BRONKOPROVOKASYON TESTLER VE KL N K TANIDAK YER

Transkript

1 Solunum 2: , 2000 BRONKOPROVOKASYON TESTLER VE KL N K TANIDAK YER O uz KILINÇ* De iflken, akut hava yolu obstrüksiyonu, çevresel uyaranlara karfl bronfllar n artm fl duyarl l n n göstergesidir. Havayollar artm fl duyarl l na yol açan mekanizmalar tümü ile aç kl a kavuflmam flt r. Patogenezde genetik ve çevresel faktörler birlikte rol oynarlar. Bu artm fl hava yolu duyarl l na bronflial hiperreaktivite( BHR) ad verilir. Bronflial hiperreaktivite ast mda hastal n önemli bir özelli ini oluflturur. Ast ml hastalar n bronfllar n n birçok provoke edici stimulusla kolayca daralabilme yetene i vard r (1, 2, 3). Ast m düflünüldü ü halde solunum fonksiyonlar normal bulunan hastalarda BHR nin gösterilmesi tan ya yard mc olurken, BHR yi nicel olarak ölçen yöntemler ile ast m n fliddetini belirlemek ve tedavinin etkisini izlemek mümkün olmaktad r (2). BHR ortaya koyan bu testlere klinik uygulamada bronkoprovokasyon testleri ad verilir. Çok de iflik yöntemler tan mlanmakla birlikte bu testlerden en iyi tan mlanan ve klinikte en s k tercih edileni metakolin provokasyon testidir ( MPT) (3). Di er testler fiziksel uyaranlarla ( nonizotonik aerosoller, so uk/kuru hava, egzersiz), duyarl laflt r c ajanlarla (allerjenler, mesleki duyarl laflt r c lar) uygulan r. Ancak klinik uygulamada nadiren kullan l rlar ( 1). Bu derlemede a rl kl olarak metakolin provokasyon (MPT) testinden sözedilecektir. METAKOL N PROVOKASYON TEST MPT bronfl hiperreaktivitesini degerlendirmek için kullan lan farmakolojik bir bronkoprovokasyon testidir. Afla daki genel bilgiler MPT için verilmekle birlikte diger bronkoprovokasyon testleri içinde geçerlidir. Endikasyonlar : MPT ast m tan s nda, ast m ile ilgili klinik araflt rmalarda ve ast m tedavisine yan t izlemek için kullan labilir. Özellikle klinikte ast m tan s n d fllamada yüksek duyarl l k (pozitif testli ast ml lar n say s / ast ml * Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, ZM R 160 olgular n toplam say s ) ve yüksek negatif prediktif de erler (negatif testli nonastmatiklerin say s / negatif testli olgular n toplam say s ) nedeniyle uygundur (1). Test ast m tan s n do rulamada özellikle de epidemiyolojik çal flmalarda daha az duyarl d r. Bunun nedeni orta derecede özgüllü ü ( negatif testli nonastmatiklerin say s / nonastmatik olgular n toplam say s ) ve göreceli olarak düflük pozitif prediktif (pozitif testli ast ml lar n say s / pozitif testli bütün olgular n say s) de erleridir. Bu yüzden ast ma yönelik tan sal yaklafl mlarda provokasyon testlerinin endikasyonu bu hastalarda tipik semptomlar n olmas (wheezing, gö üste s k flma hissi, öksürük, dispne vb.) ve baflka türlü belgelenmifl de iflken hava yolu obstrüksiyonunun olmamas ile s n rlanm fl görünmektedir( 1-4). BHR seri ölçümleri, duyarl laflt r c ajanlarla karfl laflt rmay izleyerek duyarl l kta herhangi bir art fl olup olmad n n ortaya konmas ve tedavisel yaklafl mlardan sonra gözlenen düzelmenin belgelenmesi için klinik izlem boyunca yararl olmaktad r (1-4). Kontrendikasyonlar : Bronkoprovokasyon testleri ancak klinisyenin uygun görmesi halinde yap lmal d r. nhalasyon bronkoprovokasyon testleri için mutlak kontrendikasyonu destekleyecek veri yoktur. Buna ra men mutlak kontrendikasyonlar tan mlanm flt r (1,3,4). Mutlak kontrendikasyonlar: a- Bafllang çta ciddi havayolu obstrüksiyonu ( eriflkinde FEV1 < beklenin %50 veya FEV1 < 1.0 L) b- Son üç ay içerisinde geçirilmifl myokard infarktüsü veya serebrovasküler olay c- Kontrol edilemeyen hipertansiyon ( Sistolik > 200 mmhg, diastolik> 100 mmhg) d- Bilinen arteryel anevrizmalar e- Uygulamay tam olarak anlayamama ve provokasyon testi hakk nda net bilgiye sahip olmamad r. Göreceli kontrendikasyonlar: a- Orta derecede havayolu obstrüksiyonu (FEV1< beklenenin %60, veya FEV1< 1.5 L) b- fllem s ras nda oluflan havayolu obstrüksiyonu c- Gebelik veya süt verme d- Kolinesteraz inhibitörü ilaç kullanma ( Myastenia gravis tedavisi vb.) e- Testi yeterince uygulayamama f- 2 ay içerisinde geçirilmifl viral üst solunum yolu infeksiyonudur (1-4).

2 O KILINÇ TEKN SYEN E T M VE ÖZELL KLER MPT uygulayacak teknisyenin e itim ve yeterli özellikte olup olmad ndan solunum fonksiyon laboratuar direktörü sorumludur. MPT uygulayacak teknisyen en az ndan flu özelliklere sahip olmal d r. a- Yapaca test hakk nda detayl bilgi sahibi olmal d r. b- Spirometri cihaz n çok iyi flekilde kullanmal d r. c- MPT kontrendikasyonlar n bilmelidir. d- Acil durumlarda yapacaklar konusunda e itimli olmal d r. e- Teste ne zaman son verece ini bilmelidir. f- Bronkodilatör tedavi uygulanmas konusunda ve bronkodilatör inhalasyonuna cevap de erlendirmesi konusunda deneyimli olmal d r (3). b- Oda havaland rmas iyi olmal d r ( saatte 2 kez oda havas de iflmelidir) (3). HASTANIN HAZIRLANMASI a- Hastaya testten önce kaç nmas gereken noktalar liste halinde verilmelidir (Tablo I)(12-16). Tablo I: MPT den önce sak n lmas gereken durumlar: laçlar ve g dalar K sa etkili inhale. bronkodilatörler (isoproterenol, terbutalin, salbutamol, Çal flmadan önce kesilme zaman 8 saat GÜVENL K nhale metakolin bronkokonstrüksiyona yolaçar. Hastan n ve teknisyenin güvenli i aç s ndan test odas n n ve test prosedürünün gözden geçirilmesi önemlidir. HASTA GÜVENL Ç N UYARILAR isoetharine, metoproterenol) Orta etkili bronkodilatörler (ipratropium) Uzun etkili bronkodilatörler (salmeterol,formoterol vb) Oral Bronkodilatörler Parenteral teofilin Orta etkili teoffilin Uzun etkili teofilin Standart beta 2 agonist Uzun etkili beta 2 agonist Cromolin sodium 48 saat 12 saat 48 saat 12 saat 8 saat a- Akut bronkospazm ve resüstasyon konusunda deneyimli bir klinisyen laboratuara acil durumda müdahale edebilecek bir uzakl kta bulunmal d r. b- Hasta ifllem esnasinda gözlem alt nda bulundurulmal d r. c- Test odas nda ciddi bronkospazm tedavi edebilecek ilaçlar (inhale veya nebül formunda beta 2 agonist, antikolinerjik, parenteral adrenalin, atropin, kortikosteroid bulundurulmal d r. d- Küçük volümlü bir nebülizör bronkodilatör uygulamas için haz r bulunmal d r. e- Tansiyon aleti, steteskop ve pulse oksimetre odada bulunmal d