 genidir (16). De iflik rk ve toplumlarda KIR gen frekans ve genotip tayini belirlenmifltir (7, 26). Türk populasyonunda benzeri genifl kapsaml bir çal flma Diler ve arkadafllar taraf ndan tamamlanm flt r (26). Toplumumuzdaki KIR genotiplerine bak ld nda, 2DL1 2DL3 2DL4 3DL1 3DL2 3DL3 2DS4 sekansl genotipin en s k görüldü ü (%27.2) belirlenmifltir. 2DL1 2DL2 2DL3 2DL4 3DL1 3DL2 3DL3 2DS2 2DS4 genotipi %13.6 oran nda görülürken, en s k görülen 3. genotip 2DL1 2DL2 2DL3 2DL4 2DL5 3DL1 3DL2 3DL3 2DS2 2DS3 2DS4 olmufltur ( görülme oran : %11.6). Tablo 1 de en s k görülen 6 genotip ve oranlar verilmifltir (Tablo 1). KIR Gen Frekanslar incelendi inde beklenildi i üzere 2DL4, 3DL2, 3DL3, 3DP1 her bireyde bulunan aleller olarak göze çarpmaktad r. Alellerin frekanslar afla daki gibidir (Tablo 2). Tablo 1: Toplumumuzda görülen en s k görülen 6 KIR ge notipleri ve oranlar 2DL1 2DL2 2DL3 2DL4 2DL5 3DL1 3DL2 3DL3 2DS1 2DS2 2DS3 2DS4 2DS5 3DS1 % , , , , , ,8

3 KL N K GEL fi M 039 Tablo 2: KIR gen frekanslar KIR GEN FREKANSI Frekans % 2DL1 98 2DL2 59,7 2DL3 85 2DL DL5 55,2 3DL1 96 3DL DL DS1 36,4 2DS2 60,4 2DS3 35,1 2DS4 94,2 2DS5 28,6 3DS1 32,3 2DP1 96 3DP1 100 KIR VE HEMATOPO ET K KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU NK hücreleri kendine toleransl olmakla beraber, HLA ekspresyonunun regulasyonunun bozulmas n sa layan malign ve viral enfeksiyon hücrelerin tan nmas nda allogenik hücrelerin HLA ligand yoklu unu saptayabilir. NK hücrelerinin do ufltan bir alloreaktif repertuar n n varl n n, hematopoietik kök hücre naklinde (HKHN) bu hücre tipi için önemli fonksiyonlar yapt ileri sürülmüfltür (27). Murin türü LRC KIR genlerine sahip olmamas na ra men, fonksiyonel anlamda eflit görünen Ly49 reseptörleri, bu alloreaktif cevaptan sorumludur. Polimorfik insan NK reseptörlerinin tan m yla birlikte, insan populasyonundaki benzer etkilerin olabilece i öngörülmektedir (28). HKHN, miyeloplastik sendromlar ve hematolojik tümörlerin bir çeflidi için tedavi edici bir terapidir. Ayr ca otoimmun hastal klar ve baz solid tumorler için bir tedavi kabul edilmifltir. nsanda major doku uyumu kompleksinde polimorfizmin yüksek seviyede olmas ndan dolay, bir hematopoik stem cell transplantasyonu (HSCT) donör için en iyi aday, bir HLA-uyumlu-kardefl (HLA- matched sibling) dir. Bu durum sadece hastalar n yaklafl k %25inde mümkün olabilmektedir (29, 30). Baflar l bir HKHN protokolü gelifltirilerek, bir HLA haplotip için bilinçli olarak uyumsuz donörler kullan lm flt r (31). Bu protokol, postgraft sa kal m da art fl ve düflük oranda Graft versus Host Hastal (GvHH) için genetik farkl l kullan r. Hasta ve donörün HLA C uyumsuzlu u graft rejeksiyonu ve ve akut GvHH s kl nda art fl ile karakterizedir ki bu NK hücrelerince yönetilen allotan maya