MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA KEMİK İLİĞİ BULGULARI. Dr Özlem CANÖZ Erciyes Üniversitesi Patoloji AD

Transkript

1 MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA KEMİK İLİĞİ BULGULARI Dr Özlem CANÖZ Erciyes Üniversitesi Patoloji AD

2 Myeloproliferatif neoplaziler Eritroid, granülositik veya megakaryositik; bir veya daha fazla myeloid seri hücrelerinin klonal hemapoetik hastalıklarıdır 2008 DSÖ sınıflamasından beri, gerek yeni mutasyonların bulunması gerekse bazı morfolojik özelliklerinin anlaşılması yeni teşhis kriterlerini gerektirmiştir

3 Myeloproliferatif neoplaziler Sinsi başlangıç Aşırı üretim Hepatosplenomegali Myelofibrozise bağlı kemik iliği yetmezliği, etkin olmayan hematopoez, blastik transformasyon-potansiyeli

4

5 DSÖ sınıflaması, 4. baskı-2008 (2016 revizyonu*) Myeloproliferative neoplaziler Eozinofilili ve PDFGRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1JAK2 anomalisine sahip myeloid ve lenfoid neoplaziler Myelodisplastik/myeloproliferatif neoplaziler WHO Classification, 4thEdition 2008 (updated 2016*) *Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia, Blood, 2016.

6 Myeloproliferatif Neoplaziler* Kronik myeloid (KML), BCR ABL1 pozitif Kronik nötrofilik lösemi (KNL) Polisitemia vera (PV) Primer myelofibrozis (PMF) Esansiyel trombositemi (ET) Sınıflandırılamayan MPN (MPN-U) Sınıflandırılamayan Kronik eozinofilik lösemi (KEL NOS) *Not: 2016 güncellemede mastositoz ayrı bir kategoriye alınmıştır Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.Revised 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2017.

7 KML, BCR-ABL1 pozitif Görülme sıklığı; 1/ Görülme yaşı; ortalama 65, pediatrik vaka nadir Periferik kan bulguları, BCR-ABL1 füzyonunu tespit etmek üzere moleküler genetik sonucu ile birleştirildiğinde sıklıkla tanısaldır. Kemik iliği aspirasyonu karyotipleme için yeterli materyal elde etmek ve morfolojik değerlendirme yanında hastalığın hangi fazda olduğunu belirlemek için gereklidir. Kemik iliği biyopsisi teşhis için her vakada gerekli değildir, kan bulguları atipik ise veya aspirasyon yeterli değilse yapılmalıdır

8 KML, BCR-ABL1 pozitif- Periferik kan bulguları -Lökositoz ( /L; ortalama, /L) -Nötrofil matürasyon spektrumu -Bazofil artışı

9 KML, BCR-ABL1 pozitifkemik iliği bulguları Hücresel artım; %100 Nötrofil ve myelosit hakimiyeti ile granülosit proliferasyon Meg, normal veya artmış «dwarf» morfoloji Bazan büyük gruplar Pseudogaucher hücreleri Fibrozis değişken

10

11 KML, kronik faz, ilk biyopsi İmatinib tedavisinden 12 ay sonra

12

13

14 KML, akselere faz

15 KML-BF, ayırıcı tanı Daha önceden tanılı ise problem değidir İlk tanıda blastik faz ile başvuran hastada de novo Ph + ALL, mikst fenotipli lösemi veya Ph + AML den ayırmak mümkün olmayabilir Bu durumda yardımcı olabilecek bulgular: -Zeminde, granülosit seride sola kayma -Myelosit artışı -Bazofili - dwarf megakaryosit

16 KML, myeloid blastik faz

17 KML, lenfoid blastik faz

18 Kronik myeloid (KML), BCR ABL1 İsim myeloid TKI tedavi direnci hastalık progresyonuna dahil Blast krizinde yeni kriterler; Periferik kanda lenfoblast varlığı-blastik kriz şüphesi! Kemik iliğinde >%5 lenfoblast-blastik kriz pozitif