r. MPT ciddi yan etki oluflturmad n bildiren birçok yay n vard r(5-10 ). Yan etki olarak nadiren geçici wheezing, öksürük, hafif dispne ve gö üste s k flma hissi görülebilir (3). Metakoline karfl uzam fl veya gecikmifl cevap nadirdir( 11). Nedokromil 48 saat nhaler veya oral kortikosteroid* Hydoxazine, cetirizine 3 gün Lökotrien antagonistleri Yiyecekler Çay, kahve, kolal içecekler, çikolata Çal flma günü *Oral veya inhaler kortikosteroidin rutin kesilmesi önerilmemektedir. Antienflamatuar etkileri BHR azaltabilir (15,16) b- BHR art ran faktörlerin varl araflt r lmal d r (Tablo II) ( 3). Tablo II: BHR art ran faktörler Faktör Etki Süresi Çevresel antijenlere maruz kalma 1-3 hafta Mesleksel duyarl laflt r c lar Aylar Solunumsal infeksiyonlar 3-6 hafta TEKN SYEN N GÜVENL Ç N UYARILAR a- Teknisyenin ilaca maruz kalmamas için kapal sistemli inhalatörler kullan lmal d r. 161 Hava kirlili i Sigara içimi* Kimyasal irritanlar * Sigara içiminin BHR ve MPT akut etkisi kesin de ildir. 1 hafta Kesin de il günler-aylar

3 Bronkoprovokasyon testleri ve klinik tan daki yeri METAKOL N SEÇ M VE HAZIRLANMASI Metakolin ( acetyl - methylcholine chloride), kuru toz kristal fleklinde bulunur. FDA onayl metakolin provocholine ad ile 100 mg vialler fleklinde bulunmaktad r (17). Vial aç lmad sürece nemdem etkilenmez, derin dondurucuda saklanmas yeterlidir. Suland rmak için %0,9 NaCl ve/ veya %0,4 phenol kullan labilir. Genellikle phenolsüz normal serum fizyolojik ile suland rma önerilmektedir (1,3). Phenol eklenmesinin avantaj bakteriyel kontaminasyonu azaltmakt r. Metakolin solüsyonlar steriliteye dikkat edilerek haz rlanmal ve + 4 C de buzdolab nda saklanmal d r mg/ ml ve yüksek konsantrasyondaki solüsyonlar bu koflullarda saklan rsa 3 ay stabilitesini koruyabilir( ). Hazirlanan solüsyonlar n etiketine içeri i, son kullanma tarihi yaz lmal d r. %0,4 phenolle suland r lan metakolin solüsyonlar n n 2 haftadan fazla saklanmamas önerilir mg/ ml konsantrasyondaki solüsyonlar test günü yap lmal d r. Testte kullanmadan önce solüsyon oda s s na getirilmeli ve nebülizörde önceden kalan metakolin solüsyonu varsa iyice temizlenmelidir ( 3). metakolinin herhangi bir dozuna FEV1 cevab %5 den az ise bir sonraki doz atlanarak 4 kat daha konsantre dozla teste devam edilebilir. Ancak çocuklarda havayolu duyarl l eriflkinlere göre daha fazla oldu undan konsantrasyon art fllar kiloya göre yap lmal d r. Ani konsantrasyon art fllar ndan kaç n lmal d r ( 27) Tablo III. Metakolin doz protokolleri için önerilen dilusyon flemalar (3) Metakolin dozu a- 2 dak nhalasyon metodu 100ng 3mL A solüsyonu 3mL B solüsyonu 3mL C solüsyonu 3mL D solüsyonu 3mL E solüsyonu 3mL F solüsyonu 3mL G solüsyonu Eklenen NaCl 6.25 ml Elde edilen solüsyon A: 16 mg/ml B: 8 mg/ml C: 4 mg/ml D: 2 mg/mll E: 1 mg/ml F: 0.5 mg/ml G: 0.25 mg/ml H: mg/mll 3mL H solüsyonu I: mg/ml DOZ PROTOKOLLER Pratikte birçok de iflik doz protokolü kullan lmaktad r. Ancak bugün için kabul gören 2 yöntem önerilmektedir. Bunlar: a) Tidal volümde 2 dak inhalasyon yöntemi b) Dozimetre ile 5 nefes yöntemidir. Her iki yönteme göre solüsyonlar n haz rlanmas Tablo III de gösterilmifltir (3). Haz rlanan solüsyon 4 de iflik flekilde nebulize edilebilir. 