Anksiyete Tedavisinde Kullanýlan Ýlaçlarýn Farmakolojisi ve Kullaným Güvenliði

Transkript

1 Anksiyete Tedavisinde Kullanýlan Ýlaçlarýn Farmakolojisi ve Kullaným Güvenliði Ý. Tayfun UZBAY*, Nevzat YÜKSEL** XIX. yüzyýlýn sonlarýna doðru barbitüratlarýn sentez lenmesine kadar anksiyete tedavisinde kullanýlabilen herhangi bir ilaç yoktu. Ýnsanlar kaygý ve gerginliklerini gidermek için eski çaðlardan beri rahatlatýcý etkilerini keþfetmiþ olduklarý alkol (etil alkol) ve benzeri keyif vericileri kullanmýþlardýr (Brick ve Carlton 1998). Almanya'da Adolf von Baeyer isimli araþtýrýcý, 1864 yýlýnda, malonik asid ve ürenin kondensasyonu ile barbitürik asid (malonil üre) isimli yeni bir kimyasal madde sentezledi. Barbitürik asid davranýþ üzerine etkisiz bir bileþik olmakla beraber, molekülde yapýlan küçük deðiþikliklerle elde edilen barbitüratlar etkili bileþiklerdi (Dundee ve McIlroy 1982). Ýlk sentezlenen barbitürat türevleri 1900'lü yýllarýn baþlarýnda tedavide kullanýlmaya baþlanan barbital ve fenobarbital oldu. Her iki ilaç ta sedatif ve antikonvülzan etkileri ile o zamana kadar kloralhidrat ve bromidlerden baþka seçeneði olmayan hekimler tarafýndan sýk olarak kullanýlmaya baþladý (McKim 2000). Bu iki bileþiði izleyerek binlerce farklý barbitürat türevi sentezlenmekle beraber bunlarýn ancak 50 kadarý tedavide kullaným olanaðý bulabil miþtir. Barbitürat bileþikleri XX. yüzyýlýn ikinci yarýsýna kadar anksiyetenin yanýsýra artritten yatak ýslatmaya * Doç. Dr., Gülhane Askeri Týp Akademisi, Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý, Deneysel Psikofarmokoloji Araþtýrma Ünitesi, ANKARA **Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ANKARA kadar 77 çeþit rahatsýzlýðýn tedavisinde kullanýlmýþ veya denenmiþtir (Reinisch ve Sanders 1982). Barbitürat türevlerine kronik kullanýmda hýzla fi ziksel baðýmlýlýk geliþmesi ve tedavi aralýklarýnýn (etkin ve toksik dozlarý arasýndaki aralýk) dar oluþu bunla rýn anksiyete tedavisinde kullanýmýný oldukça kýsýtlamýþtýr. Günümüzde anksiyete tedavisinde barbitürat türevleri kullanýlmamaktadýr (McKim 2000). ÝDEAL BÝR ANKSÝYETE GÝDERÝCÝ ÝLAÇTA BULUN- MASI GEREKEN ÖZELLÝKLER Günümüzde psikoaktif ilaçlar oldukça yaygýn olarak yazýlmaktadýr. Yurt dýþýnda yakýn tarihlerde gerçekleþtirilen bir çalýþmanýn sonuçlarý anksiyete gi derici ve antidepresanlarýn tüm reçetelenen ilaçlarýn %20'sini oluþturduðunu göstermektedir (Linden ve ark. 1999). Anksiyete gidericilerin bu kadar sýk reçetelenmesi, anksiyete sýklýðýnýn giderek artmasý ve yeni anksiyete giderici ilaçlarýn tedaviye girmesi anksiyetenin farmakolojik tedavisinde rasyonel ilaç kullanýmýný gündeme getirmektedir. Anksiyete tedavisinde rasyonel ilaç kullanýmý için en önemli koþul ise anksiyete gi derici amaçla kullanýlan ilacýn bazý kriterlere uyma sýnýn gerekli görülmesidir. Anksiyete giderici amaçla kullanýlan bir ilaç aþaðýda sýralan dört ölçüte uyduðu ve/veya yaklaþtýðý ölçüde ideal bir anksiyete giderici olarak kabul edilir (Oglesby 1999): 1. Ýlaç anksiyeteyi etkili bir þekilde hafifletmelidir. Ýlacýn etkinliði anksiyetenin kaynaðý ve þiddetine baðlý olmamalýdýr. 14