iflaret eder (32,33). lgili HLA ligandlar nda hasta KIR genotipine göre uyumsuzluk Nakil sonuçlar üzerine çok olumlu etkiler yapm flt r (34). Bu olumlu etkiler; alloreaktif donor NK hücrelerinin GvHH i hasta dendritik hücrelerinin selektif olarak öldürülmesi ile azaltmas, hasta T hücrelerinin öldürülmesi ile graft rejeksiyonunun önlenmesi ve rezidüel al c tümör hücrelerinin tahrip edilmesi ile Graft versus Lösemi (GvL) olarak özetlenebilir (25, 35). Ruggeri baflta olmak üzere di er araflt rmac lar sadece akut miyeloid lösemide hastal ks z sa kal mda da yararl NK hücre etkileri görmüfl ama akut lenfoid lösemi hastalar için bu mümkün olmam flt r (36, 37, 38). Küçük bir grup hasta üzerindeki genetik çal flma GvHH in geliflimi ile KIR2DS aktivatör reseptörler varl aras ndaki ters iliflkiyi ortaya koymufltur (39). n vitro insan hemapoietik kök hücre kültürleri KIR dan ziyade CD94/ NKG2 ve CD161 lectin-tip reseptörlerini anlatan NK hücrelerinin populasyonunu, gen induksiyonunun sitokin- arac l yla anlafl lan sonucudur (39). KIR VE SOL D ORGAN TRANSPLANTASYONU Böbrek transplantasyonu da dahil olmak üzere tüm solid organ transplantasyonlar için hayvan modellerinde yap - lan deneysel çal flmalarla, NK hücrelerinin rolü ortaya konmaya çal fl lmaktad r (7). Akut rejeksiyonda NK hücrelerinin say s n n artt gösterilmifltir. De iflik lökosit markerler kullan larak NK hücrelerinin erken dönem rejeksiyonda renal grefti infiltre etti i, bu dönemi takiben T hücre ve makrofajlar n ak n n n izledi i bildirilmifltir (22,40). Deney hayvan modelleri ile yap lan çal flmalarda, kronik vasküler rejeksiyon ile organlar n rejeksiyonunda NK hücrelerinin önemli bir rolü oldu unu ileri sürülmüfltür. KIR2DS2 ve onun HLA-C ligandlar, vasküler problemlerin geliflimi için bir risk faktörüdür ve NK hücreleri do rudan aktif olan vaskular endotel hücrelerce tan nmaktad r (41, 42, 43). KIR, NK hücreleri d fl nda T hücre alt gruplar üzerinde de eksprese oldu u için akut rejeksiyon d fl nda kronik rejeksiyonda da etkili oldu u düflünülebilir. KIR adl reseptörlerle vaskülerize organ graftlari (örn. böbrek) derinli ine çal fl lmam flt r. Deneysel hayvan modellerinde NK hücrelerinin KIR adl reseptörler arac l ile rejeksiyonda rol oynad ileri sürülmüfltür (20). Benzeri rolün kronik vasküler rejeksiyonda da do ru olabilece i rapor edilmifltir (4). KIR VE HASTALIKLAR KIR reseptörlerinin hastal kla ba lant s yla ilgili genetik çal flmalarda, viral enfeksiyonlar ve otoimmun hastal klar bafl çekmektedir. Bundan baflka, MHC ile otoimmun hastal k ba lant s, spesifik KIR lar n n bu hastal k gruplar yla da iliflkide olabilece ini düflündürmektedir. KIR lar n ayr ca gebelik ve hematolojik hastal klarda da önemli rol oynayabilece ini gösteren bulgular vard r (13, 14,20,33).

4 040 KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ V RAL ENFEKS YONLAR: NK hücrelerinin viral enfeksiyonlardaki önemli rolü, KIR ve HLA s n f I ligandlar n n özellikle nsan mmun Yetersizlik Virüsü (Human Immunodeficiency Virus=HIV), Hepatit C Virüsü (HCV) ve Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlar nda araflt r lmas na sebep olmufltur (44, 45, 46, 47). HIV: HIV, ba fl kl k sistemini bask layan ve Kazan lm fl mmun Yetmezlik Sendromu(AIDS) nda ilerlemeye sebep olan bir viral enfeksiyondur. HIV-enfekte bireylerde HLA-B allellerinin analizi, HLA Bw4 (KIR3DL1 ve KIR3DS1 ligand ) için homozigotlu un CD4+ (HIV enfeksiyonunda hastal - n ilerlemesiyle ilgili belirleyici) T hücre say s ndaki yavafl düflüflle iliflkili oldu unu göstermifltir. Ayr ca, HIV ile enfekte olan binden fazla bireyin analizinde; KIR3DS1 genotipi ve HLA-Bw4+ alellerinin bir alt kümesi MHC s n f I a r zincirinin 80.pozisyonunda izolösine sahip (Bw4 le80) aktive edici KIR-HLA kombinasyonu olmayana göre daha yavafl ilerlemektedir (48). Gerçekten, Bw4 le80 in yoklu unda KIR3DS1, bu iki alellin sinerjik etkisini gösterdi inden koruyucu de ildir (49). fiimdiye kadar, KIR3DS1 in yüzey ekspresyonu tam olarak kan tlanmam flt r; buna ra men fonksiyonel deneylerde KIR3DL1 allotipleri için bir ligand olarak Bw4 le80 in Bw4+ den daha güçlü oldu u görülmektedir. Seksen sekiz bireyle yap lan bir çal flmada HLA-Bw4 ün etkisinin AIDS in ilerlemesi için engelleyici bir faktör oldu u bulunmufltur. Bu çal flmada, HLA-B57 alellerine yak n benzerli- i olan HLA-B58 alelli ile birlikte içeren bir grup olan HLA-B*57 süpertipine ait olan bir alelle sahip bireyde koruyucu etki izlenmifltir (50). HIV enfeksiyonunda, genetik izlenimlerle fonksiyonel olarak uyumlu bu durumun NK hücreleri mi yoksa T hücreleri üzerindeki KIR3DS1 in mi ekspresyonu oldu u net de ildir. T hücre reseptörüne karfl oluflturulan sinyaller, KIR-HLA etkileflimleriyle modüle edilebilir (23). HEPAT T C V RÜSÜ (HCV): HCV ye maruz kalm fl bireyler ya tehlikesiz enfeksiyon geçirirler ya da artan bir flekilde kronik olarak enfekte olabilirler. Artan kronik enfeksiyonlar, son evrede karaci er sirozu ve hepatoseluler karsinomay içeren karaci er hastal riskine sahiptirler. Dünyadaki 170 milyon bireyden fazlas n etkileyen genel bir kronik viral enfeksiyondur. HCV için RNA testi bak larak enfeksiyona karar verilebilir. HCV ye karfl antikor içeren ve artan HCV RNA pozitif olan bireyler kronik infeksiyon durumundad rlar ve tan s mümkün RNA s z antikor içerenlerin ise virüsü temizledi i düflünülmektedir (43,51). Bu 2 grup bireyin KIR ve HLA genotiplerinin karfl laflt r lmas, inhibitör reseptör KIR2DL3 ün HLA-CAsn80 ile kombinasyonunun koruyucu bir bileflik oldu unu kan tlam flt r ancak, bu koruma sade- ce enfeksiyonun düflük oldu u ve genlerin homozigotlu u olan bireylerde desteklenmifltir (52). Bu, HCV de koruma için say sal bir model oluflturmakta ve hem KIR2DL3 hem de HLA-CAsn80 için homozigot olan bireyler, KIR2DL2/KIR2DL3 için heterozigot olan bireylerden say - ca daha fazla KIR2DL3 korumas yla inhibe olan NK hücresine sahiptirler (53). Bireylerin yaklafl k %99 nun KIR2DL1-pozitif olmas ndan dolay HLA-CAsn80/HLA- CLys80 için heterozigot bireyler, KIR2DL1 taraf ndan inhibe edilmifl NK hücre havuzuna sahiptirler. Bu sonuçlar ayn zamanda, koruyucu etkinin NK hücrelerindeki KIR n aç klamas nda T hücrelerine göre daha belirgin oldu unu aç klamaktad r. D ER PATOJENLER