1- Y tüpü parmakla kapat larak derin bir inhalasyon yap lmas (21-23). 2- Sabit bir zamanda dozimetreden derin inhalasyonla 5 nefes al nmas (21-23) 3- nhalasyon s ras nda el puar ile nebulizasyon (24) 4-2 dak süresinde tidal volümde sürekli nebülizasyon (25) Bu dört yöntemde benzer sonuçlar vermekle beraber afla daki 2 yöntem s k kullan lmaktad r ( 23, 26). A- 2 dak süresinde tidal volümde nefes alma tekni i protokolü (3). a- Tablo 3 deki konsantrasyonlara uygun olarak solüsyonlar haz rlan r ve buzdolab nda saklan r. Diluent ile ( %0.9 NaCl) ilk inhalasyonu yapt rma iste e ba l d r. Ast m anamnezi olmayan, ast m tedavisi görmeyen, normal solunum fonksiyon testi olan ve diluente cevab olmayan hastalarda 1 mg/ ml konsantrasyondan bafllamak güvenlidir. Ayr ca 162 3mL I solüsyonu b- 5 nefes dozimetre yöntemi 100 mg 3mL A solüsyonu 3mL B solüsyonu 3mL C solüsyonu 3mL D solüsyonu 6.25 ml J: mg/ml A: 16 mg/ml B: 4 mg/ml C: 1 mg/ml D: 0.25 mg/ml E: mg/ml b- Solüsyon içeren flifleler testten 30 dak önce buzdolab ndan ç kar larak oda s s na gelmesi sa lan r. Steril enjektör kullan larak diluent veya en düflük konsantrasyondaki solüsyon nebülizöre konur. c- Bafllang ç FEV1 de eri spirometre ile tesbit edilir. Hedef FEV1 de eri (FEV1 x 0.8) hesaplan r (FEV1 de % 20 azalmaya göre) d- Nebulizörde kuru bas nçl hava kullan l r. Nebülizör bas nc 50 lb/ in 2 ayarlan r. Flowmetre ak m rotametre ile kontrol edilmelidir. Flowmetrenin 0.13 ml/ dak % 10 h zda solüsyon vermesi sa lan r. Nebulizörlerin üretti i partikül çap n n ( mass median diameter, MMD) μm aras nda olmas na dikkat edilir ( 3). e- Hastaya 2dak süre ile tidal volümde soluk al p vermesi söylenir. Timer 2 dakika ayarlan r. Burun mandalla kapat l r. Baz hastalarda burun mandall

4 O KILINÇ yüz maskelerinin kullan lmas kolayl k sa layabilir. f- Hastan n nebülizörü dik tutmas söylenir. Zamanlay c ile efl zamanl olarak nebülizasyon bafllat l r. g- Hastan n 2 dak boyunca rahat ve dsakin nefes al p verdi i gözlenir. 2 dak sonunda flowmetre kapat l r ve nebülizör hastadan al n r. h- Nebülizasyondan 30 ve 90 s sonra FEV1 ölçülür. Ölçümün kabul edilebilir kalitede olmas na dikkat edilir. Bunun için birkaç ölçüm yap lmas gerekebilir. Her dozdan sonra 3 veya 4 den fazla FEV1 ölçüm manevras yap lmamal d r. Bu 3-4 manevra 3 dak dan fazla süre almamal d r. Metakolinin kümülatif etkisini korumak için 2 konsantrasyon aras nda 5 dak süre korunmal d r. i- Her dozda kabul edilebilir FEV1 ölçümlerinden en yükse i kriter al n r. j- E er FEV1 de erindeki düflüfl %20 den az ise nebülizör boflalt l r. Bir sonraki yüksek konsantrasyondaki solüsyondan konur ve e-h basamaklar tekrarlan r. k- Bafllang ç FEV1 de erinin % 20 sinden fazla bir düflüfl elde edildi ise daha fazla metakolin verilmez. Semptom ve bulgular not edilir. nhale k sa etkili beta 2 agonist inhale ettirilir. 