19 Kronik nötrofilik lösemi (KNL), Çok nadir, sadece 250 vaka Prognoz değişken M piki ile birlikte (mgus, myelom) Nötrofilik lökositoz Promy+my+meta Mono<1x10 9 /L Meg normal Blast <%5 HSM DSÖ2008

20

21 KNL Fizyolojik nötrofiliye neden olabilecek bir durum yok İnfeksiyöz, inflamatuar olay yok. Altta yatan tümör yok Plazma hücre neoplazisi bulgusu yok Hepatosplenomegali

22 KNL Periferik kanda toksik granül içeren segmente nötrofillerde artış izlenir. Kemik iliğinde de matür formlara şift görülmekte.

23 Klasik Ph /BCR/ABL1 negatif myeloproliferatif neoplaziler Polisitemia vera (PV), Primer myelofibrozis (PMF), Esansiyel trombositoz (ET)

24

25

26

27

28 Myeloproliferatif Neoplazilerde Genetik Anomalilerin Yaklaşık Sıklığı Rare = <3%. CML,CP, chronic myeloid leukemia, chronic phase; CNL, chronic neutrophilic leukemia; ET, essential thrombocythemia; PMF, primary myelofibrosis; PV, polycythemia vera. Data from references 754and 66. * In 5% to 10% of CML patients, cryptic or complex rearrangements result in BCR-ABL1 fusion, although no Ph chromosome is detected in the karyotype.

29 Mutasyonlar ve MPN alt grupları JAK2 PV %95 JAK2 V617F (exon 14); %5 JAK2 exon 12 mutasyonu PMF ve ET %60 JAK2 V617F mutasyonu CALR PMF ve ET %20-30* MPL PMF ve ET %5-10 MPL exon 10 mutasyonu Triple negative %10 15 *NangaliaJ, et al. N EnglJ Med. 2013;369: *KlampflT, et al. N EnglJ Med. 2013; 369:

30

31

32 Klasik Ph /BCR/ABL1 negatif myeloproliferatif neoplaziler Trombotik komplikasyonlar ve hastalığın progresyonu* ile ilgili özellikleri paylaşırlar: *Ekstramedüller hematopoez ile birlikte myelofibrotik progresyon *Lösemik transformasyon DSÖ kriterlerine göre teşhis koyulmalıdır Farklı hastalık antiteleridir

33 Esansiyel Trombositemi (ET)

34 ET Sıklığı 0,5-1,8/ y İkinci pik 30 yaş civarı kadınlar Semptom varsa genellikle trombotik/hemorajik epizodlar Splenomegali hastaların %15-20 sinde

35 ET; Periferik kan bulguları Trombositoz; 450-> /L Trombositlerde anizositoz, bazen atipik formlar BK sayısı ve oranları normal, bazen hafif lökositoz; immatür granülositler olmaz, bazofil artışı yok veya minimal Lökoeritroblastozis yok

36 ET; Kemik iliği bulguları PrePMF, PV, diğer MPNler ve trombositoz ile ilişkili diğer myeloid neoplaziler ve reaktif trombositozdan ayırmak için kemik iliği biyopsisi gereklidir ET da sellülarite normal veya hafifçe artmış olabilir Biyopsideki en çarpıcı bulgu megakaryositlerin sayı ve büyüklüklerinde artmadır Gevşek kümeler olsa da çoğunlukla tüm alanlara homojen dağılmış görünüm vardır Büyük-dev megakaryositler; çok loblu ve bazan geyik boynuzu görünümlü nükleusa ve geniş abundan sitoplazmaya sahiptir

