Crohn hastalı ı, gastrointestinal kanalın herhangi

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Crohn Hastal n n Tedavisinde Yenilikler Nüket RÜZGARESEN 1, Cansel TÜRKAY 2 Fatih Üniversitesi, T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal 1, Gastroenteroloji Bilimdal 2, Ankara Crohn hastalı ı, gastrointestinal kanalın herhangi bir bölümünü tutabilen, kronik inflamatuar barsak hastalı ıdır. En sık tutulum yeri terminel ileum ve/veya kolondur. Yüzde yirmiye yakın hastada, özellikle rektal tutulumu olanlarda fistüllü seyreder. Etyolojisi halen kesin olarak bilinmedi inden medikal tedavide amaç aktif hastalıkta hastanın rahatlatılmasına, uzun dönemde de relapsın önlenmesine yöneliktir. Tedavi, hastalı ın lokalizasyonu ve ciddiyetine, komplikasyonların varlı ına ve önceki tedaviye yanıtın olup olmamasına göre planlanmalıdır. Bu makalenin amacı randomize klinik çalı maları de erlendirerek, güvenlik ve etkinlik açısından mevcut tedavilerin kar ıla tırılması ve Crohn hastalı ının tedavisinde kanıta dayalı bir tedavi algoritmasının belirlenmesidir. HAF F-ORTA fi DDETTE AKT V TEL CROHN HASTALI ININ TEDAV S SULFASALAZ N Sülfasalazin; bir antibiyotik olan sülfapiridin ile 5- aminosalisilik asidin birle mesiyle olu ur. Sülfasalazinin etkinli ini (SS), plasebo ve steroidlerle kar ıla tıran bir çok klinik çalı ma yapılmı tır (Tablo ). Yapılan bir çalı mada Summers ve arkada ları ( ), Crohn hastalı ında klinik remisyonu sa lamada SS, prednizon ve azatiyopürinin etkinli ini plasebo ile kar ıla tırmı ; prednizonu ( mg/kg) SS den ( gr/ 5kg), SS yi ise plasebodan etkili bulmu lar. Azatiyopürin (2.5 mg/kg) ise plasebodan etkili olamamı. Sub-grup analizlerinde; önceden steroid ile tedavi edilmi hastalarda SS ye yanıt olmazken, edilmemi lerde ise plaseboya göre istatistiki olarak daha iyi klinik yanıt alınmı. Kolona sınırlı tutulumu olanlar SS ye plasebodan daha iyi yanıt verirken, sadece ince barsak tutulumu olanlar daha az fayda görmü ler. Benzer bir çalı mada Malchow ve arkada ları hastalara; 6-metilprednizolon (48 mg/gün haftalık, azaltılarak 8 mg/gün), SS (3 gr) ile 6-metilprednizolon, tek ba ına SS, veya plasebo vermi ler (2). Remisyon indüksiyonunda 6-metilprednizolon en etkili tedavi olurken, subgrup analizlerinde; önceden steroid tedavisi almı olanlarda, sadece ince barsak tutulumu olanlarda ve kolonla beraber ince barsak tutulumu olanlarda 6-metilprednizolonun SS ye göre daha etkili oldu u saptanmı. Kolon tutulumunda ve önceden tedavi edilmemi hastalarda en etkili tedavi rejimi steroidlerle SS nin kombinasyonu olmu. Küçük 4 haftalık bir çalı mada önceden cerrahi geçirmemi hastalarda SS plaseboya göre üstün olurken, cerrahi geçirmi lerde sülfasalazinin plaseboya üstünlü ü gösterilememi tir (3). Sülfasalazin ile tedavi edilen inflamatuar barsak hastalarının % 0-30 unda yan etkiler ortaya çıkmaktadır (4, 5). Yan etkilerin ço u sülfapiridinin sistemik absorbsiyonuna ba lanabilir ve özellikle genetik olarak karaci erde sülfapiridinin yava asetillendi i hastalarda daha sık ortaya çıkar (6). Ba a rısı, bulantı, kusma ve epigastrik a rı sıklıkla doza ba ımlıdır ve SS ye -2 hafta ara verilip, gr/gün ba lanıp, haftada gr arttırılıp 2 gr/gün idame dozu ile desensitizasyon sa lanabilir (5). Güncel Gastroenteroloji 9/1 29

2 Tablo. Sülfasalazinle ilgili yapılmı randomize, kontrollü, çift-kör çalı malar REFERANS KAR ILA TIRILAN HASTA SÜRE CEVAP LAÇLAR SAYISI Summers ve ark. SASP gr/ 5kg 74 7 hafta Remisyon: SASP:% ( ) Prednizon mg/kg 85 Prednizon %60 Azatioprin 2.5mg/kg 59 Azatioprin %40 Plasebo 77 Plasebo %30 Malchow ve ark. SASP 3 gr 54 6 hafta Remisyon: SASP:% (2) 6-metilprednisolon 48 mg/gün, 47 MP:%83 azaltılarak 8 mg/gün MP+SASP.%76 6-metilprednisolon + SASP 56 Plasebo %34 Plasebo 58 Anthonisen ve ark. SASP.5 gr/gün ilk 3 gün, 3 4 hafta SASP rezeksiyon 974 (3) sonrasında 3gr/gün öyküsü olmayanlarda Plasebo plasebodan etkili van Hees ve ark. SASP 4-6 gr/gün 3 26 hafta nflamatuar aktivite 98 (75) Plasebo 3 indeksinde >%25 azalma SASP:%62 Plasebo:%8 Singleton ve ark. SASP + Prednizon 43 8 hafta Tek ba ına Prednizona 979 (77) göre SASP ilavesi daha iyi Prednizon 46 sonuç vermez. Rijk ve ark. SASP 6gr/gün + Prednizon 30 6 hafta Tek ba ına SSA'ye göre 99 (78) 30mg/gün azaltılarak Prednizon + SSAP SASP 6gr/gün + Plasebo 30 hastalık aktivite indeksinde anlamlı bir azalma yapar. MESALAM N Sülfasalazinin kolondaki bakteriler tarafından azo ba ının parçalanması ile sülfapiridin ve 5-ASA ortaya çıkar. Sülfapiridin karaci er tarafından metabolize olur ve idrarla atılır. Kolonda açı a çıkan mesalamin (5-ASA) sülfapiridinin sa altım etkilerine sahiptir ve sülfapiridinin yan etkilerini içermez. lacın etkili maddesinin salisilat bölümü oldu unun gösterilmesi; 5-ASA ilacının geli tirilmesine olanak sa lamı tır. Yapılan altı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalı mada hafif-orta iddette Crohn hastalı ında mesalaminin de i ik dozları denenmi (Tablo 2) (7-2). Mahida ve arkada ları.5 gr/gün mesalamin ile plaseboyu 6 haftalık sürede kar ıla tırırken (8), Rasmussen ve arkada ları aynı tedavi rejimini 6 hafta uygulamı lar (7). Her iki çalı mada da Crohn hastalı ında remisyon indüksiyonunda plasebo ile tedavi grupları arasında anlamlı bir farklılık olmamı. Singleton ve arkada ları mesalaminin üç dozunu (, 2 veya 4 gr/gün) 6 haftalık bir çalı mada plasebo ile kar ıla tırmı lar ve 4 gr dozunda plasebo ile anlamlı bir farklılık saptamı lar (9). Aynı çalı ma grubu 2 veya 4 gr/gün ile ba ka bir çalı ma yürütmü ler ( 0). Crohn hastalı ı aktivite indeksindeki azalma her iki çalı mada da benzer olmu ancak plasebodan anlamlı farklılık göstermemi. Hafif-orta iddetteki Crohn hastalı ında yapılan çe itli çalı malarda, mesalaminin gr/gün dozları ile sistemik olan ve olmayan steroidler de kar- ıla tırılmı (Tablo 3). Bir randomize, çift kör, büyük çalı mada 6 haftalık sürede 9 mg/gün budesonid ile 4 gr/gün mesalamin kar ıla tırılmı ( 3). Remisyon indüksiyonunda 8, 2 ve 6 ncı haftalarda budenosid daha etkili bulunmu. Yapılan di er bir büyük çalı mada mesalamin ile sistemik kortikosteroidler kar ıla tırılmı ( 4). 2 gr/gün mesalamin ile 6-metilprednizolon 30 Mart 2005

3 Tablo 2. Mesalamin ile ilgili çift kör, randomize, plasebo-kontrollü çalı malar REFERANS KAR ILA TIRILAN HASTA SÜRE CEVAP LAÇLAR SAYISI Rasmussen ve ark. Mesalamin.5gr 30 6 hafta yile me; Mesalamin % (7) Plasebo 37 Plasebo %30 Mahida ve ark. Mesalamin.5gr 20 6 hafta yile me; Mesalamin % (8) Plasebo 20 Plasebo %35 Tremaine ve ark. Mesalamin 3.2gr 20 6 hafta Parsiyel / komplet remisyon; 994 ( ) Plasebo 8 Mesalamin%45 Plasebo %22, P=0.042 Singleton ve ark. Mesalamin gr 80 6 hafta Remisyon; 993 (9) 2gr 75 Mesalamin 4gr %43, 4gr 75 plaseboya nazaran p<0.0 Plasebo 80 Mesalamin 2gr %24, Plasebo % 8 Singleton ve ark. Mesalamin 2gr 82 6 hafta Remisyon; 994 ( 0) 4gr 75 Hiçbir tedavide hastalık Hanauer ve ark. Plasebo 80 aktivite indeksinde önemli 200 ( 2) de i iklik olmamı. Hanauer ve ark. Mesalamin 4gr 54 6 hafta Bazalden son noktaya 200 ( 2) Plasebo 56 hastalık aktivite indeksinde de i iklik Mesalamin %72 Plasebo %64 Tablo 3. Sistemik kortikosteroidler ve budesonid ile ilgili yapılan randomize, kontrollü çalı malar REFERANS KAR ILA TIRILAN HASTA SÜRE CEVAP LAÇLAR SAYISI Thomsen ve ark. Mesalamin 4gr 89 6 hafta Remisyon; 998 ( 3) Budesonid 9mg 93 Mesalamin %45 Budesonid %69 P=0.00, 8'nci haftada Scholmerich ve ark. Mesalamin 2gr hafta Hastalık aktivite indeksinde 990 ( 4) 6-metilprednizolon 48mg/gün, 32 de i iklik; Mesalamin -58 azaltılarak 8mg/gün 6-metilprednizolon - 5 p<0.00 Martin ve ark. Mesalamin 3 gr 9 2 hafta Remisyon; 990 (79) Prednizon 40 mg/gün,2 hafta 26 Mesalamin %47 azaltılarak 20 mg/gün Prednizon %46 Gross ve ark. Mesalamin 4.5gr 7 8 hafta Remisyon; 995 (80) 6-metilprednizolon 48mg/gün, 7 Mesalamin %40 azaltılarak 6-metilprednizolon %56 Prantera ve ark. Mesalamin tablet veya 35 2 hafta Remisyon; 999 (8 ) mikrogranülleri 4 gr/gün 28 Mesalamin tablet %60 6-metilprednizolon 40mg/gün 3 Mesalamin granül %79 6-metilprednizolon %6 GG 31

4 (48 mg/gün azaltılarak 8 mg/gün) kar ıla tırıldı ında remisyon indüksiyonunda sistemik steroidler daha etkili bulunmu. Mesalamin tedavisine ba lı yan etkiler oldukça nadirdir. Ba a rısı, bulantı, dispepsi, nadiren pulmoner toksisite, perikardit, hepatit, pankreatit, interstisyel nefrit ve hipersensitivite reaksiyonlarına yol açabilir. S STEM K KORT KOSTERO DLER Crohn hastalı ında remisyon indüksiyonunda prednizon ve prednizolon; plasebo, SS ve antibiyotiklerden daha üstün bulunmu tur (Tablo 4). Ancak sistemik etkilerinden dolayı yan etkileri de daha fazladır. Uygulanım ekli, dozu, tedavi süresi, bireysel duyarlılık gibi faktörlere ba lı olarak yan etkiler ortaya çıkar. Ba lıca yan etkileri; aydede yüzü, insomnia, psikolojik de i iklikler, gastrointestinal intolerans, ödem, kilo alımı ve kan ekerinde yükselmedir. Bu nedenle budenosid gibi mukozada etkili, sistemik etkisi ve bu nedenle yan etkileri az olan yeni glukokortikoid deriveleri ortaya çıkmı tır. BUDENOS D Budenosidin etkinli ini hafif-orta iddette Crohn hastalı ında ara tıran çok sayıda çalı ma vardır (Tablo 5). Greenberg ve arkada ları 3, 9 ve 5 mg/gün dozlarını plaseboyla kar ıla tırdıklarında 9 ve 5 mg/gün ile tedavi edilen gruplarda plasebodan belirgin olarak daha fazla remisyon oranı sa lanmı ( 5). Ba ka bir 8 haftalık çalı mada 9 mg/gün veya 4.5 mgx2/gün budenosidin plasebodan daha etkili oldu u gösterilememi ( 6). Daha önce de söz edilen bir çalı mada Crohn hastalı ında remisyon sa lamada budenosid 9 mg/gün, mesalamin 4 gr dan etkili bulunmu ( 3). Kane ve arkada larının meta-analizine göre bir hastanın remisyona girme oranı budenosidle mesalamine göre %73 daha fazla bulunmu ( 7). Yapılan iki çalı mada budenosid Crohn hastalı ında remisyon sa lamada prednizolona benzer etkinlikte bulunmu ( 8, 9). Kane ve arkada larının meta-analizinde ise hafif-orta iddetteki Crohn hastalı ında remisyon sa lamada sistemik steroidler Tablo 4. Sistemik steroidlerin etkinli inin kar ıla tırılması HASTA S STEM K STERO D KAR ILA TIRILAN SONUÇ SAYISI TEDAV 295 Prednizon mgkg 3-5 gr/gün SASP SASP, plasebo ve Plasebo Azatioprin azatioprine göre prednizon belirgin olarak üstün. SASP'ye prednizon ilavesi faydalı. ( ) metilprednizolon 3-5 gr/gün SASP Prednizolon SASP'ye üstün 48mg/gün Plasebo Prednizolon plaseboya üstün SASP ilavesinin ek yararı Yok. (2) 60 Prednizon 30mg/gün 6 gr/gün SASP SASP'ye prednizon ilavesinin ek yararı var. azaltılarak (78) 4 Prednizon 30 mg/gün gr/gün ciprofloksasin Prednizon antibiyotiklere göre gr/gün metronidazol daha etkili. (82) 94 6-metilprednizolon Mesalamin 4gr/gün Gruplar arasında benzer etki. 40mg/gün kapsül (8 ) 76 Prednizon 40 mg/gün 9 mg/gün budesonid Gruplar arasında benzer etki. azaltılarak kapsül ( 9) 77 Prednizolon 40 mg/gün 9 mg/gün budesonid Gruplar arasında benzer etki. azaltılarak kapsül ( 8) 67 6-metilprednizolon Budenofalk 9 mg/gün Gruplar arasında benzer etki. 48mg/gün azaltılarak (28) 20 Prednizon 40 mg/gün Budenofalk 9 mg/gün Gruplar arasında benzer etki. azaltılarak (29) 32 Mart 2005