10 dak beklenir. Spirometrik ölçüm tekrarlan r. E er kord vokal disfonksiyonundan flüphelenilirse ve hastan n semptomlar buna uyuyorsa tüm inspiratuar ve eksp ratuar ak m volüm e rileri bronkodilatör verilmeden önce elde edilmelidir. B- 5 nefes dozimetre tekni i protokolü Bu yöntem ilk kez National Institute of Health (NIH) n Allerji ve nfeksiyon hastal klar birimince 1975 y l nda standardize edilmifltir (21). European Respiratory Society (ERS) taraf ndan alternatif bir yöntem olarak sunulmufltur (28). Araflt rmalarda s kl kla kullan lan bir yöntemdir. American Thoracic Society bu yöntemi dozlar 4 e katl yarak modifiye etmifltir ( 3). Yontemin basamaklar : a- Dozimetre aç l r ve kontrol edilir. b , 0.25, 1, 4, 6 mg/ ml konsantrasyonlarda metakolin steril olarak fliflelere haz rlan r. Buzdolab nda saklan r. Diluentle inhalasyon iste e ba l d r. 32 mg/ ml konsantrasyondaki solüsyon genellikle araflt rma ve epidemiyolojik çal flmalarda kullan l r. c- Testten 30 dak önce flifleler buzdolab ndan ç kar larak oda s s na gelmesi sa lan r. Steril enjektörle en düflük konsantrasyondaki solüsyondan 2 ml nebülizöre konur. Baz nebülizörler 2 ml den fazla solüsyonla çal flabilir. 163 d- Hasta rahat bir flekilde oturtulur. e- Bafllang ç FEV1 de eri elde edilir. f- Dozimetrenin selonoidi k sa süre aç larak çal fl p çal flmad kontrol edilir. g- Hastaya nebülizör a z nda iken dik tutmas söylenir. Hastan n yeterli ve do ru nefes ald, nefesini tutabildi i, nebülizörün t kal olmad kontrol edilir. h- Tidal solunumda ekspiryum sonunda (FRC) hastan n nebülizörden yavafl ve derin nefes almas sa lan r. Dozimetre inhalasyon bafllay nca tetiklenir. Hasta inhalasyonu tamamlamas için sözle teflvik edilir. Daha sonra 5 s kadar TLC de nefesini tutmas sa lan r. i- h basama 5 inhalasyon basama tamamlan ncaya kadar sürdürülür. Bu 5 inhalasyon manevras toplam 2dak dan fazla süre almamal d r. j- 5. Inhalasyondan 30 ve 90 s sonra FEV1 ölçümü yap lmal d r. Kaliteli FEV1 elde edilebilmesi için manevra tekrar gerekebilir ancak 3-4 manevradan fazla tekrar edilmemelidir. Metakolini kümülatif etkisinin korunmas için 2 doz aras nda 5 dak l k süre korunmal d r. k- Her dozda hastan n yapabildi i en iyi FEV1 de eri dikkate al nmal d r. l- E er FEV1 de eri bafllang ç de erine göre %20 den az düfltü ise nebülizör boflalt l r. Kurumas için sallan r. Dozimetre haznesinin kurumas için 1 kez tetiklenir. Ve bir sonraki yüksek konsantrasyondan 2 ml nebülizöre konur. g ve j basamaklar tekrarlan r. m- Bafllangiç FEV1 de erine göre %20 den fazla bir düflüfl varsa, daha yüksek konsantrasyonda metakolin verilmez. Semptom ve bulgular not edilir. nhale k sa etkili beta 2 agonist inhale ettirilir. 10 dak beklenir. Spirometre tekrarlan r. E er kord vokal disfonksiyonundan flüphelenilirse ve hastan n semptomlar buna uyuyorsa tüm inspiratuar ve ekspiratuar ak m volüm e rileri bronkodilatör verilmeden önce elde edilmelidir. SONUÇLARIN RAPOR ED LMES Sonuçlar bafllang ç FEV1 de erinden % azalma olarak rapor edilir. Protokoldeki her basamak için ayr ayr rapor edilmelidir. Bu postbronkodilatör testide içermelidir. PC 20 de eri tüm yöntemler için kullan labilir. PC 20 de eri FEV1 de iflikli inden hesaplan r. E er en yüksek konsantrasyona ra men FEV1 de erinde % 20 den fazla düflüfl olmad ise PC20 16 mg/ ml olarak rapor edilir. Diluent inhalasyonundan