PLASMOD UM MALAR AE (SITMA): Viral enfeksiyonlar n yan nda KIR n patojenlere immun cevab n n etkisi daha uzun sürmektedir. NK hücreleri, malarya parazitiyle enfekte olmufl eritrositlerle iletiflim kurmas ve inflamatör sitokin olan interferon-gama y serbestlefltirmesinden dolay immun cevapta önemlidir. KIR3DL2*002 alelli ve infekte olmufl eritrositlere NK hücresinin cevab aras nda bir iliflki bulunmufltur (50). GEBEL K: NK hücrelerinin gebe uterusun desiduas, bebe in rahimde bulunmas n n ilk evreleri ve fetal trofoblast n implantasyonuyla ayn zamanda gerekenden daha fazla say da olduklar bulunmufltur. Yetersiz plasentasyon, yükselen kan bas nc ve idrarda protein ; epileptik hastal k ataklar, geliflen fetus ve anne ölümü ile karakterize edilen eklampsiye sebep olan bir mekanizmad r. Yeterli plasentasyonun üremede önemli oldu u ve NK hücrelerinin bu iflte önemli bir rolü oldu u düflünülmektedir (54). Trofoblast, maternal NK hücre fonksiyonlar n düzenleme potansiyelini göstererek NK hücre reseptörleri, HLA-A ve HLA-B den çok HLA-C,-E ve G için HLA s n f 1 ligandlar ile iliflkidedir (55, 56). Maternal KIR ve fetal HLA tipleri için çal flmalar bu genlerin pre-eklampsinin geliflimi için risk faktörleri olabilece ini öne sürmektedir. Pre-eklampsi çal flmas nda, A haplotipi hastal n geliflimiyle düflük derecede korelasyon göstermektedir; bu düflük korelasyon en az ndan bir HLA-CLys80 alelli içeren fetus korteksinde güçlendirilmifl olarak bulunmufltur. KIR2DL1: HLA-CLys80 etkilefliminin daha güçlü bir inhibisyon yapt bulunmufltur (57, 58). Bunun yan s ra, annede sunulan KIR genlerinin aktive edilmesinin ve pre-eklampsinin geneli aras nda bir iliflki izlenmifltir. Bu veri ayn zamanda güçlü inhibitör sinyallerin ve zay f aktivatör sinyallerin pre-eklampsi ile iliflkili oldu unu göstermektedir. Fetal trofoblastlar taraf ndan yeterli desidua yay l m n önleyerek ve pre-eklampsiye neden olan spinal arterlerin yetersiz geliflimiyle birlikte yetersiz plasentasyona sebep olarak, inhibe edilen maternal

5 KL N K GEL fi M 041 NK hücreler, KIR ve HLA-C genlerinin do al seçiliminin devam etti ini sonucunu beraberinde getirmektedir (59, 60). Çünkü, populasyon analizi AA KIR haplotiplerinin ve HLA-CLys80 in haplotipleri aras nda bir uyum oldu unu göstermektedir. Bütün sonuçlara bak l rsa, bu mekanizma; KIR2DL1: HLA-CLys80 in KIR2DL3: HLA-CLys80 e göre daha kuvvetli inhibitör sinyal gönderdi i hipotezi üzerine kurulan Hepatit C için olan modele yak n bir mekanizma olarak görülmektedir. Efller aras nda ortak HLA say - s ndaki art fl tekrarlayan spontan abortusla iliflkili bulunmufltur. Bu çal flmalar özellikle HLA DQA1*0505 efller aras nda ortak ise RSA (Recurrent Spontan Abortus=Tekrarlayan Do al Düflük) da art fl olmas bilgisi son çal flmalarda tart flmal hale gelmifltir (61). OTO MMUN HASTALIKLAR ROMATO D ARTR T: KIR2DS2 nin CD4+ CD28- sitotoksik T hücrelerinde ekspresyonundan dolay Romatoid vaskulit gelifliminde anlaml flekilde art fl göstermektedir. KIR aktivasyonunun uygun sinyalleflmesinde adaptör molekül, sitotoksik hücreaktivasyon reseptör ba lant l protein (KARAP) / DAP-12 do rudan KIR2DS2 ile aktive edilebilir. Bu inflamatör reaksiyonu sürdürmek için baflka bir mekanizma önerilmektedir. Romatoid artritli bireylerin bir alt grubunda Romatoid vaskulitle KIR2DS2 (aktive edici bir KIR) aras ndaki iliflkiye iflaret etmektedir. Bu çal flmalar, KIR n as l olarak NK hücreleri üzerinde aç klanmas na