2 Nakane ve ark. 1994) ve adenozin gerialýmýný inhibe ederek adenozinerjik aktiviteyi arttýrýcý (Stone 1999) etkilerinin de anksiyete giderici etkilerine katký saðla yabileceðine iþaret etmektedir. Benzodiazepinler genellikle yaygýn anksiyete bozukluðu üzerine etkili ilaçlardýr (Carvey 1998, Davidson 2001). Alprazolam ve lorazepam panik ataklarýn kontrolünde de etkili bulunmuþtur. Benzodiazepinlerin fobilerin kontrolü veya tedavisindeki etkinliði ise tartýþmalýdýr (Carvey 1998). Benzodiazepinler anksiyete giderici etkilerini genellikle belirgin bir sedatif etki göstermeyen dozlarýnda oluþtururlar. Ancak doza ve kiþinin yatkýnlýðýna baðlý olarak belirgin sedatif etkileri de vardýr. Yüksek dozlarda hipnotik etkileri belirginleþir, motor koordinasyonu bozarlar ve psikomotor reaksiyon hýzýný azaltýrlar. Anksiyete giderici etkili benzodiazepinlerin sedatif ve motor koordinasyonu bozucu etkilerine zaman içinde tolerans geliþebilir (Haefley 1985). Anksiyete giderici etkilerine tolerans geliþip geliþmediði konusu ise tartýþmalýdýr (Rang ve ark. 1998). Anksiyete tedavisinde kullanýlan benzodiazepinlerin baþlangýç oral anksiyete giderici dozlarý Tablo 1'de özetlenmiþtir. Anksiyete giderici etkili benzodiazepinlerin farmakokinetik özellikleri Oral yoldan kullanýlan benzodiazepinler yaðda çözünme özelliklerine göre deðiþen absorpsiyon hýzlarýna sahiptir. Anksiyete giderici benzodiazepinler içinde yaðda çözünürlüðü en yüksek olan diazepamdýr. Yaðda çözünürlüðü yüksek olan diazepam daha düþük olan alprazolam, lorazepam ve oksazepama göre gastrointestinal kanaldan daha hýzlý absorbe Tablo 1. Anksiyete giderici benzodiazepinlerin baþlangýç oral dozlarý* Ýlaç Diazepam Klordiazepoksid Oksazepam Lorazepam Alprazolam Prazepam Halazepam Klorazepat *Smith 1992 Baþlangýç oral doz 5-10 mg mg mg 1-2 mg mg mg mg mg edilir ve etkisi daha süratli baþlar (Grenblatt ve Shader 1985). Anksiyete giderici etkili benzodiazepinler karaciðer mikrozomal enzimleri aracýlýðý ile metabolize edi lirler. Diazepamýn karaciðerde oluþan metaboliti nordazepam (desmetildiazepam) da diazepama benzer etkilere sahiptir ve diazepamýn etkilerinin diðer ilaç lara göre daha uzun sürmesinden de sorumludur. Gerek aktif metabolitler gerekse aktif olmayan meta bolitler glukuronidasyonla glukuronat formuna çev rilerek idrarla vücuttan atýlýr (Grenblatt ve Shader 1985). Anksiyete giderici amaçla kullanýlan benzodiazepinlerin kendilerinin ve aktif metabolitlerinin yarýlanma ömürleri, etki süreleri ve anksiyete giderici etkileri dýþýndaki farmakolojik etkileri Tablo 2'de özetlenmiþtir. Yan etkileri Benzodiazepinlerle tedavinin baþlangýcýnda en sýk karþýlaþýlan yan etki sedasyon, uyuþukluk ve uykuya eðilim gibi belirtilerdir ve bu yan etkilere zaman içinde hýzla tolerans geliþir (Smith 1992, Rickels ve Schweizer 1998). Özellikle diazepam gibi uzun etki süreli benzodiazepinlerde sedatif yan etki çok daha belirgindir ve ilaç alýmýný izleyen ertesi günde de devam edebilir. Buna "artýk etki" (hangover) adý verilir ve nordazepam gibi aktif metabolitlerin organizmadan atýlmasýnýn uzun sürmesi ile iliþkilidir (McKim 2000). Gerek akut gerekse kronik kullanýmda doza ve kiþinin duyarlýlýðýna baðlý olarak, özellikle nispeten yüksek dozlarda anterograd amnezi, motor koordinasyonda bozulma, nistagmus ve ataksi gibi yan et kiler oluþturabilirler (Smith 1992, Rang 1998, Davidson 2001). Benzodiazepinlerin tedaviyi kýsýtlayan en önemli yan etkileri kronik kullanýldýklarýnda doza ve kullaným süresine baðlý kiþiye göre deðiþen süre ve þiddette fiziksel baðýmlýlýk oluþturmalarý ve kesilmeleri halinde yoksunluk sendromuna neden olmalarýdýr (Smith 1992). Benzodiazepin yoksunluk sendromu þiddeti ve görülme sýklýðý kiþiye göre deðiþen anksiyete, tremor (özellikle ellerde ve göz kapaklarýnda), uykunun REM döneminde uzamaya baðlý olarak belirgin uykusuzluk, görsel ve iþitsel halusinasyonlar, epileptik nöbetler, taþikardi, terleme, kusma, karýn kramplarý ve deliryum gibi semptomlarla karakte rizedir ve benzodiazepin kullanan kiþide fiziksel baðýmlýlýk geliþtiðinin en somut göstergesidir (Petturson ve Lader 1981, Rang ve ark. 1998). Benzodiazepinlere baðýmlýlýk geliþmesi riski yüksek 16