5 Bronkoprovokasyon testleri ve klinik tan daki yeri sonra FEV1 de % 20 den fazla düflüfl olursa PC20 rapor etmek yerine Diluent inhalasyonundan sonra solunum fonksiyonlar nda anlaml azalma saptanm flt r. Metakolin verilmemifltir fleklinde rapor edilmelidir.pc 20 hesaplanmas için flu denklem kullan labilir ( 29). PC20=antilog (logc2-logc1)(20-r1) LogC1 [ ] R2-R1 C 1: Son konsantrasyondan önceki metakolin konsantrasyonu C2: FEV1 de % 20 üzerinde azalmaya yolaçan metakolin konsantrasyonu R1: C1 den sonra FEV1 deki düflüflün yüzdesi R2: C2 den sonra FEV1 deki düflüflün yüzdesi c- Hasta bronkospazma yolaçan çevresel tetikleyiciler ile hiç karfl laflmam flt r. d- Hafif BHR, ast m d fl viral üst solunum yolu infeksiyonu veya sigara içimi gibi faktörlere ba l oluflmufltur. e- Ast m subkliniktir. lerleyen zamanda klinik ast ma dönecektir (Asemptomatik BHR (+) kiflilerin % inde 2-3 y l içinde klinik ast m geliflebilir (30, 31). BHR fliddeti ile ast m fliddeti birbiri ile iliflkili görünmektedir. Ancak bireylerde ast m n fliddetini katogorize etmek için yeterince güçlü veriler yoktur. (32-34). TEST N TEKRARLANAB L RL PC20 hesaplanmas kolay oldu u için PD20 ye tercih edilir. Bronfl duyarl l n n katogorize edilmesi tablo IV de gösterilmifltir. Tablo IV: Bronfl duyarl l n n katogorize edilmesi PC20 (mg/ml) > <1 Yorum* Normal S n rda BHR * Yorumdan önce flu noktalara dikkat edilmelidir: 1- Bafllang çta havayolu obstrüksiyonu olmamal d r. 2- Spirometri ölçüm kalitesi iyi olmal d r. 3- Bronkodilatör sonras FEV1 de düzelme olmal d r. BHR - ASTIM L fik S Hafif BHR (Pozitif test) Orta-a r BHR BHR gösterilmesi her zaman ast mla efl anlaml de ildir. Test öncesi klinik olarak ast m olas l %30-70 ise PC20 > 16 mg/ ml olarak bulunursa hastan n büyük olas l kla ast m olmad söylenebilir. Ayn hastada PC20 < 1 mg/ ml bulunursa ast m tan s kuvvetle düflünülür (3) mg/ ml aras nda PC20 bulunursa ve hastada ast m semptomu yoksa birkaç olas l k sözkonusudur. a- Hafif persistan ast m sözkonusudur. Ancak hasta ast m semptomlar n tan mlayamamaktad r. b- Egzersiz veya test s ras nda gö üste s k flma hissi oluflur. Ancak hasta bunu normal olarak kabul eder ve tan mlamaz. 164 Testin tekrarlanabilir olmas de ifliklikleri de erlendirme aç s ndan önemlidir. K sa sürede tekrarland (1-8 hafta) çal flmalarda %95 güven aral nda PC20 de eri 1.5 kat doubling dose aras nda de iflmektedir. Örne in PC20 ilk vizitte 4 mg/ ml ölçüldü ise, 2 hafta sonra test tekrarland nda olgular n %95 inde mg/ ml aras nda sonuç elde edilecektir( 35,36). Teste tolerans geliflmesi ast ml kiflilerde sözkonusu degildir. Ast ml olmayanlarda tolerans geliflmesi yüksek kümülatif dozda metakolin verilmesi ile iliflkili gibi görünmektedir (37, 38). KAYNAKLAR 1- Ç mr n AH. Bronflial hiperreaktivite ve metakolin provokasyon testi, In: Özhan MH, eds Klinikte uygulamalar solunum fonksiyon testleri. 1. Bask. zmir: Ege Üniversitesi Matbaas 1995: fiekerel BE, Tuncer A. Bronflial hiperreaktivite. Allerji ve Immunoloji Bülteni1995; 15-16: American Thoracic Society. Guidelines for metacholine and exercise challenge testing Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Umut S. Ast mda solunum fonksiyton testleri. Klinik Geliflim 1996; 9: Shapiro GG, Simon RA. For the American Academy of Allergy and Immunology Bronchoprovocation Committee. Bronchoprovochation committee report. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: Martin RJ, Wanger JS, Irvin CG, Bartelson BB, Cherniack RM, Asthma Clinical Research Network. Methacholine challenge testing: safety or low starting FEV1. Chest 1997;112: Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, Connett JE,

6 O KILINÇ Kanner RE, Lee WW, Wise R, Lung Health Research Group. The Lung Health Study: Airway hiperresponsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Scoot GC, Braun SR. A survey of the current use and methods of analysis of bronchoprovocotional challenges. Chest 1991; 100: Weiss ST, Tager IB, Weiss JW, Munoz A, Speizer FE, Ingram RH. Airway responsiveness in a population sample of adults and children. Am Rev Respir Dis 1984; 129: Peat JK, Salome CM, Xuan W. On adjusting measurements of airway responsiveness for lung size and airway caliber. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Thompson NC, O Byrne P, Hargreave. Prolonged asthmatic responses to inhaled methacholine. J Allergy Clin Immunol 1983; 71: Ahrens RC, Bonham AC, Maxwell GA, Weinberger MM. A method for comparing the peak intensity and duration of action of aerolized bronchodilators using bronchoprovocation with methacholine. Am Rev Respir Dis 1984; 129: Greenspoon LW, Morrissey WL. Factors that contribute to inhalation of methacholine- induced bronchoconstriction. Am Rev Respir Dis 1986; 133: Derom EY, Pauwels RA, Van Der Straeten EF. The effect of inhaled salmeterol on methacholine responsiveness in subjects with asthma up to 12 hours. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: Juniper EF, Kline MA, Vanzieleghem MA, Ramsdale EH, O Byrne PM, Hargreave FE. Effect of long term treatment with inhaled corticosteroid( budesonide) on airway hyperresponsiveness and clinical asthma in nonsteroid- dependent asthmatics. Am. Rev Respir Dis 1990; 142: Freezer NJ, Croasdell IJ, Doull M, Holgate ST. Effect of regular inhaled beclomethasone on exercise and methacholine airway responses in school children with recurrent wheeze. Eur Respir J1995; 8: Sherman CB, Kern DG, Corwin RW, Andrus B. A clinical and structural comparison of industrial methacholine and provocholine. Chest 1994; 105: Hayes RD, Beach JR, Rutherford DM, Sim MR. Stability of methacholine chloride solutions under different storage conditions over a 9 month period. Eur Respir J 1998; 11: Watson BL, Cormier RA, Harbeck RJ. Effect of ph on the stability of methacholine chloride in solution. Respir Med 1998; 92: Pratter MR, Woodman TF, Irwin RS, Johnson B. Stability of stored methacholine chloride solutions: clinically useful information. Am Rev Respir Dis 1982; 126: Chai H, Farr RS, Froehlich LA, Mathison DA, Maclean JA, Rosenthal RR, Sheffer AL, Spector SL, Townley RG. Standardization of bronchial inhalation challenge procedures. J Allergy Clin mmunol 1975; 56: Rosenthal RR. Approved methodology for methacholine challenge. Allergy Proc 1989; 10: Ryan G, Dolovich MB, Roberts RS, Frith PA, Juniper EF, Hargreave FE, Newhouse MT. Standardization of inhalation provocation tests: two techniques of aerosol generation and inhalation compared. Am Rev Respir Dis 1981; 123: Yan K, Salome C, Woolcock AJ. Rapid method for measurement of bronchial responsiveness. Thorax1983; 38: Cockcroft DW, Killian DN, Mellon JJ, Hargreave FE. Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method and clinical survey. Clin Allergy 1977; 7: Toelle BG, Peat JK, SalomeCM, Crane J, Mcmillan D, Dermand J, D souza W, Woolcock AJ. Comparison of two epidemiological protocols for measuring airway responsiveness and allergic sensitivity in adults. Eur Respir J 1994; 7: Lesouef PN, Sears MR, Sherril D. The effect of size and age of subjects on airway responsiveness in children. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PH, Cockcroft DW, O byrne PM, Anderson SD, Juniper EF, Malo JL. Airway responsiveness: standardized challenge testing with pharmalogical, physical and sensitizing stimuli in adults. Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6: Eiser NM, Kerrebijn KF, Qunjer PH, et all. Guidelines for standardization of bronchial challenges with (nonspesific) bronchoconstriction agents. Bull Eur Physiopathol Respir 1983; 19: Zhong NS, Chen RC, Yang MO, Wu ZY, Zheng JP, Li YF. Is asymptomatic bronchial hyperresponsivenessan indication of potential

7 Bronkoprovokasyon testleri ve klinik tan daki yeri asthma? A two year follow up of young students with bronchial hyperresponsiveness. Chest 1992; 102: Laprise C, Boulet LP. Asymptomatic airway hyperresponsiveness a three year follow up. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: Wolcock AJ, Peat JK, Salome CM, Yan K, Anderson SD, Schoeffel RE, McCowage, Killalea T. Prevalence of bronchial hyperresponsiveness and asthma in a rural adult population. Thorax 1987; 42: Josephs LK, Gregg I, Mullee MA, Holgate ST. Nonspesific bronchial reactivity and its relationship to the clinical expression of asthma: a longitudinal study. Am Rev Respir Dis 1989; 140: Chabra SK, Gaur SN, Khanna AK. Clinical significance of nonspesific bronchial hyperresponsiveness in asthma. Chest 1989; 96: Dehaut P, Rachiele A, Martin RR, Malo JL. Histamine dose response curves in asthma: reproducibility and sensitivity of different indices to assess response. Thorax 1983; 38: Weeke B, Madsen F, Frolund Reproducibility of challenge tests at different times. Chest 1987; 91: Stewens WH, Manning PJ, Watson RM, O byrne PM. Tachyphlaxis to inhaled methacholine in normal but not asthmatic subjects. J Appl Physiol 1990; 69: Beckett WS, Marenberg ME, Pace PE. Repeated methacholine challenge produces tolerance in normal but not asthmatic subjects. Chest 1992; 102: