Prostat Kanseri ve PSA

Transkript

1 Prostat Kanseri ve PSA Dr. Bülent Akdoğan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2 Epidemiyoloji Dünyada en sık 4. kanser ABD de 2007 yılı için insidans: mortalite: Hayat boyu risk %17.2 (1/6) Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57

3 Epidemiyoloji Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57

4 Chan et al, J. Urol 2004;172

5 Yüz binde insidans hızı İzmir ve ABD de prostat kanseri insidansı İzmir 600 ABD (SEER) Yaş grupları

6 Risk Faktörleri Aile Öyküsü 1 (%6-10) - Bir 1. derece akraba = 2x risk - Bir 1. derece akraba ve bir 2. derece akraba = 8.8x risk Diyet 5,6,7 - Yağlı - Yetersiz Vit A ve D alımı Çevresel 8 - Kadmiyum exposure Irk 2,3,4 - African American - İskandinav 1.Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17: Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75: Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118: Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83: Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2 nd ed. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000: Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86: Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996; Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:

7 Prostat Kanseri - Doğal Süreç Sistemik Kanser Maruziyet? Atypia/PIN Lokalize kanser AI PCa ölüm 20 y 40 y 60 y 80 y Yaş Komorbidite Diğer nedenlerden ölüm

8 Germ line mutation Androgen receptor CAG Repeat disequilibrium Chromosome 16q loss Loss of KAI1 (11p) Altered E-cadherin expression Chromosome 8p loss Normal Prostate Epithelium Histologic Prostate Cancer Localized Prostate Cancer Metastatic Prostate Cancer Androgen Independent Cancer Loss of GSTP1 expression Androgen receptor mutations P53 inactivation (17p) Methylation changes Rb loss (13q)

9 Prostat Kanseri - Doğal Süreç Normal prostate Columnar cells Proliferative inflammatory atrophy Prostatic intraepithelial neoplasia Prostate cancer Basal cells Inflammatory cells Nelson et al, N Engl J Med 2003; 349

10

11 PCa Tanısı Parmakla rektal muayene (PRM) Prostat spesifik antijen (PSA) Transrektal ultrasonografi (TRUS)

12 Parmakla Rektal Muayene Mesane Pubik kemik Vas deferens SV Rektum Prostat Üretra Testis

13 PSA 33 kdalton glikoprotein (serin proteaz) hk3 geni (Chrom. 19q13) Prostat asinusunu döşeyen epitel hücreleri Semen koagulasyonunu önler

14 PSA İnsan prostat dokusunda ilk tanımlanma 1970, Seminal plasmada 1971, Prostatik dokudan saflaştırılma 1979, Serumda ölçülme 1980, Belirteç olarak kullanılma 1988.

15 PSA %10 40 serbest PSA %60 90 bağlı PSA (complex) - %50-95 ACT ( 1- antikimotripsin) - %5-15 AMG ( 2-makroglobulin) Serumda neyi ölçebiliriz? Total PSA (free + complexed) Free PSA Complex PSA ProPSA (truncated form of free PSA)

16 Biyosentez Lider sekans prepropsa (inactive) -7 hk2, hk4 237 propeptid;: APLILSR [-5]pPSA [-2]pPSA propsa (inactive) PSA (active) arg-phe lys-lys lys-ser PSA (inactive)

17 Normal Kanser lümen aktif PSA propsa inaktif sekretuar epitel bazal hücreler bazal membran serum ACT ACT bağlı PSA serbest PSA bağlı PSA pro PSA

18

19 Total PSA (yarı ömür 3 gün) Serbest PSA (yarı ömür 2-3 saat)

20 PSA, prostat kanserine özgü değil, organa özgü bir belirleyicidir PSA - Prostatit - Sistoskopi - BPH - Üriner retansiyon - Kateterizasyon - Ejakulasyon - TRİB PSA - İstirahat - Finasteride (6 ayda ortalama %50)

21 Organ confıned% PSA ve Patolojik Evre PRI(+) PSA>4 PSA 4-10 PSA>10

22 PSA nın Pozitif Prediktif Değeri PSA PSA: Patient Stress Amplifier PRM ve TRUS (-) PRM VE TRUS (+) >

23 Son 15 yıldaki PSA nın Başarıları

24 Annual Percentage of Change % % % 4-year lag time American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2005

25 Üç değişik zaman aralığında sağkalım Site Breast (female) Colon & rectum Leukemia Lung & bronchus Melanoma Non-Hodgkin lymphoma Ovary Pancreas Prostate Urinary bladder *5-year relative survival rates based on follow up of patients through Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, , Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, %

26 5-Yıllık sağkalım değişiklikleri % Değişiklik Bladder Melanoma Breast Lymphoma Colorectal Lung Pancreas Leukemia Ovary Prostate

27 O halde problem nedir?

28 O halde problem nedir? SPESİFİSİTE (ÖZGÜLLÜK)

29 PSA Özgüllüğünü Arttırma Yaşa Özgü PSA Referans Aralığı PSA Dansitesi (PSAD) Transizyonel Zon PSAD (TZPSAD) PSA Velositesi (PSAV) Serbest / Total PSA Oranı (% fpsa) % fpsa Dansitesi (% fpsad) Kompleks PSA ProPSA Bu parametrelerin farklı kombinasyonları

30 PSAD (PSA Dansitesi) PSA nın TRUS hacmine bölümü Özgüllüğü arttıracağı düşünüldü İnvazif Pahalı Tekrarlanabilirliği kısıtlı Stroma/epitel oranı farklı PSAD kullanılırsa %50 kanser kaçırılabilir

31 TZ-PSAD BPH tamamen TZ den köken alır. CZ ve PZ deki BPH dokusu PSA yı az salar İnvazif Pahalı Tekrarlanabilirlik daha da az. Bundan dolayı TZPSAD>PSAD?

32 Yaşa özgü PSA Genç hastalarda PSA üst sınır değeri aşağıya çekilir Oesterling: yaş: ng/ml yaş: ng/ml yaş: ng/ml yaş: ng/ml Oesterling JE, N Engl J Med 1996;335

33 Yaşa özgü PSA Yaş arttıkça: - PSA - PSA leakage - Prostat volüm Gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda özgüllüğü arttırır Yaşlılarda prostat kanseri görülme hızı artarken sınır yükseltilir Yaşlılarda çok kanser atlanır

34 PSA hızı Klinik önemi olan prostat kanserinde PSA daha hızlı yükselir. - Normal prostat ng/ml/yıl - BPH ng/ml/yıl - Prostat kanseri ng/ml/yıl Catalona: tpsa <4 iken 0.50 tpsa >4 iken 0.75 üzerindeki artış

35 PSA Hızı AVANTAJLARI Zaman içinde PSA değerlerine sahip Birden fazla PSA değerleri prostat biyolojisi hakkında daha doğru bilgi verir DEZAVANTAJLARI Serum PSA günden güne, labdan laba, farklılık gösterebilir Hesaplamak kolay değil PSA bakma aralıkları henüz net değil Prostat kanseri dışında sebeplerle PSA yükselebilir.

36 PSA Hızı PCa tanısından önceki yılda PSA değişim hızı >2 ng/ml olan olgularda RRP ye rağmen ölüm oranı yüksek Damico et al, 2004

37 Serbest/Total PSA (% spsa) Kanser hücrelerinde üretilen PSA daha fazla değil, Ancak üretilen PSA molekülleri proteolitik işlemden kaçtıkları için bağlı PSA oranı daha fazla. Christiensson et al, 1993; Leinonen et al, 1993, Lilja et al, 1993; Stenman et al 1994.)

38 Serbest PSA (f/t) oranı fpsa PCa da azalır tpsa fraksiyonu artar (ACT ) PSA 4 10 ng/ml için - f/t PSA <%25 ise PCa riski - Catalona: yaş: % yaş: % yaş: %28

39 f/t PSA oranı Serbest PSA oranı PCa olasılığı <%10 %56 %10-15 %28 %15-20 %20 %20-25 %16 >%25 %8 Kestirim değeri azaldıkça kanser yakalama oranı artar; kestirim değeri arttıkça gereksiz Bx artar

40 Serbest PSA oranı ve biyolojik agresivite Favorable 30 Aggressive <15% >25% Catalona et al, 1998

41 Pro PSA (ppsa) ppsa nın serbest PSA nın bir komponenti olduğu ilk kez 1997 de gösterildi Mikolajcyk, Urology PSA nın öncül inaktif formu(-7) Hücresel yıkımla kana geçiyor PCa da kandaki spsa nın çoğunluğu 2002 de ppsa nın prostat kanserine daha spesifik bir marker olduğu yayınlandı Mikolajcyk, Cancer Res.

42 Kompleks PSA cpsa kanserde daha fazla. Bayer Immuno 1 cpsa testi ,5 4 ve 4 10 ng/ml PSA aralığında daha tpsa ya göre daha spesifik Avantajı tek test Göreceli maliyeti avantaj veya dezavantaj Brawer 2002, Lein 2003, Okihara 2002, Horninger 2002, Sözen 2005, Roddam et al 2005.

43 Human Kallikrein 2 İmmünhistokimyasal çalışmalarda PCa dokusu benign dokuya göre daha fazla hk2 içeriyor. tpsa dan daha iyi performans Düşük gradeli kanserleri ayırabilir hk2/spsa 2-10 ve 2-4 aralığında daha iyi olabilir Organa sınırlı hastalığı tanımlayabilir Rebiopsi kararına yardımcı olabilir Umut verici Becker et al, 2000; Partin et al, 1999; Haese et al 2000, 2003, Nam et al, 2001.

44 BPSA (benign PSA) TZ volümü ile ilintilidir BPH için marker olabilir BPH progresyonu ve tedaviye yanıtı değerlendirmek için kullanılması gündemde PCa tanısında yeri yok, ancak ProPSA ile kombine kullanımda olabilir

45 PCa Tanısı Parmakla rektal muayene (PRM) Prostat spesifik antijen (PSA) Transrektal US ile Biyopsi

46 Prostat Biyopsisi Hodge tarafından 1989 tarihinde sextant biyopsiler önerildi Altın standart oldu Parmak eşliğinde biyopsilere göre çok etkin Ancak tam o dönemde PSA devri başladı 1990 larda sextant biyopsi sorgulanmaya başlandı

47 Sekstant Biyopsi SEKSTANT TEKNİK TANIMLANMIŞ İLK SİSTEMATİK BİYOPSİ PROTOKOLU Hodge et al, J Urol,1989

48 Modifiye Sekstant Teknik Laterale kaydırılan biyopsiler % 14.6 daha fazla PCa Stamey,Urology, 1995

49 Sekiz vs On Sistematik Biyopsi On biyopsi sekiz biyopsiden daha üstün(%15 daha fazla kanser) Eskiçorapçı et al, Eur Urol, 2004 Sekstant biyopsiler kanserlerin %20-25 ini kaçırır Eskew et al, J Urol, 1997 Babaian et al, J Urol, 2000

50 10 kor Biyopsi Klasik sekstant biyopsinin kaçırdığı % 25 kanseri yakalıyor. Her türlü alt grupta sekstant biyopsiden daha iyi Saturasyon biyopsilerine benzer kanser saptama oranı var(>%30) 8 Kor biyopsiden daha iyi» Eskiçorapçı ve ark, Eur Urol, 2004» Sıu ve ark, J Urol, 2005

51 Ne zaman durmalıyız? Biyopsi Sayısı Djavan et al, J Urol, % 23% 11% 1% - - Roehl et al, J Urol, % 14% 6% 2% <1% <1% 3. ve 4. biyopsilerde yakalanan kanserler daha düşük grade, evre ve hacme sahip Hastaların üçte biri tekrar biyopsiyi reddediyor

52 PSA için sınır değer var mıdır?

53 Prostat kanseri önlenebilir mi?

54 Finasteridin 5α-redüktaz üstüne etkisi Testosteron SHBG T Prostat hücresi Post-transcriptional changes

55 PCPT: Çalışma dizaynı Finasteride 5 mg/gün Placebo (n=18,882) (n=9,423) Placebo (n=9,459) -3 0 Ay (Yıllık PRM ve PSA) 7 Yıl Prostat biyopsisi, çalışma sırasında 'gerektiğinde' ve çalışmanın sonunda tüm hastalara yapıldı Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

56 Probability of prostate cancer Finasteride PCa insidansını %25 azalttı Placebo Finasteride Years Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

57 PCPT - Primer Sonuçlar p<0.001 Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

58 PCPT - Sekonder Sonuçlar? Mortalite High-grade PCa % Biyopsi oranları Yan etkiler (seksüel, üriner)

59 Kanserli hasta sayısı Finasterid kolunda yüksek gradeli PCa insidansı Finasteride = 4368 Placebo = Total kanserler Gleason skoru Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

60 PCPT Sekonder Sonuçlar Mortalite - PCPT: belirgin fark yok Yüksek gradeli PCa insidansı - NEDEN? Finasteride DHT sensitif düşük gradeli tümörleri inhibe ederek yüksek gradeli tümör seleksiyonu yapabilir Düşük androjen ortamında gelişen prostat tümörleri daha yüksek Gleason gradeli olurlar Hormon tedavisi altında olanların biyopsilerinde Gleason skorlaması yapılmaması lazım

61 PSA ve Prostat Kanseri PSA Sayı Kanser YD Kanser < % 0.83% % 1% % 2.1% % 4.6% % 6.7% Total % 2.26% Thompson IM et al. N Engl J Med 2004;350:

62 Evrelendirme PRİ TRUS Kemik sintigrafisi - PSA<10 ng/ml ise %0.5 - PSA<20 ng/ml ise %0.8 kemik met olasılığı CT - PSA>20 ng/ml - Gleason skor 8-10 ise LN ları değerlendirmek için Endorektal coil MRI - evrelemedeki doğruluk oranı %68-85

63 Evrelemede PSA <4 % organa sınırlı PCa 4 10 % > % <20 % 99 negatif kemik scan. nomogramlar

64 Tedavi Prostate Cancer Localized Locally-advanced Metastatic Surgery Radiation Therapy Brachytherapy Radiation + HT Radiation Therapy and Hormone Therapy HormoneTherapy

65 Hull et al, J Urol 2002;167 Tek cerrah (Scardino) arası T1-2 evresinde PCa RRP yaptığı 1000 olgu

66 Lokal ve Uzak Rekürrens ayırımında PSA PSA geçen süre PSA hızı PSA ikiye katlanma süresi

67 PSA İkiye Katlanma Süresi Agresif ilerleyen kanserlerin belirlenmesi İzlemden ne zaman aktif tedaviye geçileceğinin belirlenmesi

68 PSA İkiye Katlanma Süresi Definitif ted. almış olgularda PSAD < 3 ay yüksek olasılıkla sistemik hastalık +, prognoza katkı sağlamak için ADT başlanmalı Damico et al, 2004 Toronto Univ. Act. Surv. Çalışması: PSADT <2 yıl lokal ileri hst. artıyor Klotz L. 2005

69 DT = log 2 [(log spsa log ipsa)/t] t = ay cinsinden ilk ve son PSA ölçümleri arasındaki zaman ipsa = ilk ölçüm değeri spsa = son ölçüm değeri

70 PSA değişim hızı < 0.75 ng/ml %94 olgu lokal rekürrens > 0.75 ng/ml %56 olgu uzak metastaz

71 PCA3 EPCA Proteomics PSMA

72 PCA3 Prostata spesifik mrna İdrarda çalışılıyor (RT-PCR), duyarlılık %72, özgüllük %83 Kanserde, normal prostatta göre kat Bağımsız öngörü - tümör hacmi - ECE Uygulanabilirlik - negatif biyopsi sonrası - aktif izlem - EPE dereceleme

73 Gereksiz biyopsileri önle Organa sınırlı ve yüksek gradeli kanseri yakala Hayat kalitesini en iyi düzeyde tut