3 Tablo 3. Benzodiazepinlerle gözlenen klinik olarak önemli ilaç etkileþmeleri* Etkileþtiði ilaç Alkol Anestezik Antiasid Antikolinerjik Antihistaminik Antihipertansif Baklofen Barbitürat β-blokör Siklofosfamid Alprazolam + Dekstropropoksifen Digoksin Simetidin Heparin Ýzoniazid Ketokonazol L-Dopa Lityum Ortaya çýkan etki Birbirlerinin özellikle sedatif, kas gevþetici ve motor koordinasyonu bozucu etkilerini arttýrýrlar. Yüksek dozlarda birlikte alýnmalarý solunum depresyonu ve ölüme neden olabilir. Anesteziklerin yaptýðý sedasyon BZ'ler tarafýndan arttýrýlýr. Diazepamýn absorpsiyonu antiasidler tarafýndan bir miktar geciktirilir. BZ'lerin absorpsiyonu antikolinerjikler tarafýndan geciktirilir. Sedatif etkide artýþ. Antihipertansif etkide artýþ ve hipotansiyon. Sedasyonda artýþ. Birbirlerinin özellikle sedatif, kas gevþetici ve motor koordinasyonu bozucu etkilerini arttýrýlar.yüksek dozlarda birlikte alýnmalarý solunum depresyonu ve ölüme neden olabilir. Propranolol ve metoprolol diazepamýn vücuttan atýlýmýný anlamlý ölçüde yavaþlatýr ve etkinliðini arttýrýr. Ayrýca hipotansif etkide artýþ. Siklofosfamid toksisitesinde artýþ. Alprazolamýn sedatif etkisinde artýþ. BZ düzeylerinde ve etkinliðinde artýþ. Simetidin diazepam ve klordiazaepoksidin metabolizmasýný inhibe eder. Lorazepam ve oksazepam ile etkileþmez. Kan BZ düzeylerinde geçici yükselme. Ýzoniazid diazepamýn vücuttan atýlýþýný geciktirirken oksazepam ile etkileþmez. Oral ketokonazol alýnmasý klordiazaepoksidin etkinliðinde orta derecede bir artýþa neden olur. Diazepam levodopanýn etkinliðini antagonize ederek parkinson belirtilerinin þiddetlenmesine neden olurlar. Hipotermi geliþebilir. T. Antidepresan Sedatif etkide artýþ. Narkotik analjezik Nöroleptik Omeprazol Ksantinler Mirtazepin Tütün Rifampisin Karþýlýklý olarak birbirlerinin etkilerini arttýrýrlar. Sedatif ve motor koordinasyonu bozucu etkilerde artýþ. Hipotansiyon ve solunum depresyonu görülebilir. Eðer BZ iv verilmiþse ani ölüm riski. Omeprazol diazepamýn klerensini (vücuttan atýlýmýný) %50 oranýnda yavaþlatabilir. Kafein ve teofilin BZ'lerin sedatif etkilerini antagonize eder. Bu ilaçlar doz aþýmýnda yararlý olabilir. Sedatif etkide artýþ. * Bazire 1995'den özetlenmiþtir. BZ= Benzodiazepin Sigara içme BZ'lerin klerensini arttýrarak etkinliklerini azaltýr. Rifampisin özellikle diazepamýn klerensini oldukça yavaþlatarak vücutta birikmesine neden olabilir. Baðýmlýlýk riskini arttýran uzun süreli tedavide zaman zaman tedaviye ara vererek benzodiazepin yerine plasebo vermek ve tekrar benzodiazepin tedavisine dönmek baðýmlýlýk riskini azaltýr. 3. Benzodiazepinlerin eliminasyon yarýlanma ömürle ri bireyler arasýnda geniþ ölçüde deðiþkenlik gösterir. Bir hasta için etkili olan doz baþka biri için etkisiz veya belirgin yan etki potansiyeline sahip olabilir. 18

4 5 saat). Ýdrarla deðiþmeden atýlan buspiron miktarý ise oldukça düþüktür (Gammans ve ark. 1986). Buspironun vücuttan atýlýmý karaciðer fonksiyon bozukluðu olanlarda ve yaþlýlarda yavaþlayabilir. Bu nedenle karaciðer hastalarýnda ve yaþlýlarda dozun ayarlanmasý gerekebilir (Dalhoff ve ark. 1987, Trevor ve Way 1995, Yüksel 2001). Yan etkiler Baþaðrýsý, baþ dönmesi, bulantý, sinirlilik, uykusuz luk, göðüs aðrýsý, miyoklonik çekilmeler, kulak çýnlamasý ve yorgunluk buspiron tedavisi esnasýnda ortaya çýkan belli baþlý yan etkiler olarak belirtilmek tedir (Newton ve ark. 1986, Smith 1992, Rang 1998, Carvey 1998). Ýlacýn etkin ve toksik dozlarý arasýndaki mesafe geniþtir (Smith 1992) bu nedenle doz aþýmýndan ölüm nadirdir. Buspiron gebelikte benzodiazepinlere göre daha güvenli bir ilaç olarak kabul edilmekle beraber, gebelikte güvenli olduðunu kanýtlayacak ölçüde yeterli veri yoktur. Bu nedenle gebelerde özellikle gebeliðin ilk döneminde buspiron kullanýlmasý tavsiye edilmez (Bazire 1995). Buspironun insanlarda anne sütüne geçip geçmediði ile iliþkili literatürde her hangi bir bilgi bulunmamakla beraber, deney hayvaný çalýþmalarýnýn sonuçlarý süte geçtiðine iþaret etmektedir. Bu nedenle emzirenlerde de buspiron kullanýlmasý tavsiye edilmemektedir (Bazire 1995). Ýlaç Etkileþmeleri Buspironun fluoksetin ile birlikte kullanýmý anksiyete giderici etkinliði azaltýr. Trazodon ile birlikte kullanýmýnda serum SGPT/ALT düzeylerinde yükselmeler ortaya çýkabilir. MAO inhibitörleri ile birlikte buspiron kullanýmý kontrendikedir (Bazire 1995). ANKSÝYOLÝTÝK ETKÝLÝ ANTÝDEPRESANLAR Trisiklik antidepresanlar Amitriptilin, imipramin ve desipramin gibi trisiklik antidepresanlarýn antidepresan etkilerinin yanýsýra yaygýn anksiyete bozukluðu, panik ataklar, obsesif kompulsif bozukluk, sosyal fobi ve posttravmatik stres bozukluðu gibi anksiyete tiplerinde yararlý etkileri saptanmýþtýr (Lydiard ve ark. 1996, Ninan 1999, Feighner 1999, Davidson 2001). Bununla beraber, bazý çalýþmalarýn sonuçlarý imipramin gibi bazý trisiklik antidepresanlarýn sosyal fobi tedavisinde etkili olmadýðýna iþaret etmektedir (Simpson ve ark. 1998, Zohar ve Westenberg 2000). Bazý yazarlar trisiklik antidepresanlarýn özellikle yaygýn anksiyete bozukluðunun tedavisinde en az benzodiazepinler kadar etkili olduðunu ileri sürmektedirler (Johnstone ve ark. 1980, Davidson 2001). Bununla beraber, benzodiazepinlerin aksine, trisiklik antidepresanlar anksiyetenin önlenmesinde etkisizdir (Muskin ve Fyer 1981, Davidson 2001) ve anksiyete giderici etkinlikleri ancak uzun süreli kullanýmda ortaya çýkar (Hohen Saric 1982). Trisiklik antidepresanlarýn anksiyete giderici etki düzeneði net olarak belirlenebilmiþ deðildir. Bununla beraber anksiyete giderici etkiden sorumlu olabilecek bazý görüþler ileri sürülmüþtür. Birçok trisiklik antidep resan presinaptik noradrenerjik otoreseptörleri uyararak lokus seruleusta noradrejerjik aktiviteyi azaltmaktadýr (Nybäck ve ark. 1975). Lokus seruleusun uyarýlmasý ve noradrenalin düzeyinin artmasýnýn korku duyumsama, taþikardi, tremor, aðýz kuruluðu, kan basýncýnda artýþ, gastrointestinal sistemde peris taltik hareketlerde artýþ, terleme ve pupillalarda geniþleme gibi otonomik ve emosyonel anksiyete semptomlarýna neden olduðu (Redmond ve Huang 1979, Hohen Saric 1982, Ninan 1999) göz önüne alýndýðýnda lokus seruleus üzerindeki inhibitör etkilerin trisiklik antidepresanlarýn özellikle somatik anksiyete belirtilerinin giderilmesindeki etkilerinden sorumlu olduðu düþünülebilir. Uzun süreli antidepresan tedavisinin beynin hippokampus gibi bazý bölge lerinde adrenerjik b reseptörlerin yoðunluðunda ve uyarýlabilme yeteneklerinde deðiþiklikler oluþturabildiði ve bunun anksiyete giderici etkinlikte rolü olabileceði de ileri sürülmüþtür (Hohen Saric 1982). Bu