37

38

39 Muhtemel Trombositoz (> /L) Nedenleri Sekonder (Reaktif) Trombositoz İnfeksiyon İnflamatuar ve otoimmün hastalıklar Kan kaybı, hemoraji Kronik demir eksikliği Post-splenektomi Hyposplenizm Travma (özellikle beyin travması) Neoplaziler (nonhematopoetik ve non-myeloid hematopoetik) kemik iliği rejenerasyonu, kemotrapi sonrası rebound Myeloid Neoplazi ilişkili KML, BCR-ABL1 pozitif Polisitemia vera Primer myelofibrozis Esansiyel Trombositemi t(3;3)(q21.3;q26.2) veya inv(3)(q21.3q26.2) ilişkili AML İzole del(5q) MDS MDS/MPN-RS-T JAK2 V617F, CALR veya MPL mutasyon varlığı reaktif trombositozlardan ayırır ancak diğer MPN lerden ( PV veya PMF) ayırmaz

40 ET; Prognoz İndolen ( 20 yıl, 60 yaşından önce tanılı ise 30 yıl) CALR mutasyonlular, JAK2 mutasyonlulara göre daha az tromboz riski taşırlar Post-ET myelofibrozis riski 10 yılda %4, 15 yılda %9 (yaş, anemi, tanı anında hücreselliğin yüksek olması ve fibrozisin bulunması riski artırır) AML gelişme riski 10 yılda %1, 15 yılda %2. Anemi, şiddetli trombositoz ve teşhiste yüksek BK sayısı riski artırır. Geçmişte trombositoz tedavisinde alkilleyici ajanların kullanılması nedeniyle transformasyon riski daha yüksekti

41

42

43

44 ET: Yaşam süresi triple negatif ise en uzun, MPL mutasyonlularda en kısadır

45 Polisitemia vera (PV)

46 PV %95 JAK2V617F mutasyonuna sahip klonal kök hücre hastalığıdır 0,1-2,6/ Tromboz, hemoraji, splenomegali (%70), hepatomegali (%40)

47 PV; periferik kan Normokrom/normositik eritrositler Eritrositoz, morfolojik anomali yok, bazofilik retikülosit ve/veya normoblast Hafif bazofili olabilir Hafif lökositoz Trombositoz

48 PV Polisitemik faz; kemik iliği Eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyona bağlı (panmyelozis) hücresel artım Yetişkinlerde hiposellüler olan subkortikal iliğin hücresel olması Eritropoez belirgindir, genişlemiş eritroid adalar normoblastik matürasyon gösterir Granülopoez immatür yönünde şift gösterebilir, ancak blast artışı ve displazi görülmez Megakaryosit artışı dikkat çekici ölçüdedir, büyüklükleri değişken olmasına rağmen çoğu orta-hafifçe büyük formdadır. Bazılarında nükleuslar büyük, düzensiz kıvrıntılı olabilir, ancak atipi, bizarlaşan ve dispoetik özellikler yoktur Hastaların %20 sinde tanı anında retikülin lif artışı ve yamasal kollajen fibrozis vardır

49 PV, polistemik faz Panmyelozise sekonder hücresellikte artış, pleomorfik meg., atipik formlar yok

50

51 DSÖ2008 Majör 1.Eritrositoz Hb>18.5/16.5 g/dl K/E Hb>17/15 g/dl K/E, bazal seviyenin 2g/dL üzerinde kazanılmış artış RCM >%25 Hb veya Ht >%99le 2. JAK2 mutasyonu Minör 1.Kemik iliğinde tipik PV histolojisi 2. Serum EPO seviyelerinde düşüklük 3. Endojen eritroid koloni formasyonu 2 majör veya ilk majör+her iki minör kriter

52 PV Postpolisitemik faz; Lökoeritroblastozis Kemik iliği retikülin ve kollajen fibrozis Osteoskleroz belirgin Blast artışı olabilir, <%20 İntrasinüzoidal hemapoez ile birlikte dilate sinüsler Hemapoetik hücrelerde azalma

53 Post-Polistemik Myelofibrosis

54 -Lösemik transformasyon riski -Biyopsiye uygulanan CD34, blastların belirlenmesini kolaylaştırır -PK ve KI de >%10 blast veya myelodisplastik değişiklikler; akselere/mds-benzeri faz.

