2-Benzilbenzimidazol (2881) Türevlerinde, Birinci Derece Valans Konnektivite indeksi Kullanılarak

Transkript

1 FABAD Farın. Bil. Der. 11, , 1986 FABAD J. Pharın. Sci. 11, 101-1!0, Benzilbenzimidazol (2881) Türevlerinde, Birinci Derece Valans Konnektivite indeksi Kullanılarak Yapılan Nicel Yapı-Etki Çalışmaları Erdem BÜYÜKBİNGÖL (*J Ningur NOYANALPAN!**J Özet : Bu araştırmada, 2-benzilıbenzimidazol (2BBI) türevlerinin göstermiş olduğu spazmolitik aktivite ile, Kier'in moleküler konnektivi,te indeksi arasındaki korelasyon üzerinde çalışılmıştır. Moleküler yapı içinde bağ elektronegatifliği, coiv, Ö/) şeklinde tanımlamakta ve birinci derece valans moleküler konnektivite indeksi ( 1 xv), bağ tanım lamalarının toplamından saptanabilmektedir. Yapılan regresyon anali zi sonucu, spazmolitik aktivitenin moleküler yapı ile olan ilişkisinde korelasyon, yalnızca alkil grupları ile elde edilmiş ve 2BBI türevlerin de moleküler geometrinin tam anlamıyla tanımlanabilmesi için de far~ makofor grup sayısının artırılması görüşüne varılmıştır. (*l A. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tan doğan - ANKARA. c ı G. Ü., Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Etiler - ANKARA. 101

2 QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY STUDIES ON 2-BENZYLBENZIM!DAZOLE 12BBIJ DERIVATIVES US!NC FIRST ORDER VALENCE CONNECTIVITY Summary : In this research, a!l attcmpt Y las ınade to correlatc spasmolytic activity of 2-benzylbenzimidazolc derivatives \vith Kier s rrıolecular connectivity index ( 1 -xv). Within the molecular slructurc, the bond electronegativity was defined as (Öiv' 0/). and the first order molecular connectivity index was found as a sum of these bond descriptions. The good correlations were found from linear and parabolle models between the molecular structure bearing alkyl groups and spasmolytic activity. And the extentions of pharmacophor groups should be taken into account far describing the molecular geometry accurately derivatives. GİRİŞ: koymaktır (1,2). Böylece moleküler yapı ya da genel moleküler biçim, (1-3). Bu da, ilaç-reseptör etkileşmesi düzeyinde moleküler yapının geometrik karakterini yansıtan ve yapı-aktivite ilişkilerinde yer alan bir kavram olarak karşımıza çıkmaktadır. Bugün için geçerli konulardan biri olan ilaç-reseptör etkileşmesinin doğasının aydınlatılması, gerek ilacın fizikokimyasal özelliklerinden, gerekse etkileşim böl 102 gelerinin konfigürasyonu ve konformasyonel konumundan doğan özelliklerin bir bütün içinde ele alınmasıyla gerçekleştirilebilmektedir. ~imyasal yapı-etki yöresi etkileşiminde yer alan klasik termodinamik faktörlerin yanı sıra moleküllerin topolojik özelliklerinin biyolojik sistem aktivasyonunda etkili oldukları ortaya konulmuştur (4,5). Böylece ilaç etki mekanizmasına yeni bir boyut şeklinde giren ve moleküler yapının rölatif bir ölçütü olarak karşımıza çıkan topolojik parametreler, reseptör yapısı söz konusu olmadıdığı durumlarda, reseptör tarafından tanınmayı ya da reseptöre bağlanmayı karakterize edebilmek için de kullanılmaktadır (1,6). Moleküler koruıektivite indeksi, bir topolojik parametre olup Randic (7) tarafından çeşitli aşamalarla ortaya konulmuş ve Kier ve in structure-activity relationship of su ::h biological action with 2BBI Key Words: molecular connectivity benzimidazole. Medisinal kimya ve moleküler farmakoloji araştırma alanları içine giren konulardan biri de, ilaçların fizikokimyasal ve farmakolojik aktiviteleri arasındaki ilişkileri, yapıların topolojik indekslerini gözonune almak suretiyle ortaya nümerik indeksler şeklinde ifade edilerek, moleküler mimarinin fiziksel ve biyolojik özelliklerinin tahmininde kullanılabilmektedir