görüþ henüz net bir þekilde kanýtlanamamýþtýr ve spekülatif olma özelliðini sürdürmektedir. Bununla beraber, trisiklik antidepresanlarýn anksiyete giderici etkilerinden onlarýn lokus seruleus, santral no radrenalin ve adrenerjik b reseptörler ile etkileþme lerinin sorumlu olduðunu ancak bu etkileþmenin ayrýntýlarýnýn henüz net olarak bilinmediðini ileri sürebiliriz. Amitriptilin, imipramin ve desipramin oral yoldan alýndýklarýnda gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olurlar. Her üç ilaç karaciðerde ilk geçiþ metabolizmasýna uðrar ve aktif metabolitleri olan nortriptilin, desipramin ve desmetilimipramine dönüþür. En yüksek plazma konsantrasyonuna sýrasýyla 6, 2 ve 4 5 saatte ulaþýrlar. Amitriptilinin eliminasyon yarýlanma ömrü 8 24 saat, despraminin eliminasyon yarýlanma ömrü saat, imipraminin eliminasyon yarýlanma ömrü ise 4 18 saat arasýnda deðiþir (Bazire 1995). 20

5 Tablo 4. Trisiklik antidepresanlarla gözlenen klinik olarak önemli ilaç etkileþmeleri* Etkileþtiði ilaç Alkol Antikolinerjikler Antihistaminikler Baklofen Barbitüratlar Klonidin Diltiazem Disülfiram Fenfluramin Guanetidin H 2 Blokörler Lityum Morfin Nöroleptikler Oral kontraseptif Fenindion Fenilbutazon Sukralfat Sempatomimetikler Verapamil Ortaya çýkan etki Sedatif ve motor koordinasyonu bozucu etkilerde ve prokonvülzan etkide artýþ. Özellikle yaþlýlarda antikolinerjik yan etkilerde belirgin artýþ. Sedasyonda ve antikolinerjik etkilerde artýþ. Multiple sklerozisli hastlarda kas tonusunda kaybolma. Barbitüratlar enzim indüksiyonu ile özellikle amitriptilin ve desipraminin plazma düzeylerini azaltýrlar. Klonidinin antihipertansif etkinliði azalýr. TCA'larýn vücuttan atýlýmlarý yavaþlar. Özellikle kardiyotoksik yan etkiler belirginleþir. Amitriptilin disülfiramýn etkisini arttýrýr. Plazma TCA düzeylerinde ciddi artýþlar. TCA intoksikasyonu olabilir. Guanetidinin antihipertansif etkisi ortadan kalkar. Artmýþ TCA plazma düzeyleri ve etkileri. Myoklonus, nörotoksisite ve epileptik nöbetler görülebilir. Amitriptilin morfinin analjezik etkisini potansiyelize eder. Birbirlerinin kan düzeylerinde ciddi artýþa neden olurlar. Özellikle antikolinerjik yan etkiler belirginleþir ve tardif diskinezi riski artar. Oral kontraseptifler trisiklik antidepresanlarýn yan etkilerini þiddetlendirebilir. Kanama riskinde artýþ. TCA'larýn absorpsiyonunda yavaþlama. Amitriptilin absorpsiyonunda azalma. Hipertansiyon ve aritmiler ortaya çýkar. TCA'larýn vücuttan atýlýmý yavaþlar ve yan etkileri þiddetlenir. * Bazire 1995'ten özetlenmiþtir. TCA= Trisiklik antidepresan sanlar ve benzodiazepinler kadar ayrýntýlý bilgi yoktur. Sitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin ve sertralin vücuttan atýlmadan önce karaciðerde meta bolize edilirler. Sitalopramýn metaboliti olan demetilsitalopram, fluoksetinin metaboliti olan norfluoksetin ve sertralinin metaboliti olan norsertralin SSRI özelliði gösteren aktif metabolitlerdir. Sertralin ve paroksetinin eliminasyon yarýlanma ömrü bir gün, sertralinin aktif metaboliti olan desmetilsertralinin eliminasyon yarýlanma ömrü 2 3 gün kadardýr. Fluoksetinin eliminasyon yarýlanma ömrü 2 4 gün arasýnda, aktif metaboliti norfluoksetinin eliminasyon yarýlanma ömrü ise 7 15 gün arasýnda deðiþir (Preskorn 1994, Caccia 1998). SSRI'lar trisiklik antidepresanlara göre daha düþük þiddette kardiyotoksik ve antimuskarinik yan etkilere sahiptir. Sedatif etkileri düþüktür. Bulantý, kusma, karýn aðrýsý, dispepsi gibi gastrointestinal sorunlar, anksiyetede artýþ (tedavinin baþlangýcýnda), baþaðrýsý, tremor, epileptik nöbetler, hipomani ve mani, terleme ve cinsel iþlev bozukluklarý SSRI'lar ile tedavide karþýlaþýlan belli baþlý sorunlardýr. Epileptiklerde ve manik evreye giren hastalarda SSRI'lar kullanýlmamalýdýr. Gebelik ve emzirmede güvenli olduklarýný kanýtlayabilecek yeterli veri yoktur. Bu nedenle gebe lerde ve emzirenlerde mümkün olduðunca kullanýlmamasý önerilmektedir (Bazire 1995, Kayaalp 2001). SSRI'lar ile belli baþlý ilaç etkileþmeleri Tablo 5'te verilmiþtir: Serotonin noradrenalin gerialým inhibitörleri Bu grubun en önemli üyesi olan venlafaksin ile iliþ kili tüm bilgiler ayrýntýlý olarak bu ek sayýnýn son maka lesinde ele alýnacaðýndan burada anlatýlmamýþtýr. 22

6 Doksilamin gece sedasyonu saðlama ve uykusuz luðun tedavisinde kýsa süreli olarak kullanýlabilir (Kayaalp 2001). Hidroksizin H1 reseptörlerin yanýsýra muskarinik kolinerjik reseptörleri de bloke eder ve antimuskarinik etkileri de vardýr (Davidson 2001). Lader ve Scotto (1998) gerçekleþtirdikleri çok merkezli ve plasebo kontrollü bir çalýþmada hidroksizinin buspirona yakýn oranda yaygýn anksiyete bozukluðunu tedavi ettiðini gözlemlemiþlerdir. Ancak hidroksizinin rutin olarak yaygýn anksiyete bozukluðunun tedavisinde kullanýmý söz konusu deðildir ve Lader ve Scotto'nun bulgularýnýn daha fazla sayýda çalýþma ile desteklenmesi gerekmektedir. Doksilaminin oral 25 mg dozunda yatmadan yarým saat önce kullanýlmasý tavsiye edilir. Hidroksizinin anksiyete giderici dozu oral günde 4 kez mg arasýndadýr (DiGregorio ve Barbieri 1997). Uyuþukluk ve aðýz kuruluðu, görme bozukluðu, idrar retansiyonu ve gastrointestinal bozukluk gibi anti muskarinik etkiden kaynaklanan sorunlar ile taþikardi ve aritmiler doksilamin ve hidroksizinle karþýlaþýlabilen baþlýca yan etkilerdir. Gebelikte güvenli olduklarý kanýtlanmamýþtýr. Emzirenlerde süte geçebilir. Eðer alýnan doz fazla ise bebekte sedasyon ve antikolinerjik yan etkiler ortaya çýkarabilir (Kayaalp 2001). Gerek doksilamin gerekse hidroksizin alkol, benzodiazepinler ve antikolinerjik etkili baþka ilaçlar ile birlikte additif yönde etkileþir ve birlikte kullanýlmamalýdýr (Bazire 1995). Bu ilaçlarýn glokom ve prostat hi pertrofisi olanlarda ve aritmi problemi olanlarda kul lanýlmasý kontrendikedir (Bazire 1995, Kayaalp 2001). DÝÐER ANKSÝYOLÝTÝK ÝLAÇLAR Zopiklon ve zolpidem Zopiklon ve zolpidem benzodiazepin yapýsýnda olmayan ancak GABA benzodiazepin reseptörü komp leksinde benzodiazepin baðlanma noktasýna baðlanarak etkili olan ilaçlardýr (Bazire 1995). Her iki ilaç uykusuzluk tedavisinde kullanýlýr ve kýsa süre içinde baþlayarak 6 8 saat kadar süren bir uyku temin ederler (Bazire 1995, Kayaalp 2001). Uyku bozukluðu dýþýnda anksiyete bozukluklarýnýn ve anksiyete semptomlarýnýn tedavisinde pek kullanýlmazlar. Rodent lerde gerçekleþtirilen bir çalýþmada (Griebel ve ark. 1998) anksiyete giderici etkinlikleri oldukça düþük bulunmuþtur. Zopiklon ve zolpidem oral yoldan 7.5 ve 10 mg dozlarýnda yatmadan önce kullanýlmalýdýr. Yaþlýlarda bu dozlar yarý yarýya azaltýlmýþ olarak uygulanýr (Kayaalp 2001). Yan etkileri benzodiazepinlere göre daha hafiftir. Benzodiazepinlerin aksine artýk etkileri yoktur. Uyuþukluk, sersemlik, baþ dönmesi, aðýz kuruluðu, bulantý, kusma, aðýzda metalik tat ve saldýrganlýk gibi bazý davranýþ bozukluklarýna neden olabilirler. Her iki ilacýn da baðýmlýlýk yapma potansiyeli vardýr ve alkol ve madde kötüye kullanýmý öyküsü