ra men onlar n T hücrelerini de ifltirmek için ekstra özelliklere sahip oldu- unu ve böylece kazan lm fl immun cevab direkt olarak etkiledi ini aç klamaktad r (14). D ABETES MELL TUS: Diabetiklerde KIR2DS2 ve KIR2DL2 nin kontrollere göre azald saptanm flt r. Ancak örneklemenin sadece Kuzey rlanda ve Finlandiya da yap lm fl olmas bu verinin do rulamas n n yap lmas n gerektirmektedir (62, 63). PSOR AZ S VULGAR S VE D ER HASTALIKLAR Psoriasis vulgaris, HLA s n f I molekülü Cw6 ile iliflkili, bir deri hastal d r. HLA s n f I alelli, HLA-CLys80 grubunun bir eleman olup, KIR2DS1 (aktivatör) ve KIR2DL1 (inhibitör) için bir ligandd r (13, 64). Avrupa ve Japon kaynakl genetik çal flmalar, hem tek hem de HLA-Cw6 ile kombinasyonlu KIR2DS1 frekans nda art fl göstermifltir. Psöriatik artirit, HLA-Cw6 birlikteli ini paylaflan benzer bir patolojidir ve bu hastal n fenotipini de ifltiren ekstra genetik komponentlere sahiptir (65). Psoriatik artropati (PsA) li bireylerde yap lan genifl bir çal flmada bu hastal - n aktivatör reseptörü (ligand etkileflimleri) etkileyen KIR ve HLA s n f I haplotipleriyle alakal oldu unu öne sürmektedir (66). Bu modelde, aktive edici KIR reseptörlerin- den birine sahip ve CI yada C2 grubu HLA C ligandlar n homozigot olarak tafl yan bireylerde PsA oluflma riski yüksek bulunurken, aktive edici KIR reseptörünü hiç tafl mayanlarda hastal n oluflma riski yok denecek kadar azd r (67, 68). BEHÇET HASTALI I: Behçet hastal (BH), oral ve genital aftöz ülserasyonlar, üveit ve deri lezyonlar ile karakterize inflamatuar bir hastal kt r. Etyopatogenezi bilinmemektedir. Baz mikrobiyal ajanlarla birlikte di er çevresel etkenlerin ve baz genetik faktörlerin de sebep oldu u immunolojik anormallikler hastal n ortaya ç kmas nda önemli bir rol oynar. Do al öldürücü (Natural Killer) (NK) hücreler sitotoksik aktiviteleri ve sitokin üretmeleri sayesinde immunolojik aç dan önemlidir. BH da hastalar n periferik kan nda artm fl say - da NK hücresi (daha düflük aktiviteli) daha önceki çal flmalarda bildirilmifltir (69). KAYNAKLAR 1. Vilches,C., Parham, P.: KIR diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity. Annu. Rev. Immunol. 20: , Trinchleri, G.: Biology of natural killer cells. Adv. Immunol. 47: , Middleton D, Curran M, Maxwell L.: Natural killer cells and their receptors. Transpl Immunol. 10:147-64, Moretta L, Biassoni R, Bottino C, Mingari MC, Moratta A.: Human NK-cell receptors. Immunol today. 9: 420-2, Ljunggren HG, Karre K.: In search of the missing self. MHC molecules and NK cell recognition. Immunol today.11:237-44, Trowsdale, J.: Genetic and functional relationships between MHC and NK receptor genes. Immunity. 15: , Uhrberg, M., Valiente, N.M., Shum, B.P., Shilling, H.G., Lienert-Weidenbach, K., Corliss, B., Tyan, D., Lanier, L.L., Parham, P.: Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity. 7: , Borrego, F., Kabat, J., Kim, DK., Lieto, L., Maasho, K., Pena, J., Solana, R., Coligan, J.E.: Structure and function of major histocompatibility complex (MHC) class I spesific reseptors expressed on human natural killer (NK) cells. Mol. Immunol. 38: , Long, E.O., Colonna, M., Lanier, L.L.: Inhibitory MHC class I reseptors on NK and T cells: a standart nomenclature. Immunol. Today 17: 100, Warren, H.S., Campbell, A.J., Waldron, J.C., and Lanier, L.L.: Biphasic response of NK cells expressing both activating and inhibitory killer Ig-like receptors. Int. Immunol. 13: , 2001.

6 042 KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ 11. Keaney L, Williams F, Meenagh A, Sleator C, Middleton D.: Investigation of killer cell immunoglobulinlike receptor gene diversity: III. KIR2DL3. Tissue Antigens.64:188-94, Williams F, Meenagh A, Sleator C, Middleton D.: Investigation of killer cell immunoglobulinlike receptor gene diversity: I. KIR2DL4. Hum Immunol.65:31-8, Nelson GW, Martin MP, Gladman D, Wade J, Trowsdale J, Carrington M.: Cutting edge heterozygote advantage in autoimmune disease: hierarchy of protection/susceptibility conferred by HLA and killer Ig-like receptor combinations in psoriatric arthritis. J Immunol.173:4273-6, Yen J-H, Moore BE, Nakajima T, Scholl D, Scaid DJ, Weyland CM, et al.: Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis. J Exp Med. 193: , Halfpenny IA, Middleton D, Barnett YA, Williams F.: Investigation of killer cell immunoglobulinlike receptor gene diversity: IV. KIR3DL1/S1. Hum Immunol. 65: , Marsh SGE, Parham P, Dupont B, Geraghty DE, Trowsdale J, Middleton D, et al.: Killer-cell immunoglobin-like receptor (KIR) nomenclature report Hum Immunol. 64: , Shilling, H.G., Young, N., Guethlein, L.A., Cheng, N.W., Gardier, C.M., Tyan, D., and Parham, P.: Genetic control of human NK cell repertoire. J. Immunol. 169: , Ljunggren, H.G., and Karre, K.: In search of the missing self : MHC molecules and NK cell recognation. Immunol. Today. 11: , Raulet, D.H., Vance, R.E. & McMahon, C.W.:) Regulation of the natural killer cell receptor repertoire. Annual Reviews of Immunology. 19: Barao, I., Vaz, F., Almeida-Porada, G., Srour, E.F., Zanjani, E.D., & Ascensao, J.L.: Human natural killer cell development in a xenogenic culture system. British journal of Hematology. 118: 885, Urhberg M, Parham P, Wernet P.: Definition of gene content for nine common group B haplotypes of the Caucasoid population: KIR haplotypes contain between seven and eleven KIR genes. Immunogenetics. 54: 221-9, Bishara, A., Brautbar, C., Eid, A., Sherman, L., & Safadi, R.: Killer inhibitory receptor mismatching and liver transplantation outcome. Transplantation Proceedings. 33: 2908, Brown, M.G., Dokun, A.O., Heusel, J.W., Smith, H.R., Beckman, D.L., Blattenberger, E.A., Dubbelde, C.E., Stone, L.R., Scalzo, A.A., & Yokoyama, W.M.: Vital involvement of a natural killer cell activation receptor in resistance to viral infection. Science. 292: 934, Hsu, K.C., Liu, X.R., Selvakumar, A., Mickelson, E., O Reilly, R.J., and Dupont, B.: Killer Ig-like receptor haplotype analysis by gene content: evidence for genomic diversity with a minimum of six basic framework haplotypes, each with multiple subsets. J. Immunol. 169: , Jacobs. R., Stoll, M., Stratmann, G., Leo, R., Link, H. & Schmidt, R.E.: CD16-CD56 + natural killer cells after bone marrow transplantation. Blood. 79: 3239, Diler AS., Ayna T.K., Çiftçi fih., Karaman V., Gürtekin M., Çarin M.: KIR gene diversity in Turkish population. 20th European mmunogenetics and Histocompatibility conference. Tissue Antigens. 67 (6): 8-11, JUNE, Gagne, K., Brizard, G., Gueglio, B., Milpied, N., Herry, P., Bonneville, F., Cheneau, M-L., Schleinitz, N., Cesbron, A., Follea, G., et al.: Relevance of KIR gene polymorphisms in bone marrow transplantation outcome. Human Immunology. 63: 271, Saleh, A., Davies, G.E., Pascal, aav., Wright, P.W., Hodge, D.L., Cho, E.H., Lockett, S.J., Abshari, M., and Anderson,S.K.: Identification of probablistic transcriptional switches in the Ly49 gene cluster: A eukaryotic mechanism for selective gene activation. Immunity. 21: 55-66, Petersdorf, E., Anasetti, C., Martin, P.J., Woolfrey, A., Smith, A., Mickelson, E., Malkki, M., Lin, M-T & Hansen, J.A.: Genomics of unrelated-donor hematopoietic cell transplantation. Current opinions in Immunology Cook, M.A., Milligan, D.W., Fegan, C.D., Darbyshire, P.J., Mahendra, P., Craddock, C.F., Moss, P.A., Brigss, D.C.: The impact of donor KIR and patient HLA-C genotypes on outcome following HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for myeloid leukemia. Blood. 15: , Aversa, F., Velardi, A., Tabilio, A., Reisner, Y., & Martelli, M.F.: Haploidentical stem cell tranplantation in leukemia. Blood Reviews.15: 111, Valienta, N.M., & Parham, P.: Natural killer cells, HLA class I molecules and marrow transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 3: 229, Velardi, A., Ruggeri, L., Moretta, A., & Moretta, L.: NK cells: a lesson from mismatched hematopoietic transplantation. Trends in Immunology. 23:438, Davies, S.M., Ruggieri, L., DeFor, T., Wagner, J.E., Weisdorf, D.J., Miller, J.S., Velardi, A., and Blaazar, B.R.: Evaluation of KIR ligand incompatibility in mismatched unrelated donor hematopoietic transplants. Killer immunoglobin-like refeptor. Blood. 100: , 2002.

7 KL N K GEL fi M Le Moine, A., Goldman, D.& Abramowicz, D.: Multiple pathways to allograft rejection. Transplantation. 73: 1373, Ruggeri, L., Capanni, M., Casucci, M., et al.: Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 94: 333-9, Ruggeri, L., Capanni, M., Urbani, E., et al.: Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 295: , Hsu, K.C., Keever-Taylor, C.A., Wilton, A., Pinto, C., Heller, G., Arkun, K., O Reilly, R.J., Horowitz, M.M., Dupont, B.: Improved outcome in HLA-identical sibling hematopoietic stem-cell transplantation for acute myelogenous leukemia predicted by KIR and HLA genotypes. Blood. 105: , Giebel, S., Locatelli, F., Lamparelli T., et al.: Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood. 102: , Gerosa, F., Baldani-Guerra, B., Nisli, C., Marcheseni, V., Carra, G., and Trinchleri, G.: Reciprocal activating interaction between natural killer cells and dendritic cells. J. Exp. Med. 195: , Young, N.T., Bunce, M., Morris, P.J., & Welsh, K.L.: Killer cell inhibitory receptor interactions with HLA class I molecules: implications for alloreactivity and transplantation. Human Immunolgy. 52: 1, Piccioli, D., Sbrana, S., Melandri, E., and Valiante, N.M.: Contact-dependent stimulation and inhibition of dendtritic cells by natural killer cells. J. Exp. Med. 195: , Timonen, T.:Natural killer cells: endothelial interaction, migrations and target cell recognition. Journal of Leukocyte Biology. 62: 693, French AR, Yokoyama WM.: Natural killer cells and viral infections. Curr Opin Immunol. 15: 45-51, Orange, J.S.: Human natural killer cell deficiencies and susceptibility to infection. Microbes Infect. 4: , Scalzo, A.A., Fitzgerald, N.A.: Simmons, A., La Visia, A.B.., and Shellam, G.R. Cmv-1, a genetic locus that controls murine cytomegalovirus repilcation in the spleen. J. Exp. Med. 171: , Guma, M., Angulo, A., Villches, C., Gomez-Lozano, N., Malats, N., and Lopez-Botet, M.: Imprint of human cytomegalovirus infection on the NK cell receptor repertoire. Blood. 104: , Martin, M.P., Gao, X., Lee, J.H., Nelson, G.W., Detels, R., Goedert, J.J., Buchbinder, S., Hoots, K., Vlahov, D., Trowsdale, J., Wilson. M., O Brien, S.J., Carrington, M.: Epistatic interaction between KIR3DS1 AND HLA-B delays the progression to AIDS. Nat. Genet. 31: , 2002b. 49. Cohen, G.B., Gandhi, R.T., Davis, D.M., Mandelboim, O., Chen, B.K., Strominger, J.L., and Ballimore, D.: The selective downregulation of class I major histocompatibility complex proteins by HIV-1 protects HIV-infected cells from NK cells. Immunutiy. 10: , Biron, C.A., Nguyen, K.B., Plen, G.C., Cousens, L.P., and Salazar-Mather, T.P.: Natural killer cells in antiviral defense: Function and regulation by innate cytokines. Annu. Rev. Immunol. 17: , Khaako, S.J., Thio, C.L., and Martin, M.P.: HLA and NK cell,inhibitory receptor genes in resolving hepatisis C virus infection. Science. 305: , Li, Y.Zhang, T., Ho, C., Orange, J.S., Douglas, S.D. and Ho, W.Z.: Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression. J, Leukoc. Biol. 76: , Bukowski, J.F., Woda, B.A., Habu, S., Okumura, K., and Weish, R.M., Natural killer cell depletion enhances virus synthesis and virus-induced hepatisis in vivo. J. Immunol. 