5 Tablo 5. Budesonid ile ilgili kontrollü, çift-kör çalı malar ÇALI MA KAR ILA TIRILAN HASTA SÜRE SONUÇ TEDAV SAYISI Greenberg ve ark. BUD kapsül 3 mg/gün 67 0 hafta Remisyon; 994 ( 5) 9 mg/gün 6 BUD 5 mg %43 5 mg/gün 64 BUD 9 mg %5 Plasebo 66 BUD 3 mg %33 Plasebo %20 Treamine ve ark. BUD kapsül 9 mg 80 8 hafta Remisyon; 2002 ( 6) 4.5 mgx2/gün 79 BUD 9 mg/gün %50 Plasebo 4 Plasebo %33 Hastalık aktivite indeksinde BUD 9 mg/gün ile plaseboya göre anlamlı dü me Thomsen ve ark. BUD kapsül 9 mg/gün 93 6 hafta Remisyon; 998 ( 3) Mesalamin 4 gr/gün 89 BUD 9mg/gün %62 Mesalamin %36 p<0.00 Rutgeerts ve ark. BUD kapsül 9 mg/gün 88 0 hafta Remisyon; 994 ( 9) ilk 2 hafta, sonra 6 mg/gün BUD kapsül %53 Prednizolon 40 mg/gün 88 Prednizolon %66 ilk 2 hafta, azaltılarak 0. haftada 5 mg/gün Campieri ve ark. BUD 9 mg/gün veya 58 8 hafta Remisyon; 997 ( 8) 4.5 mgx2/gün 6 BUD 9 mg/gün %60 Prednizolon 40 mg/gün 58 BUD 4.5 mgx2/gün %42 azaltılarak 9. haftada Prednizolon %60 5 mg/gün Gross ve ark. Budenofalk 9 mg/gün 34 8 hafta Remisyon; 996 (28) 6-metilprednizolon 48 mg/gün 33 BUD %56 azaltılarak 8 mg/gün 6-metilprednizolon %73 Bar-Meir ve ark. Budenofalk 9 mg/gün 00 8 hafta Remisyon; 998 (29) Prednizon 40 mg/gün 0 BUD %5 ilk 2 hafta, azaltılarak son Prednizon %53 noktada 5 mg/gün budenosidden daha etkili bulunmu. Sub-grup analizlerinde hastalık aktivite indeksi dü ük olanlarda ( ) remisyon oranları farklılık göstermemi. Budenosidin hızlı metabolizması ve dü ük sistemik absorbsiyonu nedeniyle, sistemik steroidlerde görülen yan etkiler oldukça nadir görülür. Devam etmekte olan 4000 Crohn hastasının yeraldı ı, 2 mg a kadar budenosidin kullanıldı ı bir çalı mada yan etki bildirim oranı %3 olmu tur ve bunların ço u gastrointestinal veya tedavi ile ilgisiz ikayetlerdir (20). ANT B YOT KLER Metronidazol: Hafif-orta iddetteki Crohn hastalı- ında remisyon indüksiyonunda metronidazol veya ciprofloksasinin etkinli ini de erlendiren çift kör, kontrollü çalı ma az sayıda bulunmaktadır. Literatürdeki çalı maların ço u küçük hasta gruplarında yapılmı tır (Tablo 6). Bu çalı malardan biri- GG 33

6 Tablo 6. Ciprofloksasin ve metronidazolle yapılmı randomize kontrollü çalı malar KAR ILA TIRILAN HASTA SÜRE SONUÇ TEDAV SAYISI Metronidazol 0 mg/kg 33 6 hafta Hastalık aktivite indeksinde de i iklik; 20 mg/kg 30 Özellikle tek ba ına kalın barsa ı veya Plasebo 36 kalın barsak ve ince barsa ı tutmu hastalıkta metronidazol plasebodan etkilidir. Tek ince barsak tutulumunda anlamlı farklılık yoktur. (2 ) Metronidazol 20 mg/kg 6 hafta Metronidazol tedavisinin yararı yoktur. Plasebo (22) Metronidazol 800 mg/gün 8 2 ay Klinik ve laboratuar düzelme açısından Metronidazol+kotrimoksazol 2 metronidazol tedavisinin yararı yoktur. kotrimoksazol 6 (23) Plasebo 7 Metronidazol gr/gün 22 4 ay Kolonik tutulumu olanlar dı ında Plasebo objektif, subjektif kriterler ve laboratuar de erleri açısından, metronidazol tedavisinin yararı yoktur. (24) Metronidazol 800 mg/gün 78 8 ay Hastalık aktivite indeksinde de i iklik ve SASP 3 gr/gün orosomukoid aktivitede de i iklik; lk 4 ayda yararı yok, ikinci 4 ayda SASP tedavisi altında olup metronidazol ba lanan 5 hastada indekste önemli azalma. Metronidazol almakta olup SASP ba lananlarda de i iklik yok. (36) Ciprofloksasin gr/gün 28 6 ay Remisyon; Plasebo 9 Ciprofloksasin %76 Plasebo %25, p<0.00 (83) Ciprofloksasin+Metronidazol 64 8 hafta Remisyon; (herikisi de gr/gün) Antibiyotikler %33 Plasebo 66 Plasebo %38 (Tüm hastalar 9 mg/gün Kolon tutulumu olanlarda remisyon; budesonid tedavisinde) Antibiyotikler %53 Plasebo %25, p<0.00 (25) Ciprofloksasin gr/gün 8 6 hafta Remisyon; Mesalamin 4 gr/gün 22 Ciprofloksasin %56 Mesalamin %55 (26) Ciprofloksasin 500 mg 2x 22 2 hafta Remisyon; ve metronidazol 250 mg 4x Antibiyotikler %46 Metilprednizolon 9 Metilprednizolon %63 (0.7- mg/kg azaltılarak 40mg (39) sonrasında haftada 4 mg) 34 Mart 2005

7 sinde, Sutherland ve arkada ları, 20 mg/kg metronidazolü, hastalık aktivite indeksini dü ürmede plasebodan etkili bulmu lar (2 ). Sub-grup analizlerinde, metronidazolün faydalı etkisi ileokolonik ve kolonik tutulumu olan hastalara sınırlı kalmı. Sadece ileum tutulumu olan hastalarda hiçbir etki gösterilememi. Yapılan di er 3 küçük çalı mada metronidazol (22-24), (0.8- gr/gün) bir sub-grup analizinde kolonik hastalı ı olanlar dı ında (24) plaseboya bir üstünlük sa layamamı. Metronidazole ba lı en sık görülen yan etkiler; bulantı, a ızda metalik tad ve disülfiram benzeri reaksiyondur (25). Bazı hastalarda düzelmesi aylar alan, antibiyotiklere ara verilmesine ra men tam olarak düzelmeyebilen sensoryal periferal nöropati de metronidazolün yan etkileri arasında yer alır (26). Ciprofloksasin: Tedaviye dirençli, orta iddetteki Crohn hastalarında, yeni yapılan bir çalı mada verilmekte olan di er tedavilere ilaveten ciprofloksasin verilmesinin etkili oldu ıu saptanmı (25). Steinhart ve arkada larının bir çalı masında ise ciprofloksasin ve metronidazolün budesonide ilave edilmesinin hafif-orta iddetteki Crohn hastalarında ek bir fayda sa lamadı ı saptanmı (27). Colombel ve arkada ları, ciprofloksasin ve mesalamini kar ıla tıran çalı malarında tedavi rejimleri açısından önemli bir farklılık saptamamı lar (28). Ciprofloksasine ba lı yan etkiler doza ve süreye ba lıdır. En sık görülenleri gastrointestinal kaynaklıdır, ancak cilt reaksiyonları ve transaminaz artı ları gibi yan etkiler de bildirilmi tir. ORTA fi DDETL AKT V TEL CROHN HASTALI ININ TEDAV S KORT KOSTERO DLER Orta- iddetli aktiviteli Crohn hastalarında tedavide ve semptomların remisyonunun indüksiyonunda kortikosteroidler ilk tedavi seçenekleridir. ki önemli çalı manın sonuçlarında aktif fazda kortikosteroidlerin etkinli i gösterilmi tir (, 2) Ancak bu ilaçlar uzun dönem kullanımda ortaya çıkan yan etkileri ve dü ük dozlarda etkilerinin yetersiz olması nedeniyle idame tedavisinde yer almamaktadırlar. BUDENOS D Budenosidin avantajı kontrollü ileal salınım ile ileum ve proksimal kolona direkt ula masıdır. Distal ileum ve/veya sa kolon tutulumlu Crohn hastalarında yapılan çok sayıda çalı mada budenosid etkili bulunmu tur ( 5, 8-9, 29-30). Yapılan ilk büyük çalı mada 9 mg/gün budenosid