55 mpv Erken Dönemde Tanınmasının Klinik Önemi vardır Bazan, semptom ve laboratuvar bulguları başka bir MPN izlenimi verebilir, Ör; trombositoz olmasına rağmen Hb ve Ht değerleri PV için kriterlerin altında kalabilir. Bu durumda morfoloji çok önemli hale gelebilir; maskelenmiş-pv (mpv) mpv genç hasta-tanılı PV ile karşılaştırıldığında tromboz riskinin daha fazla olması muhtemel yetersiz tedaviye bağlanmış Lussana F, Carobbio A, Randi ML, et al. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythaemia vera. Br J Haematol Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014

56 mpv Erken Dönemde Tanınmasının Klinik Önemi vardır Bazan, semptom ve laboratuvar bulguları başka bir MPN izlenimi verebilir, Ör; trombositoz olmasına rağmen Hb ve Ht değerleri PV için kriterlerin altında kalabilir. Bu durumda morfoloji çok önemli hale gelebilir; maskelenmiş-pv (mpv) mpv genç hasta-tanılı PV ile karşılaştırıldığında tromboz riskünün daha fazla olması muhtemel yetersiz tedaviye bağlanmış Lussana F, Carobbio A, Randi ML, et al. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythaemia vera. Br J Haematol Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014

57 Tüm PV hastaları normal beklenen değerin >%25 eritrosit kitlesine sahiptir Silver RT, Chow W, Orazi A, et al. Blood 2013 ;122:

58 PRİMER MYELOFİBROZİS (PMF)

59 PMF Esas olarak granülositik ve megakaryositik proliferasyon, kemik iliği retikülin ve kollajen fibrozisinde kademeli artış ile birlikte EMH %50 JAK2 V617F, %30 CALR, %5-10 MPL, %10-15 triplenegatif PMF Hastaların 1/3 ü teşhis anında semptomsuz olabilir Splenomegali, sıklıkla hepatomegali İki faz; prefibrotic faz (prepmf) periferik kanda belirgin trombositoz kemik iliğinde gr ve atipik meg proliferasyonu ve MF 0-1 fibrotic faz ise kemik iliğinde retikülin ve kollajen fibrozis ile değişken hücresellik, sıklıkla osteoskleroz, HSM ve periferik kanda lökoeritroblastik tablo

60

61

62 Derece* MF-0 MF-1 MF-2 MF-3 Tanım Dağınık lineer retikülin lifler, kesişme yok, normal kemik iliği Gevşek retikülin ağı, özellikle perivasküler alanlarda olmak üzere, kesişme çok Diffüz ve dens retikülin lif artışı, yaygın kesişme, seyrek kollajen ile uyumlu kaba lif, veya fokal osteoskleroz Diffüz ve dens retikülin lif artışı, yaygın kesişme, birlikte kollajen ile uyumlu yaygın kaba lifler, genellikle eşlik eden osteoskleroz Kemik iliği fibrozis derecelemesi * Sadece hematopoetik alanlarda değerlendirilmelidir. MF-2 ve MF-3 te, trichrome boyaması önerilmektedir

63

64 Kemik iliği fibrozisinin nedenleri MYELOID HASTALIKLAR Primer myelofibrozis Metastatik kanser Kronik myeloid lösemi MDS Akut megakaryositik lösemi Diğer Akut myelois lösemiler Gri trombosit sendromu LENFOID HASTALIKLAR Hairy cell lösemi Multiple myelom Lenfoma NONHEMATOLOJİK HASTALIKLAR Bağ doku hastalıkları Enfeksiyonlar (tüberküloz, kala-azar) Vitamin D eksikliği Renal osteodistrofi