131, , Redman, C.W., and Sargent, I.L., Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 308: , Rajagopalan, S. And Long, E.O.: Understanding how combinations of HLA and KIR genes influence disease. J. Exp. Med. 201: , King, A., Burrows, T.D., Hiby, S.E., et al.: urface expression of HLA-C antigen by human extravillous trophoblast. Placenta. 21: , Varia-Leftherioti, M.: Role of KIR/HLA-C allorecognation system in pregnanacy, J. Reprod. Immunol. 62: 19-27, Varia-Leftherioti, M., Spyropoulou-Viachou, M., Niokou, D., et al. Natural killer (NK) cell receptors repertoire in couples with recurrent spontanecus abortions. Am. J. Reprod. Immunol. 49: , King, A., Allan, D.S., Bowen, M., et al.: HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells. Eur. J. Immunol. 30: , Hiby, S.E., Walker, J.J., O Shaughnessy, K.M., Redman, C.W., Carrington, M., Trowsdale, J., and Moffett, A..: Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J. Exp. Med. 200: , Varla Leftherioti M., Keramitsoglou T., Spyropoulou Vlachou M., Papad m tr poulos M., Kontopoulou- Antonopoulou V., Tsekoura C., Sankarkumar U., Papar st d s N., Vrani V., Dan l d s M., Parapan ss ou E., Diler AS., Carin M., Stavropoulos GC.: Report from the reproductive immunology component of the 14th international Histpcompatibility and immunogenetics workshop 2006, Tissue Antigens (BASIMDA).

8 044 KIR GENLER VE HASTALIK PATOGENEZ NDEK ROLÜ 62. Van der Slik, A.R., Koeleman, B.P., Verdujin, W., Bruining, G.J., Roep, B.O., and Giphart, M.J.: KIR in type 1 diabetes: disparate distribution of activating and inhibitory natural killer cell receptors in patients versus HLA-matched control subjects. Diabetes. 52: , Middleton D., Williams F., Halfpenny IA.: KIR genes. Transplant Immunology. 14: , Luszczek, W., Manczak, M., Cisio, M., Nockowski, P., Wisniewski, A., Jasek, M., and Kusnierczyk, P.: Gene for the activating natural killer cell receptor, KIR2DS1, is associated with susceptibility to psoriasis vulgaris. Hum. Immunol. 65: , Nelson, G.W., Maritn, M.P., Gladman., Wade, J., Trowsdale, J., and Carrington, M.: Heterozygote advantage in autoimmune disease;hierarchy of protection/susceptibilty conferred by HLA and Killer Ig-like receptor combinations in psoriatic arthritis. J. Immunol. 173: , Suzuki, Y., Hamamoto, Y., Ogasawara, Y., Ishikawa, K., Yoshikawa, Y., Sasazuki, T., and Muto, M.: Genetic polymorphisism of killer cell immunoglobinlike refeptors are assosicated with susceptibility to psoriasis vulgaris. J. Invest. Dermatol. 122: , Momot, T., Koch, S., Hunzelman, N., Krieg, T., Ulbricht, K., Schmidht, R.E., and Witte, T.: Association of killer cell immunoglobin-like receptors with scleroderma. Arthritis Rheum. 50: , Rajagopalan, S., and Long, E.O.: A human histocompatiblity leucoyte antigen (HLA)- G- spesific receptor expressed on all natural killer cells. J. Exp. Med. 189: , Azizlerli G., Diler AS., Ayna TK., Ciftci HS., Topkarci Z., Kose AA., Gurtekin M.: K r genotypes in Behcet s Disease. 12th Internacional Conference on Behçet's Disease letiflim: A. Sarper D LER dileras@usa.net Tel: (0212) Gsm: (0532)