plaseboya kıyasla remisyon sa lamada anlamlı derecede üstün bulunmu ( 5). Di er çalı malarda budenosid sistemik steroidlerle kar ıla tırılmı ve daha az yan etkiyle benzer etkinlik göstermi ( 8-9, 29-30). Kontrolsüz çalı malarda da benzer sonuçlar elde edilmi tir, ve bu çalı maların sonucunda aktif hastalı ı tedavi etmede optimal doz günde bir kez 9 mg dır ( 5, 8, 3 ). ANT B YOT KLER Antibiyotikler aktif Crohn hastalarında etkinliklerini destekleyen az sayıda çalı ma olsa da, tedavide tek ba larına veya steroidlerle kombine olarak, sıklıkla kullanılmaktadır (32, 33). Metronidazol: Anaerobik bakterilere ve bazı parazitlere kar ı etkili olan metronidazol, Crohn hastalı- ında en sık kullanılan antibiyotiktir. lk defa 975 de Crohn hastalı ında etkili oldu u rapor edilmi tir (34). Günümüzde perianal Crohn hastalı ının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapılan çalı malarda fistüllerin kapanmasında, perianal abselerin iyile mesinde etkili bulunmu tur (22, 35). Aktif Crohn hastalarında yapılan randomize kontrollü çalı malar bu antibiyoti in Crohn koliti veya ileokolitinde etkili oldu unu ancak ince barsak tutulumlarında olmadı ını göstermi tir (2-23, 36). Ciprofloksasin: Aktif perianal tutulumu olan 0 Crohn hastasında etkili oldu u bildirilen (37) ciprofloksasin, bir ba ka çalı mada Crohn ileiti olan 4 hastada etkili bulunmu. Be randomize kontrollü klinik çalı mada ise aktif Crohn hastalılarında olumlu etkileri bildirilmi tir (38-42). Ciprofloksasinin tek ba ına veya metronidazol ile beraber, aktif Crohn hastalı ındaki etkinli i 233 hastada retrospektif olarak de erlendirilmi (43). Tek antibiyoti e göre kombine kullanım daha etkili bulunmu ve kolitte ciprofloksasinin daha az etkin olmasının dı ında tüm tutulumlarda antibiyotik tedavisine olumlu yanıt alınmı. Kolitte etkinin az olmasının sebebi bu antibiyoti in anaerobik bakterilere kar ı daha az etkili olmasından kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca; tek ba ına veya kombinasyon halinde antibiyotik kullanımı primer ileite göre rekürren ileitte daha etkili bulunmu. GG 35

8 Sonuç olarak; metronidazol ve ciprofloksasin Crohn hastalı ının akut alevlenmelerinde, özellikle abse, ate, toksik tablo gibi durumlarda steroidlere alternatif olarak gösterilebilir. MMÜNSUPRES F TEDAV Crohn hastalarında immünsupressiflerin kullanımı ile çok sayıda ara tırma yapılmı tır, farklı ve birbiriyle zıtla an sonuçlar elde edilmi tir. Azatiyopürin ve 6-merkaptopürin: Azatiyopürin ve onun metaboliti olan 6-merkaptopürin ribonükleotid sentezini inhibe eden pürin analoglarıdır. T hücresi ve ona ba lı cevaplarda selektif etki gösterirler. Standart ilaç tedavisine cevapsız Crohn hastalarında ve ülseratif kolitte remisyon indüksiyonu ve idamesinde etkili oldukları gösterilmi tir. Crohn hastalı ı olanlarda azatiyopürin ( -3 mg/kg/gün) ve 6-merkaptopürin ile yapılan çalı malarda etkinli in büyük oranda tedavinin süresine ba lı oldu u gösterilmi tir (, 44, 45). Optimal etki ortalama 3-6 ay sürede ortaya çıkmaktadır. Ciddi yan etki profiline sahip olsalar da bildirilen yan etkiler genellikle orta iddette ve geri dönü- ümlüdür. Yan etkileri arasında; enfeksiyonlar, pankreatit, kemik ili i süpresyonu, allerjik reaksiyonlar ve hepatit yer almaktadır. Metotreksat: Bir folik asid antagonisti olup anti-metabolik ve anti-inflamatuar özellikleri vardır. Crohn hastalı ında kullanımı ile ilgili çok sayıda çalı ma mevcuttur (46-49). Yapılan en büyük çalı mada 25 mg/hafta parenteral metotreksat 4 hastada plasebo ile kar ıla tırılmı (47). Metotreksat alan hasta grubunda %39 oranında steroidi bırakabilme ve remisyona girme gerçekle mi. Bu oran plaseboda ise % 9 olmu. Yakın zamanda yapılan çift kör bir çalı mada haftada 2.5 mg oral metotreksat remisyon indüksiyonunda plasebodan farklı bulunmamı (48). En sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, stomatit ve lökopenidir. Önemli yan etkileri ise hepatik fibrosis ve hipersensitivite pnömonisidir. laç kullanılırken karaci er enzimlerinde yükselme saptanabilece inden periyodik olarak enzim kontrolü yapılmalıdır. Karaci er enzimleri normal olan olgularda bile siroza kadar gidebilen karaci er hasarı olabilece inden uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır. Siklosporin: Crohn hastalı ında ilk defa 984 te kullanılmı tır (50). Bu ilacın en önemli avantajı etkisinin erken ba lamasıdır, ve bu etki genellikle ilk 2-3 haftada gözlenir. Brynskov ve arkada larının yaptı ı ilk çalı mada akut steroide dirençli hastalıkta ortalama 7.6 mg/kg/gün siklosporin dozunda olumlu sonuçlar elde etmi ler (5 ). Ancak üç ayrı randomize klinik çalı mada 5 mg/kg/gün veya daha dü ük dozda siklosporin kullanımı faydalı olmamı tır (52, 53). Nefrotoksisite riski doza ba ımlı olup 5 mg/kg/gün dozundan sonra risk artmaktadır. Ancak yapılan bir çalı mada 3-6 mg/kg/gün kullanılan 663 hastada bu yan etki bildirilmemi tir (54). Yüksek dozda siklosporin ile steroid kullanımında fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmi yan etkiler arasındadır. B YOLOJ K TEDAV LER nfliximab: Crohn hastalarının barsak mukozasında TNF-alfa artmı tır ve inflamatuar kaskadda merkezi rol oynar. Yapılan bir çalı mada anti-tnfalfa monoklonal antikoru infliksimab, steroide dirençli Crohn hastalarına intravenöz 0mg/kg dozda infüze edilmi (55). On hastadan 8 inde 2 hafta içerisinde dramatik bir klinik iyile me gözlenmi. Dört haftada endoskopik ülserasyonlar tamamen iyile mi. Bunu takiben yapılan çift kör plasebo kontrollü çalı malarda bu bulgular desteklenmi (55-57). Yakın zamanlarda yapılan büyük bir randomize plasebo kontrollü çalı mada (ACCENT I), orta- iddetli 573 Crohn hastasında infliksimabın etkinlik ve güvenirlili i ara tırılmı (58). Çalı manın 2 nci haftasında hastalardan 335 i (%56) tek doz infliksimab 5mg/kg dozuna yanıt vermi. Otuzuncu haftada plasebo ile tedaviye devam edilen grupta %2 ; infliksimaba aynı dozda 2, 6 ve sonraki her 8 haftada bir devam edilen grupta %39; infliksimaba 2, 6 ncı haftalarda aynı dozda, sonraki her 8 haftada bir 0 mg/kg dozda devam edilen grupta %45 olmu. lacın sık görülen yan etkileri arasında; ba a rısı, bulantı, üst solunum yolu enfeksiyonu, karın a rısı, cilt döküntüsü ve ishal yer alır. Ciddi yan etkileri ise; pnömoni, sepsis ve tüberküloz gibi enfeksiyonlar, ate, kalp yetmezli i, kemik kırı ıdır. Crohn hastalı ı ve romatoid artrit için infliximab alan hastadan 70 inde tüberküloz saptandı ından (59), ilaç verilmeden önce hastalar latent tüberküloz açısından taranmalıdır. Ayrıca uygulamada kar ıla ılabilecek allerjik ve anafilaktik reaksiyonlara kar ı dikkatli olunması gerekir. Uygulama infüzyonla en az 2 saatte yo un bakım ko ullarında yapılmalı, ilk ve tekrarlayan uygulamalarda da aynı riskin oldu u unutulmamalıdır. 36 Mart 2005

9 CDP571 TNF-alfaya kar ı genetik mühendisli i tarafından olu turulan insan antikorudur. imerik antikorlara göre daha az immünojeniktir. Medikal tedaviye dirençli 30 orta- iddetli aktiviteli Crohn hastasına 5 mg/kg tek dozda infüzyon eklinde CDP57 verilen plasebo kontrollü çalı mada; ikinci haftada 20 hastadan 6 sında remisyon sa lanmı (60). Tedavi edilen grupta Crohn hastalı ı aktivite skoru 263 puandan 67 puana dü erken, plasebo grubunda de i iklik olmamı (6 ). Yapılan bir ba ka çalı mada 24 hafta süreyle 69 orta- iddetli aktiviteli Crohn hastasına CDP57 veya plasebo verilmi (62). Hastalara ba langıç dozu olarak 0 veya 20 mg/kg CDP57 verilmi. Sonrasında 0 mg/kg ile 8 veya 2 haftada bir tedaviye devam edilmi. kinci haftada ilaç verilen grupta elde edilen yanıt anlamlı olarak daha fazla olmu. Yirmi dört haftanın sonunda klinik remisyon oranları 8 haftada bir ilaç alan grupta % olurken plaseboda %4 olmu. Oniki haftada bir ilaç ve plasebo alan grupta ise sırasıyla % ve %3 olmu. laç genel olarak iyi tolere edilmi. laç alan grupta ba a rısı (% 8), infüzyon reaksiyonları (% 2) plaseboya göre daha fazla olmu. CDP 57 ile tedavi edilen hastaların %7 sinde anti-cdp57 antikorları geli mi. Etanercept: Etanercept bir TNF-alfa ba layıcı proteindir. Sandborn ve arkada ları tarafından yapılan bir plasebo kontrollü çalı mada 43 orta-ciddi aktiviteli Crohn hastasında ilacın etkinlik ve güvenirli i ara tırılmı (63). Haftada 2 kere 25 mg subkutan, 8 hafta süreyle kullanımı hastaların tedavisine bir katkı sa lamamı. Thalidomid: Teratojenik etkileri nedeniyle 960 larda kullanımdan kaldırılmı olan ilacın son zamanlarda yapılan ara tırmalarla, TNF-alfa üretimine selektif bir baskılayıcı etki gösterdi i ortaya konulmu tur. Yapılan bir çalı mada; dirençli, aktif perianal fistülleri olan hastalara 2 hafta süreyle mg/gün per-oral thalidomid verilmi (64). Di- er bir çalı mada; orta-ciddi aktiviteli, steroide ba- ımlı 2 hasta daha dü ük dozda; mg/gün, 2 hafta tedavi edilmi (65). Her iki çalı mada da elde edilen yanıt hızlı ve benzer olmu (yüksek doz tedavi ile 4 üncü haftada %55, dü ük doz tedavi ile %58). Onikinci haftada yüksek doz grubunda %64 olan yanıt, dü ük doz grubunda %70 olmu. Bu çalı maların sonuçlarına göre thalidomid; dirençli Crohn hastalarında hızlı remisyon indüksiyonunda etkili bir tedavidir. Genel olarak iyi tolere edilen thalidomidin en sık görülen yan etkisi uyku hali olmu, di er yan etkileri ise periferik nöropati ve cilt döküntüsüymü. Yakın zamanlarda yapılan bir çalı mada infliximaba yanıt vermi, 5 kronik aktif fistülizan dirençli Crohn hastalarının idame tedavisinde 00 mg/gün thalidomid denenmi (66). Remisyon oranları 3, 6 ve 2 nci haftalarda sırasıyla %92, 83 ve 83 olmu. Yan etkiler di er çalı malar ile benzer olmu. Anti-alfa4 ntergin Antikoru (natalizumab): nflamatuar barsak hastalarında intestinal mukozanın inflamasyonlu alanlarında lenfositlerde alfa4 integrin ekspresyonunun arttı ı saptanmı tır. Natalizumab, alfa4 integrine kar ı olu turulmu bir rekombinant monoklonal antikordur. Yeni bir plasebo kontrollü çalı mada 30 hastada, tek doz 3 mg/kg natalizumab plaseboya nazaran önemli bir farklı etkinlik göstermemi (67). Ancak 2 nci haftada remisyon, ilacı alan grupta plaseboya nazaran daha fazla olmu (sırasıyla %39 ve %8 olmu ). nterlökin 0: nterlökin 0 (IL- 0), antiinflamatuar etkinli i olan bir sitokin olup T-helper hücreleri ve makrofajların önemli aktivitelerini baskılayıcı özelli i vardır. Steroide dirençli Crohn hastalarında 7 gün süreyle ilacın günlük bolus infüzyonu plaseboya göre klinik remisyon oranını arttırdı ı saptanmı tır (sırasıyla %50 ve %23) (68). Ba ka bir çok merkezli çalı mada 5μg/kg dozda ilacın verildi i hastaların %23.5 inde klinik remisyon ve endoskopik olarak iyile me gözlenmi (69). lacın daha dü- ük ve yüksek dozları daha dü ük düzeyde etki göstermi. Çalı malarda ilaca ba lı en sık bildirilen yan etki doz-ba ımlı sitopeni olmu. nterlökin : nterlökin (IL- ), mezenkimal kaynaklı bir sitokindir. Rekombinant insan insan IL- inin (rhuil- ) trombositopoietik etkisinin oldu- u gösterilmi tir ve anti-inflamatuar ve mukozal koruyucu etkisi vardır. Çok merkezli, çift kör bir çalı mada, aktif Crohn hastalı ı olan 76 hastada 3 hafta süreyle rhuil- in güvenlik, tolerabite ve etkinli i de erlendirilmi (70). RhuIL- tedavisini 6 μg/kg, haftada be veya iki sefer kullanan hastalarda sırasıyla %42 ve %33 klinik cevap elde edilirken bu oran plasebo grubunda %7 olmu. Tedavi iyi tolere edilmi, yan etki sıklı ı plasebo grubuna benzer olmu. GG 37

10 Yakın zamanlarda yapılan bir çalı mada 48 orta- iddetli aktiviteli Crohn hastasına 6 hafta süreyle 5 μg/kg haftada bir veya 7.5 μg/kg haftada iki kez subkutan rhuil- veya plasebo verilmi (7 ). Altıncı haftada haftada bir 5 μg/kg ilaç verilen grupta remisyon %37 olurken, plasebo grubunda % 6, haftada iki kez 7.5 μg/kg alan grupta ise % 4 olmu. ICAM- Antisense Oligonukleotid (ISIS 2302): nterselüler adhezyon molekülü (ICAM- ), immünglobulin ailesinin üyesi olup vasküler endotel hücreleri ve lökositler üzerinde dü ük düzeylerde eksprese edilmektedir ve inflamatuar proçesin yayılımında multipl fonksiyonları vardır. Crohn hastalarından elde edilen dokularda ICAM- ekspresyonu artmı tır ve hastalık aktivitesiyle korelasyon göstermektedir. ISIS 2302, bir ICAM- antisense molekülü olup, ICAM- ekspresyonunda azalmaya neden olmaktadır. Yapılan bir çalı mada 20 steroidle tedavi edilen, aktif Crohn hastasına 26 günlük sürede 3 kez intravenöz ISIS 2302 de i ik dozlarda verilmi (72). Tedavinin sonunda, ilaç verilen grupta remisyon oranının plaseboya kıyasla daha fazla oldu u görülmü (sırasıyla %47 ve %20). Ba ka bir çift kör, plasebo kontrollü çalı mada, 60 steroid dirençli hastada ISIS 2302 uygulaması negatif yanıtlar nedeniyle durdurulmu (73). yakın zamanlarda yapılan ba ka bir çalı mada 299 aktif, steroid ba- ımlısı hastaya iv 2 mg/kg ISIS 2302 haftada 2 gün, 2 veya 4 hafta süreyle verilmi (74). Birinci ve 3 ncü aylarda steroid ba ımsız remisyon oranları plaseboya e de er saptanmı. TEDAV ALGOR TMASI Geleneksel, kanıta dayalı olmayan yakla ımda basamak tedavisi uygulanmaktadır; tedaviye mesalaminle veya daha az sıklıkta ileum tutulumu olmayan, hastalı ın sadece kolonla sınırlı oldu u olgularda sülfasalazinle ba lanmaktadır. Cevap alınamayan hastalarda antibiyotikler tedaviye eklenmektedir. Sonrasında budesonid ve sonuçta sistemik steroidlere ba lanmaktadır. Yapılan çalı malar ı ı ında yeni bir algoritmanın olu turulması etkili, güvenli ve tolere edilebilecek bir tedavi rejiminin belirlenmesi açısından önemlidir. Yapılan çalı malarda Crohn hastalı ının remisyon indüksiyonunda mesalamin ve antibiyotikler yeterli etkinlik gösteremediklerinden bu kanıta dayalı algoritmaya dahil edilmemi lerdir. Total parenteral nütrisyon; hafif-orta iddetteki Crohn hastalarında etkili bir tedavi olsa da konvansiyonel steroidlere nazaran daha az ve yava etkili olduklarından ve pahalı olduklarından tek endikasyon olarak çocuklar ve adolesanlarda geli me gerili i olarak belirlenmi tir (75, 76). Günde 9 mg budenosid kullanımı; hafif-orta iddetteki Crohn hastalarında ileal ve/veya sa kolon tutulumlarında ilk tercih olarak önerilmektedir. Bu dozda tedaviye 8-6 hafta devam edilerek 2-4 haftalık sürede azaltılarak kesilir. Sülfasalazin de 3-6 gr/gün dozlarında bu grupta etkilidir, ancak bir sub-grup analizinde bu yararın kolon tutulumuna sınırlı oldu u saptanmı tır. Bu nedenle kolona sınırlı hastalıkta 6 haftaya kadar süreyle 3-6 gr/gün sülfasalazin kullanımı ilk tercih olmalıdır. Tam kan sayımı ve transaminazlar 3 ay boyunca her 2 haftada bir, sonraki 3 ay süreyle ayda bir kez tedavi boyunca yapılmalıdır. Periyodik olarak tam idrar tahlili ve serum kreatinin tetkikleri de takip edilmelidir. Budenosid tedavisine cevap vermeyen hastalar, sol kolon tutulumlu sülfasalazine allerjisi olan veya tolere edemeyen hastalar ve hastalık aktivitesi yüksek olanlar sistemik steroidlerle tedavi edilmelidir. Sistemik steroidler ba arılı olamadı ında, hastalık tekrar iddetli aktif veya dirençli olarak sınıflandırılmalı ve tedavide immünsupressif tedavi, infliximab veya cerrahi tedavi üzerinde yo unla- ılmalıdır. mmünsüpresif tedavide ilk seçenek azatiyopürin ve 6-merkaptopürindir. Her ne kadar etkileri geç ba lasa da hastalı ın remisyona girmesinde, steroid dozunun azaltılmasında, steroidin kesilmesinde ve idame tedavide birinci derecede etkin immünsupressif ilaçlardır. Metotreksat azatiyopürin veya 6-merkaptopürinden sonra ikinci immünsupressif tedavi seçene idir. Siklosporin ise iddetli ülseratif kolitte, toksik megakolona giden ülseratif kolit olgularında, hastaları cerrahiden kurtarmada veya daha iyi ko ullarda cerrahiye vermek için önem ta ımaktayken, Crohn hastalı ı tedavisinde kullanımı çok sınırlı ve tartı malıdır. En çok fistülize Crohn hastalı ı olgularının tedavisinde yer almakta olup, tedavi kesildikten sonra da fistüller tekrarlamaktadır. nfliximab, özellikle fistülizan, orta veya iddetli inflamatuar Crohn hastalı ı olgularında standart tedaviye (Aminosalisilat+Steroid+ mmünsupressif+antibiyotik) cevap olmadı ında kullanılmalıdır. Stenozan ve abse olan olgularda kullanılamaz. Remisyonun idamesinde; sülfasalazin, oral mesalamin ve dü ük dozda prednizon etkisizdir. 38 Mart 2005

11 Budenosid 6 mg ile relaps süresi uzatılır ancak yıllık sürede idame kriterlerine uyma açısından yetersiz kalmaktadır. Antibiyotikler bu amaçla hiç denenmemi tir. Azatiyopürin, 6-merkaptopürin ve metotreksat idamede etkilidirler. nflamatuar barsak hastalıkları intestinal immün sistemin uygunsuz ve persistan aktivasyonundan kaynaklanıyor olsa da kronik inflamasyonun kesin mekanizması halen açı a kavu turulmu de ildir. nflamatuar barsak hastalıklarının genetik ve çevresel etkenleri üzerinde de ara tırmalar devam etmektedir. Gelecekte hastanın genetik ve çevresel özellikleri gözönüne alınarak tedavinin planlanması mümkün olabilecektir. Bu konuda ara tırmalar ilerledikçe yeni tedavi seçenekleri de gündeme gelecektir. KAYNAKLAR 1. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, et al. National Cooperative Crohn s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European Cooperative Crohn s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: Anthonisen P, Barany F, Folkenborg O, et al. The clinical effect of salazosulphapyridine in Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 1974; 9: Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. The relationship between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973; 14: Taffet SL, Das KM. Sulphalazine: Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983; 28: Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. Adverse reactions during salicylazosulphapyridine therapy and the relation with drug metabolism and acetylator phenotype. N Engl J Med 1973; 289: Rasmussen SN, Lauritsen K, Tage-Jensen U, et al. S-Aminosalicylic acid in the treatment of Crohn's disease. A 16-week double-blind, placebo-controlled, multicentre study with Pentasa. Scand J Gastroenterol1987; 22: Mahida YR, Jewell DP. Slow-release 5-amino-salicylic acid (Pentasa) for the treatment of active Crohn's disease. Diges-tion 1990; 45: Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn' s disease: results of a 16-week trial. Pentasa Cro-hn's Dis Study Group. Gastroenterol1993: 104: Singleton J. Second trial of mesalamine therapy in the treat-ment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1994: 107: Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, et al. A random-ized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesal-amine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treatment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis. J Clin Gastroen-terol 1994; 19: Hanauer SB, Stromberg U. Efficacy of oral Pentasa 4 g/day in treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis of double--blind, placebo-controlled trials. Gastroenterology 2001; 120: A Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of bu-desonide and mesalamine for active Crohn's disease. Inter-national Budesonlde-Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: Scholmerich J, Jenss H, Hartmann F. Oral 5-aminosalicylic acid versus 6-methylprenisolone in active Crohn's dis-ease. Can J Gastroenterol 1990: 4: Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994: 331: Tremaine WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Budesonide CIR United States Study Group. Budesonide CIR capsules (once or twice dany divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002: 97: Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Campieri M, Ferguson A, Doe W, et al. Oral budegosonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41: Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331: Lyckegaard E, Hakansson K, Bengtsson B. Compassionate use of budesonide capsules (ENTOCORT EC) in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122: T Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Double blind, pla-cebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32: Allan R, Cooke W. Evaluation of metronidazole in the management of Crohn's disease. Gut 1977; 18: A422 (Abstract). 23. Ambrose NS, Allan RN, Keighley MR, et al. Antibiotic therapy for treatment in relapse of intestinal Crohn's disease. A pros-pective randomized study. Dis Colon Rectum 1985; 28: Blichfeldt P, Blomhoff JP, Myhre E, et al. Metronidazole in Crohn's disease. A double blind cross-over clinical trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13: GG 39

12 25. Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treatments for inflammatory bowel disease. Drug Saf 2000; 23: Duffy LF, Daum F, Fisher SE, et al. Peripheral neuropathy in Crohn's disease patients treated with metronidazole. Gastro-enterology 1985; 88: Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ, et al. Combined budeso-nide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123: Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETA- ID). Am J Gast-roenterol 1999; 94: Gross V, Andus T, Caesar I. Oral ph-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996: 8: Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115: Gross V, Caesar T, Andeus H. Dose-finding study with oral budesonide in patients with active Crohn's ileocolitis. Gastroenterology 1997; 112: A Prantera C, Scribano ML, Berto E, et al. Antibiotic use in Crohn's disease. Why and how? Biodrugs 1997; 8: Prantera C, Scribana ML. Crohn'i; disease: the case for bac-teria. Ital J Gastroenterol Hepatol1999; 31: Ursing B, Kamme C. Metronidazole for Crohn's disease. Lancet 1975; 1: Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, et al. Healing of perianal Crohn's disease with metronidazole. Gastroenterology 1980; 79: Ursing B, Alm T, Barany F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's disease: the Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83: Turunen U, Farkkila M, Valtonen V. Long-term aliteome of ciprofloxacin treatment in severe perianal or fistulous Crohn's disease. Gastroenterology 1993; 104: A Turunen U, Farkkila M, Hakkala K. Ciprofloxacin treatment combined with conventional therapy in Crohn's disease: a prospective, double blind, placebo controlled study. Gut 1995; 37: A Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn' s disease: a rando-mized, controlled clinical trial of metronidazole plus cipro-floxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesaiazine for the treatment of active Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: Arnold GL, Patel H, Beaves M, Bet al. Ciprofloxacin in Active Crohn's Disease. Preliminary report of a 6 month randomized placebo controlled study. Gastroenterology 1999; 116: A664 (Abstract). 42. Steinhart AR, Feagan BG, Greenberg GR. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2001; 120: A Prantera C, Berto E, Scribano ML, et al. Use of antibiotics in the treatment of active Crohn's disease: experience with metronidazole and ciprofloxacin. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998; 30: Present DH, Korelitz BI, Wisch N. Treatment of Crohn s disease with mercaptopurine. A long term, randomised, double-blind study. N Eng J Med 1980; 302: Rosenbrg JL, Levin B, Wall AJ. A controlled trial of azathioprine in Crohn s disease. Dig Dis 1975; 20: Kozarek PA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Methotrexate induces clinical and histological remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989; 110: Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 1995; 332: Oren R, Moshkowitz M, Odes S. Methotrexate in chronic active Crohn's disease: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Am J Gastroenterol 1997; 92: Van Dullemen HM, Van Deventer SJ, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (ca2). Gastroenterology 1995; 09: Allison MC, Paunder RE. Cyclosporin for Crohn's disease. Lancet 1984; 1: Brynskov J, Freund L, Rasmussen SN, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of cyclosporine therapy in active, chronic Crohn's disease. N Engl J Med 1989; 321: Jewell DP, Lennard-Jones JE, the Cyclosporin Study Group of Great Britain and Ireland. Oral cyclosporin for chronic active Crohn's disease: a multicentre controlled trial. Eur J Gastro enterol Hepatol 1994; 6: Feagan BG, McDonald JW, Rochon J, et al. Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 330: Burke JF, Pirsch ID, Ramos EL. Long-term efficacy and safety of cyclosporine in renal-transplant recipients. N Engl J Med 1994; 331: Targan SR, Hanauer SB, Van Deventer SJ, et al. A shortterm study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337: Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (inf-liximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroen-terology 1999; 117: Mart 2005

13 57. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor-alpha neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345 (1098): Stack WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial of CDP 571 antibody to tumor necrosis factor-alpha in Cro-hn's disease. Lancet 1997; 349: Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Development of Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 1976: 70: Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. CDP571 Crohn's Disease Study Group. An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001; 120: Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Gastroenterology 2001; 121: Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, et al. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's dis-ease: an open-iabel trial. Gastroenterology 1999; 117: Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, et al. An open- label pilot study of low-dose thalidomide in chronically active steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: Sabate JM, Villarejo J, Lemann M, et al. Allez M, Modi-gliani R. An open-iabel study of thalidamide for maintenance therapy in responders to infliximab in chronically active and fistulizing refractory Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, et al. A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4 integrin in active Crohn's disease. Gastroenterology 2001; 121: Van Deventer SJH, EIson CO, Fedorak RN. Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn's dis-ease. Gastroenterology 1997; 113: Fedorak RN, Gangl A, Elson CO, et al. Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn's disease. Gastroenterology 2000; 119: Sands BE, Bank S, Sninsky CA, et al. Preliminary evaiuation of safety and activity of recombinant human interleukin-11 in patients with active Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: Sands BE, Winston BD, Salzberg B, et al. RHIL-11 Crohn's Study group. Randomized, con-trolled trial of recombinant human interlekin-11 in patients with active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Yacyshyn BR, Bowen-Yacyshyn MB, Jewell L, et al. A placebo- controlled trial of ICAM- 1 antisense oligonucleotide in the treatment of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 114: Schreiber S, Nikolaus S, Malchow H, et al. German ICAM- 1 Study Group. Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn's disease. Gastroenterology 2001; 120: Yacyshyn BR, Chey WY, Goff J, et al. ISIS 2302-CS9 Investigators. Double blind. pla-cebo controlled trial of the remission inducing and steroid sparing properties of an ICAM-1 antisense oligodeoxynucleo-tide. alicaforsen (ISIS 2302), in active steroid dependent Crohn's disease. Gut 2002; 51: Saverymuttu S, Hodgson HJ, Chadwick VS, Controlled trial comparing prednisolone with an elemental diet plus nonabsorbable antibiotics in active Crohn's disease. Gut 1985; 26: Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, et al. Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 108: Van Hees PA, Van Lier HJ, Van Elteren PH, et al. Effect of sulphasalazine in patients with active Crohn s disease: a controlled double-blind study. Gut 1981; 22: Singleton JW, Summers RW, Kern F Jr, et al. A trial of sulphasalazine as adjunctive therapy in crohn s disease. Gastroenterology 1979; 77: Rijk MC, Van Hogezand RA, Van Lier HJ, et al. Sulphasalazine and prednisone compared with sulphasalazine for treating active Crohn disease. A double-blind, randomized, multicenter trial. Ann Intern Med 1991; 114: Martin F, Sutherland L, Beck IT. Oral 5-ASA versus prednisone in short term treatment of Crohn's disease: a multicentre controlled trial. Can J Gastroenterol 1990; 4: Gross V, Andus T, Fischbach W, et al. Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn's ileoeolitis. A multicenter randomized double- blind study. German 5-ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33: Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofl-oxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: Arnold GL, Beaves MR, Pryjdun VO, et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn' s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: GG 41