65 PMF; periferik kan PrePMF; anemi, hafif lökositoz, orta/şiddetli trombositoz, anormal trombositler Fibrotik PMF; hafif lökositoz-ki yetmezliği Lökoeritroblastik tablo, blast görülebilir,>%5, sorgulanmalıdır

66 PrePMF; Artmış granülopoez ve megakaryopoez ve azalmış eritropoez ile hipersellüler kemik iliği, megakaryositlerde belirgin atipi ve kümeleşme

67 PMF; prefibrotik dönem kemik iliği PrePMF; Granülopoez ve megakaryopoez belirginliği ile birlikte hücresel artım Megakaryositlerde; pleomorfizm, disorganizasyon, şişkin, balolaşmış nükleer lobülasyon ile birlikte N/S oranının artması ve sıklıkla hiper kromazi, çıplak nukleuslar

68

69 PMF, fibrotik dönem, kemik iliği Retikülin ve/veya kollajen fibrozis ( derece 2) Progresif osteoskleroz Granülosit ve eritroid değişken, eritroidler gittikçe azalır Megakaryositik atipi belirgin, daha büyük kümeler Blast<%10, %10-19 ise progresyon! Dilate sinüslerde EMH, meg dominant Neoanjiogenez Lenfoid nodüller

70 Osteoskleroz Kollajen fibrozis Retikülin fibrozis

71

72 PMF, fibrotik dönem, kemik iliği Fibrotik PMF; y E, jak 2 neg, bcr/abl neg

73

74

75

76

77 54y E, PMF tanılı, AKIT 12 ay, biyopsi.

78 Prognoz >65 y, <10 g/dl Hb, > /L BK, periferik kanda >%1 blast olması, fiziksel semptomlar, kötü karyotip [kompleks karyotip, şunları içeren tek veya iki anomali; +8, 7/7q, i(17q), inv(3), 5/del(5q), 12p veya 11q23.3 rearranjmanı], eritrosit transfüzyon bağımlılığı veya trombosit sayısının < /L olması

79

80 Ayırıcı tanı Özellikler prefibrotik dönemde KML, PV, ve ET; MDS/MPN ring sideroblastlı ve trombositozlu refrakter anemi (MDS/MPN-RS-T); Trombositozu uyaran myeloid dışı neoplaziler ve enfeksiyonlar

81 PrePMF te nötrofil hakim zeminde, sıkıca kümelenmiş, atipik megakaryositler varken; PV da esas olarak eritroid öncülerin hakim olduğu zeminde, değişken büyüklükte, atipi içermeyen megakaryositler saçılmış özelliktedir Prefibrotik MF PV

82 ET da tüm megakaryositler lobüle, geyik boynuzu nukleusa sahip ve büyüktür, kümeleşmeler sıkı değildir, zeminde nötrofil hakimiyeti yoktur ET Prefibrotik MF

83 ET/pre-PMF ayırımında yardımcı morfolojik özellikler* ET Pre-PMF Hücresellik Normal Artmış Artan hücreler Megakaryositler Megakaryositler ve granülositler M/E oranı Normal Artmış Megakaryositik dense kümeler Nadir Sık Megakaryositik nükleer lobülasyon Çok loblu Şişkin/az loblu Retikülin fibrozis derece1** Nadir Daha sık Genetik JAK2 V617F in %50; CALR in %25; MPL W515L/K in %3 JAK2 V617F in %50; CALR in %25; MPL W515L/K in %5 * yeterli >1,5 cm lik kor biyopside yaş ilişkili hücresellik Arada başka seri elemanı olmadan, sıkıca biraraya gelmiş, 3 veya daha fazla megakaryosit **DSÖ derecelemesine göre

84

85 ET/pre-PMF ayırımı neden önemli? Biyolojik farklılıklar Klinik farklılıklar Klinik prezentasyon Transformasyon riski Prognoz Tedavi yaklaşımında farklılıklar Yeni hedef tedavilerle pre-pmf gidişini yavaşlatmak mümkün!

86 PrePMF i ET dan ayıran özellikler JAK2 V617F allel burden Dolaşan progenitör hücre MF ve blastik faz oranı kötü prognoz Yüksek trombosit sayısında daha fazla kanama riski Özellikle arteriyel olmak üzere trombotik komplikasyon riski fazla prepmf de trombozla ilişkili faktörler (>60y, > x10 9 /L tr., JAK2 mut., en az bir kardiovasküler faktörü bulunması)

87 MDS/MPN-RS-T; Büyümüş megakaryositler BCR-ABL1 neg MPN e benzese de MDS/MPN-RS-T de megaloblastik diseritropoez ve ring sideroblast artışı ön plandadır. Vakaların %60 I JAK2 V617F, <%5 i CALR veya MPL mutasyonu taşır

88 FibrotikPMF ayırıcı tanısında post-pvmf, post-et myelofibrozis diğer myeloid tümörler, metastazlar hatta trombositoz ile giden inflamatuar hastalıklar yer alır, ayırım zor olabilir. KML Post-PV fibrozis PMF

89 MPN DSÖ REVİZYON ÖZET; Yeni moleküler bulguların entegre edilmesi; özellikle CALR mutasyonu klonalite yönünde bir delil olması yanında diagnostik ve prognostik katkı sağlamaktadır CSF3R mutasyonu-knl ilişkisi DSÖ 2008 Hb kriterlerini kullanırken polisitemia vera tanısı daha az oranda koyulabilmekteydi, ayrıca kemik iliği morfolojik değerlendirilmesi ile ilgili tekrarlanabilir ve yararlı kriterler tanındı Gerçek ET yi prefibrotik/erken PMF den ayırmanın önemi ve gerekliliği anlaşıldı Pre-PMF için minör klinik kriterlerin titizlikle ve açık bir şekilde belirlenmesi gereği anlaşıldı MPN ler için, interobserver uyumu artıracak standardize morfolojik kriterleri geliştirmek önemlidir (çalışma dizaynına bağlı olarak son çalışmalarda bu oran %76-88 olarak değişmektedir)

90 MPN eve götürülecek mesajlar Teşhis için güvenilir klinik ve laboratuvar bilgi gereklidir. İyi hazırlanmış PK ve Kİ aspirasyon yaymaları, imprint yaymaları ve yeterli biyopsi doğru tanı için gereklidir Doğru tanı tedavi prognoz belirlenmesinde önemlidir. PV, prepmf, ve ET benzer semptom ve genetik bulguları paylaşır. Kemik iliği histolojisi «altın stnadart»tır. KML tanısı genellikle problemsiz koyulabilirken, bazan alışılmamış özellikler sergileyerek diğer antiteler ile veya reaktif durumlar ile örtüşebilir Klinik hikaye, genetik ve laboratuvar verileri yanında megakaryosit morfolojisi ve topografisi, zemin hücreleri ve stroma BCR-ABL1 negatif MPN antitelerini ayırmada önemlidir.

91 Eoziofilili Myeloid ve Lenfoid neoplaziler Hastalık Prezentasyon Genetik Tedavi PDGFRA PDGFRB FGFR1 PCM1-JAK2* Eozinofili Serum triptaz ilik mast hüc Eozinofili Monositoz KMML benzeri Eozinofili Sıklıkla T-LBL veya AML ile birlikte Eozinofili Nadiren T-LBL veya B-ALL ile birlikte Ki de eritroid sola katyma ve lenfoid agregatlar 4q12 Kriptik delesyon FIP1L1-PDGFRA, t(5;12)(q31-33;p12) ETV6-PDGFRB 8p11 translokasyonu FGFR1-çeşitli partnerler t(8;9)(p22;p24.1) PCM1-JAK2 TKI cevaplı TKI cevaplı TKI cevapsız, kötü prognoz JAK2 inhibitörlerine cevap verebilir

92 Eozinofilili ve FIP1L1-PDGFRA rearranjmanlı myeloid Neoplazi

93 Myeloid neoplasm t(8;9)(p22;q24);pcm1 JAK2 Eozinofili Kemik iliğinde sola kayma, eritroid hakimiyet, lenfoid agregatlar Fibrozis sıklıkla var (PMF taklit eder) T veya B ALL gibi prezente olabilir JAK inhibisyonuna cevap verir

94 Myelodisplastik/Myeloproliferatif Neoplaziler (MDS/MPN)

95 MDS/MPN Kronik myelomonositik lösemi Atipik kronik myeloid lösemi, BCR-ABL- Juvenil myelomonositik lösemi MDS/MPN-RS-T Sınıflandırılamaya MDS/MPN

96 MDS/MPN lere tanısal yaklaşım Kan En az bir seride «sitoz» En az bir seride «sitopeni» En az bir seride «displazi» Blast ve eş değerleri<%20 Kemik iliği Hücresel artım Bir veya daha fazla seride proliferasyon Bir veya daha fazla seride displazi Monositik komponent sitoveya immünuhisto kimya ile değerlendirilmeli Blast ve eş değerleri <%20

97 KMML

98 En sık Yaşlı, erkek Splenomegali sık Genetik testler ile diğer myeloid hastalıklar dışlandıktan sonra: Persistant monositoz >1x10 9 /L <%20 blast ve eş değerleri En az bir seride displazi KMML

99

100

101 Yeni bulgular: SRSF2, TET2 ve ASXL1 mutasyonları Bu mutasyonlardan en az biri vakaların %90 ında bulunur; Daha nadir mutasyonlar (SETBP1, RAS, RUNX1, CBL ve EZH2 gibi) normal karyotipli vakalarda tanıya yardım sağlayabilir TET2 ve SRSF2 ko mutasyonu vakaların 1/3 ünde, tanı için spesifik prediktör olarak bildirilmektedir ASXL1 agresif klinik gidiş ile birliktedir NPM1 mutasyonu KMML de nadirdir (%3-5) acak kötü prognoz habercisi olabilir Elena C, Blood ItzyksonR, J ClinOncol Peng J, EurJ Haematol. 2015

102 KMML update: 1. MDS vs. MPN like ; 2. prognostik blast sayısı revizyonu KMML displastik (WBC, <13 109/L) KMML proliferatif (>13 109/L); daha sık RAS veya JAK2 mutasyonu ve splenomegali Ricci C,et al. ClinCancer Res Schuler E, et al. LeukRes CerveraN, et al. Am J Hematol KMML 0: PK <%2 blast; ki de<%5 blasts KMML 1: PK da %2 4 blast; ki de %5 9 blast KMML 2: PK da %5 19 blast; ki de %10 19 veya blast oranından bağımsız olarak Auer rod varlığı StornioloAM, et al. Leukemia Onida,F, et al. Blood S chuler E, et al. LeukRes. 2014

103

104 Retikülin CD34

105 Pro/Mono/Blast/Sit

106

107 Daha önce MDS veya MPN tanılı hastalar, nadiren KMML-benzeri fenotip kazanabilirler Boiocchi L: Development of monocytosis in patients with primary myelofibrosis indicated and accelerated phase of the disease. Mod Pathol 2013; 26: pp

108 KMML ayırıcı tanısı Reaktif monositoz Enfeksiyon (tbc, sifiliz, subakut bakteriyel endokarditis) Otoimmün hastalıklar Sarkoidoz Malign hastalıklar (Hodgkin's lenfoma, B- ve T-hücreli lenfomalar, karsinomlar) Kronik myeloid lösemi, BCR-ABL1 pozitif PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 mutasyonlu veya PCM1-JAK2 rearranjmanlı myeloid/lenfoid neoplaziler Atipik KML, BCR-ABL1 negatif AML, M4/M5 BCR-ABL1 negatif myeloproliferatif neoplaziler (ör., monositozlu primer myelofibrosis) MDS