veya riski olanlarda kullanýmlarý sakýncalýdýr. Ayrýca miyastenia gravis, solunum yetmezliði, uyku apnesi, aðýr karaciðer hastalýðý, gebelik ve emzirmede kullanýlmalarý kontrendikedir (Kayaalp 2001). Bununla beraber, baðýmlýlýk yapma riskleri benzodiazepinlere göre düþük kabul edilir ve uzun süreli tedavi sonrasý kesilme semptomlarý oluþturmazlar (Holm ve Goa 2000). Her iki ilaç ta benzodiazepinler, barbitüratlar, alkol ve nöroleptikler ile additif yönde etkileþirler ve birlikte kullanýlmalarý sakýncalýdýr. Kan zopiklon düzeyinin metoklopramid ile anlamlý ölçüde arttýrýlýrken, atropin ile anlamlý ölçüde azaltýldýðý bildirilmiþtir (Bazire 1995). Abecarnil Abecarnil beta karbolin yapýsýnda ve GABA reseptöründe yer alan benzodiazepin baðlanma noktasý ile doðrudan etkileþen bir ilaçtýr. Beta karbolinlerin benzodiazepin reseptörleri üzerinden etkileri genellikle bu reseptörlerin antagonizmasý ve benzodiazepinlerin zýddý etkilerin ortaya çýkmasý ve anksiyetenin þiddetlenmesi þeklinde olmakla beraber, abecarnil ilginç olarak anksiyete giderici etkilere sahiptir (Oglesby 1999). Yapýlan plasebo kontrollü klinik çalýþmalar abecarnilin özellikle yaygýn anksiyete bozukluðu (Pollack ve ark. 1997, Lydiard ve ark. 1997) ve yaþlýlýk anksiyetesinin (Small ve Bystritsky 1997) tedavisinde etkili olduðuna iþaret etmektedir. Ýki ayrý klinik araþtýrmada abecarnilin uzun süreli kullanýmýnýn ani olarak kesilmesinin yoksunluk semptomlarýna neden olmadýðý gözlenmiþtir (Lydiard ve ark. 1997, Aufdembrinke 1998). Alprozalam ile abecarnilin baðýmlýlýk yapma riskini karþýlaþtýran bir baþka klinik çalýþmada da abecarnilin alprozalama göre daha düþük bir kötüye kullaným potansiyeline sahip olduðu ileri sürülmüþtür (Mumford ve ark. 1995). Bununla beraber, Small ve Bystrisky (1997) kronik abecarnil kullanýmýnýn kesilmesi sonrasý rebound olarak anksiyete semptomlarýnýn daha da 24

7 Kayaalp SO (2001) BNF/TÝK Türkiye Ýlaç Klavuzu 2001 Formüleri. Ýstanbul, Turgut Yayýncýlýk ve Ticaret A.Þ. Kozak W, Valzelli L, Garattini S (1984) Anxiolytic activity on locus coeruleus mediated suppression of muricidal aggression. Eur J Pharmacol, 105: Laakmann G, Schüle C, Lorkowski G ve ark. (1998) Buspirone and lorazepam in the treatment of generalized anxiety disorder in outpatients. Psychopharmacology, 136: Lader M, Scotto J C (1998) A multicentre, double blind comparison of hydoxyzine, buspirone and placebo in patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology, 139: Linden M, Lecrubier Y, Bellantuono C ve ark. (1999) The prescribing of psychotropic drugs by primary care physicians: An international collaborative study. J Clin Psychopharmacol, 19: Lydiard RB, Brawman Mintzer O, Ballenger JC (1996) Recent developments in the psychopharmacology of anxiety disorders. J Consult Clin Psychol, 64: Lydiard RB, Ballenger JC, Rickels K (1997) A double blind evaluation of the safety and efficacy of abecarnil, alprozalam, and placebo in outpatients with generalized anxiety disorder. Abecarnil Work Group. J Clin Psychiatry, 58(Suppl 11): McKim WA (2000) Drugs and Behavior An Introduction to Behavioral Pharmacology. 4. Baský, New Jersey, Upper Saadle River, s Mumford GK, Rush CR, Griffiths RR (1995) Abecarnil and alprazolam in humans: Behavioral, subjective and reinforcing effects. J Pharmacol Exp Ther, 272: Nakane H, Shimizu N, Hori T (1994) Stress induced norepinephrine release in the rat prefrontal cortex measured by microdialysis. Am J Physiol, 267(6 pt 2):R1559 R1560. Newton RE, Marunycz JD, Alderdice MT (1986) Review of the side effect profile of buspirone. Am J Med, 80(Suppl 3B): Ninan PT (1999) The functional anatomy, neurochemistry, and pharmacology of anxiety. J Clin Psychiatry, 60(Suppl 22): Nutt D (2001) Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 62(Suppl 11): Nybäck H, Walters JR, Aghajanian GK ve ark. (1975) Tricyclic antidepressants: Effects on the firing rate of brain noradrenergic neurons. Eur J Pharmacol, 32: Oglesby MW (1999) Predicting anxiolytic and anxiogenic drug phenomena. In: Gülhane Psychopharmacology Symposium. H Aydýn, ÝT Uzbay (Ed), Ankara, Gülhane Military Medical Academy Printing Office, s Petturson H, Lader MH (1981) Benzodiazepine dependence. Br J Addict, 76: Pollack MH, Worthington JJ, Manfro GG ve ark. (1997) Abecarnil for the treatment of generalized anxiety disorder: A placebo controlled comparison of two dosage ranges of abecarnil and buspirone. J Clin Psychiatry, 58(Suppl 11): Preskorn SH (1994) Antidepressant drug selection: Criteria and options. J Clin Psychiatry, 55(Suppl 9A):6 22. Preston GC, Ward CE, Brooks P ve ark. (1989) Effects of lorazepam on memory, attention and sedation in man: Antagonism by Ro Psychopharmacology, 97: Rang HP, Dale MM, Ritter JM (1999) Pharmacology, 4 th Edition, Edinburgh, Churchill Livingstone, s Redmond DE, Huang YH (1979) New evidence for a locus ceruleus norepinephrine connection with anxiety. Life Sci, 25: Reinisch JM, Sanders SA (1982) Early barbiturate exposure: The brain, sexually dimorphic behavior and learning. Neurosci Biobehav Rev, 6: Rickels K (1990) Buspirone in clinical practice. J Clin Psychiatry, 5(Suppl): Rickels K, Schweizer E (1998) The spectrum of generalized anxiety in clinical practice: The role of short term, intermittent treatment. Br J Psychiatry, 173(Suppl 34): Rocca P, Fonzo V, Scotta M ve ark. (1997) Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand, 95: Rodgers RJ (1998) Animal models of "anxiety": Where next? Behav Pharmacol, 8: Shader RI, Greeblatt DJ (1993) Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med, 328: Sheehan G, Dunbar DC, Fuell DL (1992) The effect of paroxetine on anxiety and agitationassociated with depression. Psychopharmacol Bull, 28: Simpson HB, Schneier FR, Campeas RB ve ark. (1998) Imipramine in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol, 18: Smith CM (1992) Antianxiety drugs, Textbook of Pharmacology. CM Smith, AM Reynard (Ed), Philadelphia, W.B. Sounders Company, s Small GW, Bystritsky A (1997) Double blind, placebo controlled trial of two doses of abecarnil for geriatric anxiety. J Clin Psychiatry, 58(Suppl 11): Stone TW (1999) Actions of benzodiazepines and the benzodiazepine antagonist flumazenil may involve adenosine. J Neurol Sci, 163: Taylor DP (1990) Serotonin agents in anxiety. Ann NY Acad Sci, 600: Trevor AJ, Way WL (1995) Sedative hypnotic drugs. Basic and Clinical Pharmacology, BG Katzung (Ed), 6 th Edition, Connecticut, Appleton & Lange, s Uzbay ÝT, Üstel Ý (1987) Gebelik ve Sigara Alkol Ýlaçlar (Broþür). TEB Ankara Eczacý Odasý Yayýnlarý. Uzbay ÝT (1994) Flumazenil: Spesifik benzodiazepin reseptör antagonisti. Psikiyatri, Psikoloji ve Psikofarmakoloji Dergisi, 2: Yüksel N (2001) Ruhsal Hastalýklar, 2. Baský, Ankara, Çizgi Týp Yayýnevi San. ve Tic. Ltd. Þti., s Zohar J, Westenberg HG (2000) Anxiety disorders: A review of trycyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr Scand, (Suppl);403: