Malign Epiteliyal Over Tümörlerinde Birinci Basamak Kemoterapi

Transkript

1 Malign Epiteliyal Over Tümörlerinde Birinci Basamak Kemoterapi Prof Dr Melek Köksal Erkişi Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı Adana

2 Prognostik Faktörler KT öncesinde KT sırasında Nüks sonrasında -Optimal evreleme Kemoterapötikler: Nükse kadar geçen süre -Rezidüel hastalık - Platin içermesi Metastazın yeri: -Performans durum - Platin doz yoğunluğu - organ, periton, pelvis -Evre - CA 125 cevabı -Tm. Gradı - İnterval debulking? -Tm histolojisi (Clear cell ) -Asit varlığı Yeni prognostik faktörler belirlenmelidir. Subgrup analizleri yapılan yeni çalışmalara gereksinim vardır.

3 Hangi Ajanlar Paklitaksel Öncesi Kemoterapi Deneyimleri: Platinum içeren Platinum İçermeyen Antrasiklin içeren Antrasiklin içermeyen Kombinasyon Tek ajan Cisplatin Carboplatin Platinum doz yoğunluğu

4 Metaanaliz Sonuçları 1200 hastanın metaanalizi: Antrasiklin içeren KT programları daha etkili: Tam cevap: % 27 % 21, p: yıl yaşam: % 31 % 25, P < 0.02 Doxorubisinin KT ye eklenmesi yaşam süresini uzatıyor. (HR: 0.85, %95 CI: , p= 0.003). Antrasiklin eklenmesinin yararı, CP in sağladığı yarara eşdeğer. ( A Hern RP, JCO 1995; 13:726-32)

5 Metaanaliz Sonuçları Platinum içeren kombinasyonlar, daha üstündür. (HR :0.88 ( ) Cisplatin kombinasyonları, tek ajan cisplatinden üstündür. ( HR :0.91 ( ) Cisplatin ve carboplatin in etkinlikleri farklı değildir. (HR : 1.02 ( ) Siklofosfamid+ adriablastin+ cisplatin (CAP) alanlarda yaşam süresi, Siklofosfamid+ cisplatin ( CP) alanlardan % 5 uzundur (p:0.02). CAP daha toksik.

6 Metaanaliz Sonuçları 11 randomize çalışma sonucu: Artan cisplatin doz yoğunluğu önemli yarar sağlamıyor ( mg/ m² ). ICON 2= CAP (33 ay). carboplatin,1526 olgu: Yaşam süre farkı yok Covens A,Gynecol Oncol, 85, Advanced Ovarian Cancer Trialists Gr,Cochrane Database Syst Rev.issue 4, 2002

7 Paklitaksel İçeren Rejimler ( 2003 sonuçları ) Çalışma Evre H sayısı Tedavi PFS OS p, HR mg/m² ay ay GOG111 III, IV Cyclo:600+ CP < P.taxel:135+ CP İntergroup IIB, IV Cyclo: 600 +CP P.taxel:175+ CP GOG 132 III,IV CP: ,1 - P.taxel: P.taxel:135+ CP ICON3 I-IV Carbo veya CAP ,.94 -P.taxel: carboauc 7.5 Paklitaksel 2. Basamakta CO : % 22- %28, TTP: ay

8 P.taxel+ CP P.taxel +Carbo sonuçları Çalışma Evre H Tedavi PFS OYS p sayısı ay ay GOG 158 III 798 -P.taxel:135(24 s)+ CP NS -P.taxel:175(3 s)+carbo AGO IIB, IV P.taxel:185(3 s)+ CP NS - P.taxel:185(3s) Carbo:AUC 6 H kalitesi daha iyi Dutch IIB, IV 208 -P.taxel: 175(3 s)+ CP NS -P.taxel:175(3 s) carbo:auc 5 SCOTROC P.taxel+ Carbo PFS benzer, nörotox - D.taxel+ Carbo D.taxel- Myelosupr

9 Erken Evre Over Kanserinde Kemoterapi Over kanseri sık görülen bir kanserdir. Olguların sadece % 30 u erken evrede tanı alır. Erken evrede tanı alanların % si radikal cerrahi sonrası nükseder. Nükslerin çoğu tedaviye dirençlidir. GOG-1990: Evre I a-b, grad I,II: Cerrahi sonrası ± oral melfalan Gruplar arası fark yok. H. Sayısı az. İtalyan Ç.(GICOG 1995): 83 olgu Adj. CP Kolunda = Nükssüz YS daha uzun ( HR:0.75), OYS : eşit ( HR:1.15). Adj. T. Nükse kadar ertelenebilirmi? H sayısı az. İskandinav Ç:162 hasta ± Carboplatin OYS, DFS farkı yok.

10 Erken Evre Over Kanserinde Kemoterapi ( ACTION- ICON 1 ) ACTION Ç.(2003) : 448 Evre: Ia,Ib - Grad: II- III, I c, II a, Clear cell--tüm evre I, II- a hastalar. Cerrahi sonrası ± CP içeren KT. 5.5 yıllık izlem: Adjuvat tedavi alanlarda Nükssüz YS daha uzun (HR:0.69), OYS farkı yok. Adj KT nin etkisi : optimal evrelendirme yapılmamış grupta ( OYS, HR:1.75 ve nükssüz YS, HR: 1.78 ) daha belirgin. Trimbos JB, J National Cancer Inst 95,2003) ICON 1: 477 olgu, ± Platin içeren KT, 4 yıl izlem 103 olgu öldü. 5 yıl genel yaşam: adj ted.alanlarda ( %79-70), 5 yıl nükssüz yaşam: adj ted alanlarda: ( %73-62) Sonuç : 5 yıl yaşam: adj KT alanlarda :% 82, KT almayanlarda: %74 Nükssüz 5yıl Y:Adj KT alanlarda:%76, KT almayanlarda:% 65

11 Erken Evre Over Kanserinde Problemler ACTION : Adjuvant KT, optimal evrelendirme yapılamamış erken evre hastalıkta, optimal evrelendirilme yapılanlardan daha etkin (Logrank p: ). Optimal evrelenen grupta fark önemsiz. Optimal evrelendirme yapılmışsa: Adj. KT yapılmayabilirmi? Randomize çalışma gerekli. Daha etkili, yeni adjuvant KT programları araştırılmalıdır. Optimal evrelendirme yapılmamışsa : Reoperasyon yapma KT yap? Cerrahi riski ise. Reoperasyon yap KT yap Evre III, Cer. Risk,Tm.Gr Reoperasyon yap KT yapma?? Evre III, Cer. Risk,Tm.Gr?? KT ye engel komorbid hastalık 2. cerrahide optimal rezeksiyon Çok sayıda hasta içeren randomize prospektif çalışmalara gerek var.

12 İleri Evre Over Kanseri Tedavisinde Problemler İleri evre over kanserinde standart tedavi : - Objektif cevap oranı: % 60-80, - Olguların sadece yarısından azı, 5 yıldan fazla yaşıyor. - Olguların% 80 den fazlasında tedavi öncesinde CA125 seviyesi Kemoterapi alırken CA125 ise,(progresif H ) KT programı değiştirilir. - Adjuvant KT kür sayısı 6 nın üstüne çıkarılabilir mi? - Kemoterapötikleri ardışık olarak uygulayan çalışmalar sürüyor. - Doz yoğun KT yaklaşımları denenmektedir. - Neoadjuvant kemoterapi uygun hastalarda yararlı olmaktadır. - Yüksek doz KT birinci basamakta hala deneyseldir. - Hedeflere yönelik tedaviler, yeni kemoterapötikler araştırılmalıdır.

13 Yeni İlaç Kombinasyonları Cisplatin+ Paclitaxel: Optimal cerrahi, evre III hastalıkta cevabın süresi 22 ay, Suboptimal evre III ve evre IV te ise 18 aydır. Yeni kombinasyonlar araştırılmaktadır. Gemsitabin + Cisplatin/ Carboplatin, suboptimal hastalıkta % e varan cevap oranları. Hansen SW,Proc ASCO,1999 Paclitaxel + carboplatin e 3. Ajan eklenmesi şeklinde uygulamalar vardır.yayınlanmış yaşam süresi ( OYS ve DFS ) sonuçlarını veren önemli bir çalışma yoktur. Toksisite. G-CSF desteği gerekli. Paclitaxel+ Carbo+ Topo % 60 tam C,% 27 kısmi C Herben VMM,JCO:17,1999

14 Epirubisin İçeren Yeni İlaç Kombinasyonları Araştırıcı Ç. İlaçlar H Tam Kısmi C Oranı Fazı sayısı C. C % Gregory 2000 I/II P(C) /A(E) /T (6a)/ 50 (60) /175 Papadimitriou II P/E/T, 75/50/ Fleming,2001 I P/A/T, 60/45/ Greggi,1998 I P/E/T, /70-110/ Kristensen, I C/E/T a4/75 /175 Romanini I C/ Pacl/Epi AUC6/175/75 Çok hasta içeren yeni randomize çalışmalar gereklidir.

15 Neoadjuvant Tedavi 6962 olgu- 58 çalışmanın metaanalizi (1992): İleri evre over kanserinde, Platin içeren KT, yaşam süresini sitoredüktif cerrahiden daha fazla etkiler. Maximum sitoredüktif cerrahi (2002) CP içeren KT çalışmalarının metaanalizi: Optimal sitoredüksiyon yaşam süresini etkileyen bağımsız bir değişkendir. Neoadjuvant KT değerlendiren retrospektif çalışmalar: Neoadjuvant KT ve primer sitoredüktif cerrahi ile ulaşılan yaşam süreleri eşdeğerdir. Neoadjuvant KT yi takiben sitoredüksiyon daha kolay yapılabilir.

16 Neoadjuvant Kemoterapi Optimal sitoredüksiyona uygun olmayan hastalar preop. dönemde Abd. BT ile belirlenebilir. (Nelson 1993). Chan,2002 : 17 ileri evre over kanseri, 3 kür CP/ Ptaxel: C oranı: % 82.4, Optimal debulking: % 76.9, OYS: 22.9 ay, hayatın kalitesi daha iyi. Neoadjuvant kemoterapi : - Konservatif cerrahi planlanan hastalarda (Evre Ia-b-c- III a: İyi diferansiye Tm. Platin ± Cyclo? ) - Erken evre, Grad I Tm. Hasta ile tedavi modaliteleri tartışılıp - Neoadjuvant KT Uterus ve karşı over bırakılarak hamileliğe izin verilebilir. Çok sayıda hastanın uzun süre takibini değerlendiren prospektifrandomize çalışmalara gerek vardır.

17 Doz Yoğun Kemoterapi Grup Evre H sayısı Tedavi mg/m² PFS OYS ay ay p HR GOG III 462 IV:CP:75 + P.taxel: SWOG 2 cm IP: IV- Carbo:AUC 9x2, ECOG (2001) IV-Ptaxel:135, IP-CP:100 SWOG (2003): 53 evre IV olgu : Carboplatin AUC 6x3 Taxol: 150 mg/m²x 2 haftada bir x 6 Taxol: 175 mg/m² x 3 haftada bir 2 yıl yaşam : tedavi grubunda % 48, kontrol grubunda % 60 2 tedaviye bağlı ölüm Negatif bir çalışma Hasta sayısı az, kontrol grubu yok, hastaların takibi sürüyor. Progresyon veya grad IV toksisiteye kadar.

18 Yüksek Doz Kemoterapi İleri evre over kanserinde standart KT ye cevap oranı:% Yüksek doz ile yapılan faz I- II çalışmalarda : C. oranı: % C. süresi: 10 ay Amerikan KİT(ABMT) kayıtlarındaki 400 olgudan % 8 inde ilk seçenekte standart doz ile indüksiyon Tek kür doz KT : 2-yıl yaşam: %12, Cevap süresi kısa. EBMT (2000): 254 over kanserli olgu doz KT aldı. Evre III over kanserli olgulardan: Birinci patolojik tam veya kısmi cevap olanlarda Yüksek doz KT verildiğinde OYS: 59 ay GOG (2003): Evre III, optimal debulking, 1. basamak tedavi olarak 3x carbo-auc 15mg dak/ml IV, Ptaxel: 250mg/ml IV,filgastrim,4 haft 1 kür melfalan:140 mg/ml Otolog KİT transplantasyonu Patolojik tam cevap: %12.5, kemoterapi kürlerinin %24 ünde grad IV toksisite nedeniyle hast yatış Toksisite nedeniyle çalışma kapandı. İndüksiyonda KT ye cevap verenlerde multipl yüksek doz KT ile konsolidasyon yapılan randomize çalışmalar sürmektedir.

19 Tedavide Biyolojik Hedefler Yüksek Ekspresyon / Amplifikasyon Reseptör Kinazlar: EGFR (% ), HER2, FMS, VEGFR LPAR p13 kinaz, AKT, p70s6 kinaz Telomeraz, c-myc VEGF Kayıp veya inaktivasyon p53, PTEN NOEY2, SPARC, OVCA1, DOC2 BRCA1 /BRCA2 Yüzey antijenleri MUC16 / CA125 Folat bağlayan protein

20 Hedeflere Yönelik Tedaviler EGFR ünü hedefleyen Ajanlar : Monoklonal Antikorlar: Cetuximab ve OSI 774 (GOG araştırıyor- FazII). Cevap EGFR ekspresyonuna parelel değil (Az veri var). Reseptöre Bağlanma İnhibitörleri : ZD 1839 (GOG araştırıyor). C erb B2: Herceptin (Mo A) deneyimler. Tek ajan olarak overde etki sınırlı. Meme ve over kanserinde Erb B1 ve erb B2 nin her ikisini inhibe edenler : (inhibitör ve MoA) Bu hedeflerden tek birine etkili olanlardan daha başarılı olmuştur. İnvitro :Motoyoma A, Cancer Res,62,2002 Ye D, Oncogene,10,1999. İnvivo (Klinik Ç: GW ): Xia W,Oncogene, 21,2002 VEGF MoA : Avastin (Bevacizumab): GOG 170- D Çalışması

21 Hedeflere Yönelik Tedaviler 26 Protozom Hedeflenmesi: Cisplatin tedavisi Tm hücresinde NF B Cisplatin + PS 341 (Sloan Kettering süren over kanseri çalışması) Histon Deasetilaz İnhibisyonu: Cisplatin direncinde MLH1 tamir hata geni inhibe olur. Demetilasyon yapan ajanlar Tm ü CP e tekrar hassaslaştırır.faz I çalışmalar sürüyor.bachman C,Cancer Cell, 3,2003 Tubulinleri hedefleyen ajanlar : Paklitaxel, Docetaxel CT2103 (GOG faz III çalışma başlatıyor). Modifiye yeni Taxane araştırmaları var. Epothilonlar : EPO 906 Faz I çalışmalar sürüyor. CA125 /MUC16 : MoA ( OvaRex) Faz I,CA125 immünite oluşumu Ansamisinler ve HSP 90 degregasyonu : Erb B2 ekspresyonu olan Tm. Ansamisinlerin yaptığı büyüme inhibisyonu/ apopitozise daha hassastır. HSP inhibisyonu AKT fonksiyon kaybı Tm Proliferasyon Basso A,J Biol Chem, 277,2002, Sprigs D,Proc ASCO,2003 Doğal p 53 transfeksiyonu : P53 mutasyonu varlığında.

22 SONUÇ Adjuvant KT, nükse kadar geçen süreyi uzatır, genel YS de etkisizdir. Optimal evrelendirme işlemi önemlidir.(action :% 38 etki ) Platin içeren KT tercih,edilmelidir. - Tek ajan: carboplatinden daha etkili olan yoktur. - Paclitaxel + Platin dan daha etkin başka bir kombinasyon yoktur. Yeni kombinasyonlar araştırılmalıdır. - Gemsitabin + Cisplatin/ Carboplatin, umut verici. Gemsitabin 1. basamakta kullanan GOG çalışması sürüyor. - Lipozomal doxorubicin,epirubisin, Topotekan 1. basamağa girebilir. - Paclitaxel + carboplatin e 3. Ajan eklenmesi : Yaşam süresi?, Toksisite, CO. Subgrup analizleri yapılan yeni çalışmalar, yeni prognostik faktörleri belirleyecektir.

23 SONUÇ Neoadjuvant kemoterapi : - Optimal sitoredüksiyon yapılamayacak hastalarda - Konservatif cerrahi planlanan hastalarda (Evre Ia-b-c, IIIa, İyi diferansiye) İntraperitoneal tedavi birinci basamakta standart bir yaklaşım değildir. Birinci basamakta, doz yoğun ve yüksek doz tedavi hala deneyseldir. İmmünoterapi deneyseldir. Yeni ajanlar, özellikle platin dirençli olgularda 2. basamakta denenmektedir.