Tekrarlayan IVF başarısızlıkları"

Transkript

1 Tekrarlayan IVF başarısızlıkları" Prof Dr Ömür Taşkın" " Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi" Kadin Hastalıkları Doğ. ABD"

2

3 RIF; morfolojik olarak iyi embriyoların normal bir uterusa transferi sonucunda başarılı bir implantasyon ve gebelik sağlayamama durumudur."

4 sayı" kalite" fresh vs frozen" coh protokolü" dondurma protokolu"

5 SEBEPLER" Maternal yaş" Zayıf endometrial reseptivite" Sub-optimal embryo transfer tekniği" Occult sperm problemleri"

6 oosit/sperm etkileşim ortamı" Embryo" İmplantasyon ortamı" Uterus"

7 Kötü endometrial reseptivite" Uterin kavite kontürü" Endometrial kalınlık " Immunologic faktörler "

8 Uterin kavite kontürü" Uterin kavitedeki herhangi bir yüzey lezyonu lokal yangısal reaksiyon yanıt oluşturarak implantasyona etki etme potansiyeline sahip gibi görünmektedir." Neyazık ki bir HSG bu tür vakaların yaklaşık %20 sini atlayabilmektedir." Bu tip lezyonların en ufağına bile güvenilir bir şekilde tanı koyabilecek tek metod sonohisterogram veya histereskopi uygulamalarıdır." Oliveira et al, Fertil Steril 2003 " Balmaceda et al, Obstet Gynecol Clin North Am,1995"

9 Kötü endometrial kalınlık en yaygın olarak açıklanamayan tekrarlayan IVF kayıpları geçmişi olan veya erken tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda gözlenir ve şunlara bağlıdır:" 1) endometriumun inflamasyonu ör:endometritis (septik bir doğumu veya düşüğü takiben olabilir) " 2) adenomyosis " 3) Uterin duvarın multiple fibroid tümörleri " 4) Diethylstilbestrole ( DES) prenatal maruziyet." 5) Dinlenme siklusu olmadan en az üç ay boyunca klomifen sitrat kullanımı. "

10 ofice hysteroscopy screening before IVF" Wheeler JM, Taskin O" AFS 1985, Fertil Steril"

11

12

13

14 İmmünolojik faktörler" İmplantasyon işlemi yumurtanın fertilizasyonundan 6 veya 7 gün sonra başlar. Bu zamanda daha sonra plasenta olacak olan özelleşmiş embriyonel hücreler (i.e., trophoblast) endometriuma doğru büyümeye başlar. Trophoblast ve endometrium karşılaştığında, bunlar endometriumdaki immun hücrelerle birlikte sitokinlerin değişiminin yapıldığı "cross talk a dahil olurlar. Bu kopleks immünolojik ilişkiden dolayı, uterus embriyonun sağlıklı bir şekilde büyümesine izin verir. Böylece en erken evreden itibaren, trophoblast anne ve bebek arasında besinsel,hormonal ve solunumsal değiştokuşu sağlıyacak yapıyı oluşturur. İmplantasyonun interaktif işlemi sadece erken gebeliğin yaşamasına merkezi rol oynamak değil ve hatta doğum sonrası yaşam kalitesinede merkezi rol oynamaktır.

15 Endometriozis, infertilite ve artmış otoantikorları olan kadında reproductive auto immune yetmezlik Gleicher ve arkadaşlarıtarafından ilk olarak tanımlanmıştır." Gleicher et al, Am j Obstet Gynecol,1989" Bu ve diğer çalışmalar klinisyenleri infertilitesi olan kadınlarda immünolojik testleri önermelerine sebep olmuştur."

16 Antiphospholipid Antikorlar(APA) " Geniş bir literatür bilgisi göstermiştir ki tekrarlayan IVF kaybı deneyimi olan hastalarda sıklıkla dolaşımda artmış APA seviyeleri gösterilmiştir. " Kaider et al, Am J Reprod Immun,1999" Mardesic et al, Am J Reprod Immun,2000" Sher et al, Hum Reprod,2000" Hatta zorlayan kanıtlar göstermiştir ki pelvik endometriozisi olan ve açıklanamayan infertilitesi olan kadınların yaklaşık %50 sinin kanında APA mevcuttur. " Lee et al, Am J Obstet Gynecol, 1999" Bu açıklamaya rağmen APA nın reprodüktif sonuçlardaki rolü hala tartışmalıdır." Elder-Geva et al,hum Reprod 1999" Stern C et al, Hum Reprod 2000" ASRM, A practice committee report,1999 "

17 2)Natural Killer(NK) hücreler% " Ovülasyon sonrası ve hamilelik boyunca,endometriumdaki beyaz kan hücrelerinin %70 ini NK hücreleri oluşturur" NK hücreleri TH-1 cytokinler olarak bilinen lokal hormonların bir çeşidini üretirler. " TH-1 cytokinlerin kontrolsüz aşırı salınımıtrofoblast ve endometrial hücrelere son derece toksiktir ve apoptozise neden olarak sonuçta implantasyon kaybına neden olur. " Beer et al, Am J Reprod Immun,1996" Aşağıda belirtilen durumlarda bu NK hücreleri anormal şekilde aktive olur ve böylece TH 1 sitokinlerini üretirler: " Hem kadın hemde erkek spesifik DNA (DQ-alpha)benzerliklerini taşıdığında. Bu gibi durumlarda,başvuru şikayeti infertiliteden çok tekrarlayan gebelik kayıplarıdır." Hem pelvik hastalığı hemde anormal APA testi olan kadın hastalarda. " Kendi tirod bezine karşı antikor geliştiren bayan hastaların yaklaşık yarısında." Aktive NK hücreleri (NKa) toksisitelerinin ölçülebileceği periferal kan dolaşımına endometriumdan dökülebilir.embriyo transferinden bir hafta öncesinden başlanan IVIg tedavisi aktive NK hücrelerini azaltabilir ve böylece implantasyon kaybı riskini azaltır. % % "

18 3)Sitotoksik Lenfositler (CTL)% CTLs release toxins (perforins and granzymes) and TH-1 cytokines that counter the humoral, TH-2 cytokine response that is a necessary prerequisite for B-cells to produce antibodies. " Toksinler TH-I sitokinler embriyonun kök sisteminin dış katmana hasar verir veya öldürürler (ör; trophoblastlar). " TH-1 cevabının humoral TH-2 sitokinlerinin karşıt etkinliyle karşılaştırıldığında hem CTL hemde aktive NK hücreleri plasentanın myometriumdaki invazyon derecesini olduğu kadar uterusun yabancı fetal transplantına karşı tolerans ve kabul edilebilirliğini kontrol ve regüle ederler." Çalışmalar göstermiştir ki tekrarlayan düşükleri olan kadınların endometriumunda olduğu kadar periferal kanında da belirgin şekilde artmış düzeyde CTL,Nka ve TH-1 sitokinler bulunmaktadır.% " Casali et al, Immunol Today, 1989 % " Putowski et al, Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004"

19 4)Antitiroid antikorlar (ATA)" ATA ve üreme kaybı arasında açık bir ilişki kurulmuştur. (özellikle tekrarlayan düşükleri ve infertilitesi olan hastalarda)" Mavragani et al, Rheum, 1999" Kutteh et al, Fertil Steril, 1999" Bussen et al,hum Reprod 2000" ATA pozitif olan kadınların yaklaşık %50sinde Nka testi de pozitiftir." Putowski et al, Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004" ATA pozitif kadınlardaki implantasyon kaybı riski ATAnın Nka ile birlikte bulunduğu vakalara özgü olduğu gibi gözükmektedir.bu vakalara IVIg tedavisi verilmelidir.% % "

20 Lornage J. [Biological aspects of endometriosis in vitro fertilization J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) Dec;32(8 Pt 2):S Brosens et al. High endometrial aromatase P450 mrna expression is associated with poor IVF outcome.hum Reprod Feb;19(2): Garrido et al. The endometrium versus embryonic quality in endometriosisrelated infertility.hum Reprod Update Jan-Feb;8(1): Pellicer A, et al. Endometrial quality in infertile women with endometriosis.ann N Y Acad Sci Sep;943:

21 Danazol alpha5 beta3 integrinlerin upregulasyonu ile birlikte endometrial fonksyonun geliştirilmesinde terapötik potansiyeli olduğu bulunmuştur." Tei C et al, 2003,J Assist Reprod Med"

22 endometriosis" oosit kalitesi" embryo kalitesi" endometrial kalite" periimplantation immunolojik ortam" uterin kontraktilite"

23 infertility surgery is dead:only the obituary remains??" " fertil steril 2008"

24 Sub-optimal embryo transfer tekniği% " Tüm işlemin en kritik safhası Embryo transferidir. " Uterusa optimal koşullarda embriyonun konulması için ultrason kullanılması ET işleminin tamamlayıcı parçası olmuştur." Eğer embriyolar hasarlanırsa, yanlış yerleştirilirse veya servikse, vajene veya fallop tüplerine akarsa tüm diğer zorlukların başarıyla temizlenmesi hiçbirşey ifade etmiyecektir. "

25 " Stalf et al, Andrologia May;31(3): Different cumulative pregnancy rates in patients with repeated IVF- or ICSI cycles: possible influence of a male factor. Rubio C et al. Hum Reprod Oct;16(10): Incidence of sperm chromosomal abnormalities in a risk population: relationship with sperm quality and ICSI outcome. Bartoov et al. Fertil Steril Dec;80(6): Pregnancy rates are higher with intracytoplasmic morphologically selected sperm injection than with conventional intracytoplasmic injection.

26 SPERM DNA INTEGRITY (SDI) " SDI/SCS assay verileri klasik sperm kalite parametreleri ile iyi korele değildir ve katı bir biçimde subinfertilite ve kötü reprodüktif sonuçları tahmin edebildiği gösterilmiştir. " The SDI/SCS assay DNA hasarını ölçer. " DNA hasarı hem fertil hemde infertil erkek spermlerinde olabilir. Bu nedenle, bu sperm DNA hasar analizi normal standart sperm analizine göre normal bulunan infertil erkeklerdeki olası gizli anormallikleri ortaya koyabilmektedir. " Ancak veri önermektedir ki abnormal SDI/SCS assay abnormal semen analizi olanlarda ortaya çıkması daha olasıdır. Thus the assay is ideally suited to fertility clinics to assess male sperm DNA integrity as related to fertility potential and embryo development as well as effects of reproductive toxicants. " SDI/ SCS assay parametereleri konvansiyonel semen parametrelerinden bağımsıa olduğundan dolayı sonuçlar IVF ve ICSI ile viable bir gebeliğin sağlanabilmesi için erkek hastaları tanımlamada hekime yol gösterebilir." Stalf et al, Andrologia, 1999"

27 " " " 33 yaşın altındaki kadınlarda kocalarının SDI assayinin bozuk olanlarında viable (>12 hafta)ivf gebelik oranları yaklaşık 2-3 kat daha azdır.sonuçlar yaş 35 ve üzerine çıktıkça progresif olarak kötüleşmektedir.kontrol grubundakilere göre viable gebelik oranı 4-6 kat azalmaktadır." Bazen abnormal SDI/SCS assay spontan olarak normale dönse de bu çok nadir görülen bir olaydır." Abnormal SDI/SCS assay normal semen analizi olan hastalarda da görülebilse de daha yaygın olarak oligozooasthenospermia vakalarında görülür." Varikoseli olan erkeklerde izlenebilen abnormal SDI/SCS assay operasyondan sonraki 3-6 ayda normale dönebildiğini belirten yayınlar mevcuttur." Bununla birlikte yumurta sağlayıcının yaşı 33 ün üzerine çıktıkça prognoz progresif şekilde kötüleşir. Abnormal SDI/SCS assay sonuçları nadiren spontan olarak normale dönse de bu nadiren olan bir olaydır. Ayrıca selektif cerrahi ve medikal tedavi bazen etkilidir. Eğer tedaviye rağmen abnormal bir SDI/SCS assay normale dönmez ise ve özellikle de yumurta sağlayıcısı 35 yaşın üzerinde ise donör spermi kullanımı bir seçenek olabilir. "

28

29

30

31 Genetik danışmanlık" Sitogenetik değerlendirme" Kromosomal aberasyonlar tekrarlayan ART işlemi kayıplarında bir rol oynayabilir." İnfertilite kliniğine başvuran erkeklerin %... de ve kadınların %15 inde kromozomal rearajmanlar ortaya çıkar." Tarlatzis et al, Europ J Obstet Gynecol, 2000" Raziel et al, Fertil Steril,2002" Campana et al, Am J Med Gen, 1986" Meschede et al, Hum Reprod 1998"

32

33 Kötü implantasyon halinde:" Embriyo kalitesinin blastosist kulturu yapilarak degerlendirilmesi" Uterin kavitenin rutin kontrolü" Coast" Step-down protokol" Adrenal androjenlerin supressyonu(gec luteal faz)" Geçici endometrial supresyon(1-2 hafta OC kullanımı)" Aromataz inhibitorleri" Ardışık FSH ve LH situmulation**" Erişkin tip CAH vakalarinın ekarte edilmesi***" Artmış UC durumunda blastosist transferi"

34 -Aspirin,heparin,corticosteroids% " " "Geva et al, Am J Reprod İmmun,2000% % -iv Ig% Stephenson et al, Fertil Steril 2000(randomized,prospective trial,no benefit)% % -Estrogen, viagra% % "

35 PGD" Tekrarlayan IVF kayıplarında daha normal karyotipli embriyoyu bularak kullanıp böylece muhtemelen daha fazla implantasyon olasılığı sağlamak için embriyoların kromozomal bozuklar açısından taranması uygulanmıştır." 8 kromozom incelendiği zaman :" Artmış implantasyon oranları " Azalmış spontan abortus oranları" Aneuploid konsepsiyondan kaçınma" Munne et al, Placenta 2003"

36 Giancorlo et al ve Pehlivan et al calismalarinda RIF vakalarında PGD ile yuksek oranda anormallikler saptamislardir. Bu durumda PGD positif bir arac olmakla birlikte yapilan calismalarda:" RIF hastalarının PGD yönteminden açık bir yarar sağladığı gosterilememistir " Giancarlo vs 10%" Pehlivan vs 24%" ESHRE PGD(25 merkez) 7 vs 28%" "

37 NS S" Bazal hormonlar(fsh haric)" Infertilite etkeni ve süresi" Sperm kons. Ve motilite" Azospermi" COH protokol" IVF veta ICSI" Transfer gunu" Transfer tekniği" Hasta yaşi" Total GN dozu" Transfer edilen embryo sayısı"

38 superovulasyon" fertilizasyon ve embryo transferi için birden fazla oosit elde etmeyi amaçlar"

39 buna karşın oosit ve embryo gelişimi sırasında bir çok hormone ve diğrr faktorlerde suprafizyolojik artışa sebeb olur" estradiol" progesteron" İnterlökinler" VGEF" gene değişimleri"

40 sonuçta birçok seviyede potensiyal değişiklik yaparlar" oocyte" endometrium " implanasyon embyrosunda"

41 gebelik sonuçları etkilenmekle birlikte asıl gözden kaçan ise" perinatal etkilerdir" İUGR" LBW" Preterm Eylem" Preeclampsi" neonatal morbidite" uzun dönem sağlık problemleri"

42 FRESH vs FROZEN" or" SPLİT TRANSFER"

43 Further IVF trials" Oocyte donation"

44 Repeated ivf failure Endometrial receptivity Contour of the uterine cavity Sonohyster. hysterescopy Endometrial thickness İmmunologic factors ANA, ATA, APA,ASA NK cells Cytotoxic lymphocytes Optimal ET technique Sperm DNA integrity Genetic counseling Karyotype analysis Maternal age Decreased ovarian reserve Poor oocyte quality Aspirin,estrogen Heparin,aspirin,corticosteroids IV Ig(?) Danazo(?)l Sperm donation PGD Oocyte donation Further ivf trials PGD Gestational surrogacy