109 akml

110 Nadir, hastalar KML den daha yaşlı Splenomegali Anemi, değişken trombositopeni Nötrofilik lökositoz (WBC >13x10 9 /L) %10 pk immatür myeloid hücreler Belirgin disgranulopoez (anormal kromatin kümelenmesi) Bazofili yok/minimal Monositoz yok/minimal Granülositik proliferasyon ve belirgin diplazi ile hipersellüler kemik iliği Diğer serilerde değişken displazi Sitogenetik: : +8, +13, del(20q), del(12p) akml

111 60 y erkek hasta, anemi ve trombositopeni ile tetkik edilmekte, Hb: 9,6, MCV 106 fl, 26,7x10 9 /L (%2 blast) Anamnezde bir özellik yok HSM yok Lökositoz için decitabine tedavisi almış

112

113 KNL/aKML KNL Bant ve nötrofil artışı, toksik dğş ler akml Nötrofil ve genç my artışı, displastik dğş ler CSF3R (%90)+/-SETBP1 (%50) SETBP1 (%15-32) ETNK1 (%9) CSF3R <%10

114 KNL/aKML KNL akml normal megakaryopoez Orazi A, et al, Acta Haematol Dismegakaryopoez Fend f, et al, Leuk. Res 2008

115 akml artık daha iyi tanımlanmış bir antite Kendi moleküler profili var SETBP1 Piazza R, et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet ETNK1 Gambacorti-Passerini CB, et al. Recurrent ETNK1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Blood Diğer MPN/MDS alt tiplerinden ve MPN lerden ayırmak mümkün (KNL veya AP MPNler) Diğer MPN/MDS alt tipleri ve MPN lere göre prognozu daha kötü!

116 Kronik myleoid lösemi ayırıcı tanısı Özellik Philadelphia Kromozomu Kronik faz KML, BCR-ABL1 Positif KNL KMML-0, -1, -2 % akml, BCR-ABL1 Negatif BCR-ABL1 füzyon geni % Hücreler Gr, meg Gr Mono, gr Gr Monositler Genellikle <%3 < /L /L; >%10 < /L; <%10 Bazofiller >%2 <%2 <%2 <%2% Displazi Yok/minimal Blast (pk) <%10 <%1 Immatür granülositler (pk) Megakaryositler Yok, toksik değişiklikler sık Genellikle bir veya daha fazla seride CMML-0: <%2 CMML-1: %2-4 CMML-2: %5-19 Daima disgranülopoezsıklıkla üç seride <%20 sıklıkla>20% <%10 <%20 %10-20 Genellikle normal veya artmış, dwarf morpholojide; bazen azalmış Normal veya artmış, normal morfolojide Azalmış, normal veya bazen artmış, değişken fakat sıklıkla displastik Normal, azalmış veya nadiren artmış, sıklıkla displastik morfolojide

117 MDS/MPN Revizyon Özet KMML Mutasyon profili KMML0-1-2 akml, bcrabl negatif RARS-T Kendine has mutasyonlar Geçici antite değil İsim değişikliği

118 MDS/MPN eve götürülecek mesajlar Reaktif monositozlar KMML den daha yaygındır Belirgin myeloid displazi yoksa, klonal myeloid ilişkili sitogenetik anomali yoksa ve blast artışı yoksa ve monositozun süresi bilinmiyorsa ya da <3ay ise; en iyisi beklemektir Eozinofili varsa PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 veya PCM1-JAK2 akla gelmelidir Atipik KML sadece KML nin alışılmamış bir formu değildir Bazı MDS-RS yüksek trombosit sayısına sahip olup, MDS/MPN-RS-T açısından sorgulanmalıdır

119

120