3 riği gözönüne alınarak ortaya koydukları modifiye yönteme göre hesaplanmıştır (12,13). Buna göre, moleküler iskelet, hidrojen atomları ihmal edilerek ele alınır ve her bir karbon atomu, komşu karbonlara bağlanma sayısına göre 1,2,3 ya da 4 (Öı ô,) şeklinde numaralandırılır. Her heteroatoma bağlı hidrojen sayısının da çıkartılmasından sonra valans elektron sayısına eşit olan 5 değerini alacaktır (8,13). Böylece ou değerinin kullanımı, bize birinci dereceden Chi teriminin ( 1 xu) ho. saplanmasını sağlamaktadır. Bu algoritmaya örnek olarak, çalışmaya dahil olan bileşiklerden 2-benzilbenzimidazol ele alınmış ve moleküler konnektivite indeksi hesaplaması gösterilmiştir. 103 değer heteroatoma ait olarak. ele alınır (13). Daha sonra her bağ için, bağı oluşturan atomların almış ol dukları sayılardan hareketle bir değer bulunur. Bu değerin karekökünün tersi bağ değeri olarak hesaplanır. Her bir bağ değerüıin toplanması He de molekillfuı valans konnektivite indeksi ( 1 x 0 ) elde edilir. Bu hesaplamayı formül ile gö,.. terecek olursak; <ıx") = ı: (o;", Sı ı-ı. şeklinde yazabiliriz. Valans kon nektivite indeksini belirleyen bu formülde Öu1 ve ouı. i ve j atomlarının valans konnektivitelerini göstermektedir, ve aşağıdaki şekilde hesaplanınaktadır. Burada Zi, i atomunun valans elektron sayısını, hi ise, bu atoma bağlı hidrojen sayısını gösterm~-!çte~ <lir. Heteroatomlar için alıruri~sı gereken değerler (1)") Tablo-1 de verilmiştir. Buradan da anlaşılaca ğı gibi, oksijen atomu eğer bir al~ kol yapısında ise, 5, eter yapısında ise 6 değerini almaktadır. Azot içinse, amin şeklinde olduğu zaman 3, piridin halkası şeklindeyse Hall (8) tarafından teorisi geliştirilerek medisinal kimya araştırmalarında çeşitli moleküler yapılara ve biyolojik aktivitelere uygulanmıştır (9,10). Bu parametre, moleküler yapının büyüklüğü, biçiıni, bağ tipleri, doymamışlığı, siklizasyonu, dallanması ve hetero-element içeriği ile karakterize edilmektedir (11,12). Bu parametre kullanılarak yapılan yapı-aktivite araştırmalarda üzerinde çalışılan biyolojik etkiler ve moleküler yapılar oldukça çeşitlilik göstermektedir (8). Bu çalışmada ise, 2-benzilbenzimidazol türevlerinin düz kaslarda göstermiş olduğu spazmolitik etkide bu bileşiklerin topolojik karakterleri moleküler konnektivite indeksi ile incelenmiş ve regresyon analizi uygulayarak bu özelliğin biyolojik aktivite ile ilişkisi araştırılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Moleküler Konnektivite İndeksinin Algoritması : Moleküler konnektivi te indeksi (x), Kier ve Hall'ın heteroatom içe

4 { 1-\ ~ -k Yr; ı cr-- ı/().. (2+ ~) ı L~= s_?, 114 BULGULAR: 2-Benzilbenizimidazol ve bu bileşiğin alkilasyonu ile elde edilen türevlerin kobay ileumunda asetilkolin aktivitesine karşı oluşturdukları spazmolitik etki niceliği (14) ve bu türevlerin Gereç ve Yöntem Bölümünde anlatılan Algoritma ile matematiksel olarak hesaplanan mo ~- J.-- "'.J-- r;;: 1 J_ leküler konnektivite indeksleri arasındaki ilişki, doğrusal ve parabolik regresyon analizi ile araştırılmış ve model denklemleri şeklinde verilmiştir. Tablo-2 de ise, moleküler yapıların gösterimi. ile konnektivite indeksleri ve nicel spazmolitik etki verileri yer almaktadır. Elde edilen regresyon modellerinde 'i <w, " Nr N V6o c Yu" v; x "' Cr*' ~) '<4-'ı< ~-\t l:)* _, \ı-ı 2_.* 1- \ +! ' 12.) c,6) \.'. rxoj Tablo 1. Heteroatomlar için Valans Delta Değerleri Atom o" _Atom Ô' -NIL, 3 -NH- 4 >N- 5 -C,.N 5 -C=NH 4 Piridin N 5 Nitro N 6 NH 3 2 NH+ 4 1 >N+< 6 =NH OH C=O 6 Fur')Il O 6 O=N-0 6 H H,0+ 3 F (-) 20 er Br I 0.085

5 SONUÇ ve TARTIŞMA : Bu çalışmada, l:x;u ve spazrnolitik aktivite arasındaki korelasyonun tanımlanması, moleküler yapıların etki yöresi ile olan etkileşim lerinin istatistiksel kriterlerden hareketle yorumlanmasına çalışılmıştır. Bu seri üzerinde yapılan hesaplamalar, biz_i molekülün fiziksel özelliklerine götürnıekte ve moleküllerin geometrik çehresini içeren yapısal karakterizasyonunun tam olarak tanımlamadığı izlenimini vermektedir. Şöyle ki, bağ' tertipinin (bond order) hesaplamaya katılmasıyla elde edilen moleküler konnektivite indeksi, hem atoınbağ (polarizasyon), hem de bağ-bağ (dispersiyon) özelliklerini içermesinden dolayı (14), bu araştırmada biyolojik sistem olarak ele alınan Spazmolitik etkide 2BBI türev- 105 C, asetilkolinin oluşturduğu spazmı o/o 100 jnhibe eden madde konsantrasyonunu göstermektedir ve bileşiğin etki yöresine karşı gösterdiği affinite niteliğinden dolayı pc şeklinde ele alınmıştır. Regresyon denklemlerinde kullanılan istatistiksel kriterler olarak, determinasyon katsayısı, regresyon standart sapması ve F değeri kullanılmış, ve ayrıca her katsayıya ait olan standart sapma ve t-değerleri ile t-değerlerinin anlamlılık düzeyi modeller üzerinde gösterilmiştir (Tablo-3). K 1 ' Tablo 2. 2-Benzilbenzimidazol türevlerinin birinci derece moleküler konnek tivite ve biyolojik etki nicelikleri R 'x" pc 1) H 2) C2H5 3) CH 2 -CH=CH 2 4) n-c3 H1 5) n-c4h9 6) n-c5 Hıı 7) n-ce Hıa 88) CH 2 -COOC,H 5 9) CH 2 -Ph --~ :

6 (.52) (.07) (5.27) (2.6) (P<.ot) (P<.OS) pc = 'x' -.09 ('x")2 (3.29) (0.96) (0.7) (.51) (1.55) (1.35) (A) (A) (A) (0.93) (1.09) (1.59) (2.77) (11.2) (27.0) (16.3) (l.17) (1.42) (1.31) (A) (A) (A) }erinin gösterdiği ilişkinin, bu iki doğrular nitelikledir. İlişkiyi belir dan elde edilen Eşitlik-! e bakıldıın:nda bu m~delin determinasyon katsayısı düşük göriilmesine rağmen hem tümüyle (F=6.78) hem de tek tek kat ayılan ile anlamlı olduğu görülmektedir. Buna benzer bir ronuç, lxu nin logaritmasıyla da elde edilmiştir. Grafik-! deki veri çiftlerinin dağılınılarmdan 1-etoksimetil ve 1-benzil grupları çıkartı lırsa bu kez dağılımın, hem doğru- 106 sal hem de parabolik modelde da rülmektedir. Bu da bize etki yöresine ulaşmada topolojik karakterin gunluk kazandığı izlenimini ver mektedir. Tablo-4 de, ve Tablo-5 de, iki noktanın çıkart1ln1asıyla elde edilen regresyon nıodelleri ve bu mış biyolojik aktivite sonuçları gösterilmiştir. Moleküler konnektivite indeksi, molekülün büyüklüğünü, biçin1ini ve dallanmasını yansıttığına göre parabolik modelden (eşitlik-6) elde edilen en iyi model olma özelliği, bileşiklerin etki yöresindeki al- Tablo ı. 2-Benzilbenzimidazol türevlerinin moleküler konnektivite indeksleri ve spazmolltik aktivuıeleri ne elde edilen regresyon modelleri (n=9) s F (P<.OS) (!) (P<.OS) (2) <P<.OS) (3) ha fazla anlamlılık kazandığı gö düz zincirli alkil grupları ile yo pc = ıc" pc = log 1 ıc' (A) (P<.OS) pc = -!3.! ıc' (!og 'x') (P<.OS) (4) iki modelden elde edilen hesaplan (A) = Anlamsız gücün etkisine bağlı olarak geliştiği tam anlamıyla söylenememektedir. Kurulan parabolik modelden elde edilen sonuç da, aynı savı leyici model kurma çalışmaların

7 pc ı..ı ı..o kil gruplarından kaynaklanan hidrofobik bağ yapma özelliğine da yandırılabilir. Parabolik ilişkinin doğrusal modele göre daha anlamlı alınası da, etki yöresindeki alkil gruplarının hidrofob özelliğinin 107 Grafik ı. 2 Benzilbenzimidazol türevlerinin molek_ü}er konnektivite ilişkisinin grafiksel dağılımı. Elde edilen doğru, eşitlik-5 e göre çizilmiştir ı. 3

8 Tablo 4. Düz zincirli alkil gnıplanyla elde edilen regrıesyon modelleri (n=7) pc = ıx" (0.4) (0.06) (5.9) (4.3) (P<.G!) (P<.G!) R' s F P<.05) (5) pc = ıx' ( 1 x') O.ü (P<.05) (6) (1.57) (0.46) (0.033) (1.81) (3.90) (3.38) (P>.OS) (P<.OZ) (P<.0.2) Tablo 5. Gözlemlenmiş ve hesaplanmış biyolojik etki verileri Mol. Konn. Göz. Bio. et.ki niceliği Eşitlik-5 Hes. Bio. etki ni. Eşitlik-6 Hes. Bio. etki ni. 1) ) ) ) ) ) ) artmasıyla molekül hacım tolerans mekanizmasının işin içine girmesi (16) ve birden fazla kompartımar geçilmesi (17) olarak düşünülebilir, Bunlara bağlı olarak bu indeksin bir çeşit sterik parametre özelliğini de taşıması (18), nonspesifik etkileşifil olasılığım da ortaya koymaktadır. Yalnızca alkil grupları ile gözlemlenen iyi korelasyon veren modellerden hareketle, bu modelleri diğer çeşitli farmakofor gruplara yansıtılması, elde edilen sonuçlara göre oldukça zor görünmektedir. Bunun yanı sıra çalışılan grup sayısının sınırlı olması nedeniyle de bir genellemeye gitmek tam anlamıyla mümkün olaınamaktadır. Ancak 2BBI türevlerinde moleküler konnektivite indeksi ele alınarak yapılan bu çalışmada, alkil gruplarının yapı-etki ilişkilerinde başarılı sonuçlar verdiğini söylemek mümkündür. Yapılacak diğer çalışınalarla da bu ilişkiyi bütünüyle karakterize edecek bir genelleme yapmak mümkün olacaktır. (G.T ) 108

9 KAYNAKLAR 1. Kier L.B., Hail L.H. (ed.), Molecular Connectivily in Che Ray S.K., Basak S.C., Rayc 32, , Parker G.R., «Correlation of Iog P with Molecular Conncctivity in Hydroxyureas: Influence of Conformational Sys 67, , 1, Ray S.K., Basak S.C., Raychaudhury C., A.B., Ghosh J.J., «The Utility of Information Content, Structural Information Content, Hydrophobicity and varı der Waals Volume in the Desing of Barbiturates and Tumor Inhibitory Triazencsı>, Arzneim. -Forsch./Dnıg Res., 33, , Basak S.C., Magnuson V.R., «Molecular Topology and Nar~ cosis», Arzneim. Forsch./Drug Res., 33, , , ". Kier L.B., Haıı- L.H., <<Dcriva J~ Phann. Set, 70, 583,589, Kier L.B., Hail L.H., <(Molecular Connectivity Study of Kier L.B., Murray W.J., «Molccular Connectivity. 4. Rela 1274, lar Connectivity and Substructure Analysis)>, J. Pharm Hall L.H., Kier L.B., «Structure - Activity Studies Using Valence Molecular Connectivity», J. Pharm. Sci., 66, , Noyanalpan N., Büyükbingöl E., (<l Nolu Konumdan Değişik Gruplarla Sübstitüye Edilmiş 2-Benzilbenzimidazol Türevlerinin Sen'tezi, Yapı Aydınlatılması ve Yapı - Aktivite Randic M., «Ün Characteriza~ tion of Molecular Branchingı>, J. Am. Chem. SOc., 91, tion and Significancc of V d: Ience- Molecular Connecti1.rityı>, Muscarinic Recepor Af.finity of Acetylcholine Antagonistsı>, J. Pharm. Sci., 67, , tionships to Biological Activities», J. Med. Chem., 18, Hali L.H., Kier L.B., «Molecu Sci., 67, , Hall L.H., Kier L.B., «l\ılolccular Connectivity. VII: Spccific Treatment of Heteroatoms», J. Pharm. Sci., 65, , mistry and Dnıg Research>), Academic Press, Ne'v York, 2. Di Paolo T. «Structure-.ı\ctivity Relationship of Anestheiic Et hers Using Molecular Connectivity, J. Pharm. Sel., 67, , haudhury C., Roy A.B., Ghosh J.J., <(A- Quantitative Structl:lre-Activity Relationship Study of N-Alkylnorketobernidones and Triazinones Using Structural lnformation Content», Arzneim. -Forshch./Drug Res., tem on logp.», J. Pharm. Sci.,

10 İlişkileri üzerinde Çalışmalar», Biiyükbingöl E. Doktora Tezi, Kier L.B., Hali L.İL, "Murray W.J., Randic M., «Molecular Connectivity I: Relationship to Nonspecific LOcal Anesthesia», J. Pharm. Sci., 64, , Di Paolo T., «Molecular Connectivity in Quantitative Structure - Activity Relation ships Study of Ancsthetic and Toxic Activity of Aliphatic Hydro - Carbones, Ethers, and Ketones»; -J. Phann. Sci., 67, , Hansch C., «Quantitativ-e Stnıcture n Activity Relationships in Drug Designlı, Ariens E.J. (ed.), «Drug Design», Vol. I, Academic Press, New York,! Samanta A.K., Ray S.K, Basak S.C., Bose S.K., «Molecular Connectivity and Antifungal Activity», Arzneim. - Forsch. /Drug Res., 32, ,!