Kronopsikofarmasötik tedaviler

Transkript

1 Kronopsikofarmasötik tedaviler Prof.Dr. Tayfun Uzbay Nöropsikofarmakoloji Uygulama ve Araştırma Merkezi Üsküdar Üniversitesi, İstanbul veya 49. Ulusal Psikiyatri Kongresi - İzmir, 25 Eylül, 2013

2 Etik bildirim döneminde araştırmacı, danışman veya konuşmacı olarak herhangi bir ilaç firması adına faaliyetim olmamıştır. 49. Ulusal Psikiyatri kongresine katılımım ile ilişkili tüm masraflar kongre düzenleme kurulu tarafından karşılanmıştır. Türk Psikiyatri Derneği ve 49. Ulusal Psikiyatri Kongresi Düzenleme Kurulu na daveti ve desteği için teşekkür ederim.

3 Monoaminler

4 Monoamin hipotezi Articles November 01, 1965 THE CATECHOLAMINE HYPOTHESIS OF AFFECTIVE DISORDERS: A REVIEW OF SUPPORTING EVIDENCE JOSEPH J. SCHILDKRAUT Am J Psychiatry 1965;122: View Article Information 1966 by The American Psychiatric Association Depresyona beynin bazı bölgelerinde noradrenalin aktivitesinde azalma, maniye ise aynı bölgelerde noradrenalin aktivitesinde aşırı artma neden olur Joseph J. Schildkraut Harvard Tıp Fakültesi Bugüne kadar geliştirilen depresyon ve şizofreni ilaçlarında tümüyle, diğer birçok MSS hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlarında kısmen etki düzeneği monoamin hipotezine dayanmaktadır. Buna triamin hipotezi de denir (DA, NA ve 5-HT)

5 Farklı bir hedef: Melatonin ve Kronopsikofarmasötikler Deney hayvanlarında melatoninin antidepresan benzeri etkiler oluşturduğu ve kronik stresin neden olduğu olumsuz etkileri tersine çevirdiği gösterilmiştir (Kopp ve ark., 1999; Raghavendra ve ark., 2000). Klinik çalışmalar melatoninin depresyon hastalarında uyku-uyanıklık düzenini yeniden oluşturma ve uyku süresini artırma dışında önemli bir etkisinin olmadığını gösteriyor (Carman ve ark., 1976; Dalton ve ark., 2000; Hickie ve Rogers, 2011). Bu nedenle, yeni antidepresan geliştirme çalışmaları melatoninin kendisinden çok depresyonun tüm klinik semptomlarına etkili olması beklenen analoglarını geliştirmeye yönelmiştir.

6 Kronopsikofarmasötikler için hedef bölge: Melatonin reseptörleri Melatonin MT 1 ve MT 2 reseptörleri hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda (SCN), hipokampusta, nükleus akumbens ve frontal kortekte bulunmaktadır. MT reseptörleri G-proteinine bağlı sinyal transdüksiyon sistemleri ile ilişkilidir.

7

8 MT 1 ve MT 2 agonistik özelliğe sahip analoglar Sirkadin (uzun salınımlı melatonin analoğu) (insomnia) Ramelton (çeşitli uyku bozuklukları ve depresyon) Tasimelteon (çeşitli uyku bozuklukları) PD-6735 (çeşitli uyku bozuklukları) Agomelatin (S20098) (depresyon)

9 Melatonin Agomelatin Şekil 1- Melatonin (sol) ve agomelatinin (sağ) kimyasal yapısı.

10 Deneysel çalışma yapmak isteyenlere bazı ipuçları Agomelatin higroskopik olmayan beyaz veya beyaza yakın toz şeklindedir. Suda çözünmez. Etanol, DMSO ve dimetil formamid gibi organik solventlerde çözünür. Bu solventlerdeki çözünürlüğü 30 mg/ml şeklindedir. Etanolün 1:1 solüsyonunda 0.5 mg/ml de ph 7.2 de çözülerek deneysel çalışmalar için enjeksiyonluk solüsyonu hazırlanabilir. Toz şeklindeki etken madde içeren formu oda sıcaklığında saklanabilir. Kemirgenlerle yapılan çalışmalarda genellikle %1 lik hidroksi etil selülozda çözülerek kullanılır.

11 AB 2009 yılında agomelatin 25 mg lık film kaplı tablet formunda depresyon tedavisinde kullanımına izin verdi yılında SB onayını ile ülkemizde de reçetelenmeye başlanmıştır. Optimal antidepresan etkinlik için 25 mg lık tabletlerin günde 1 kez akşam yatmadan önce alınması tavsiye edilmektedir. Dozu günde 50 mg a kadar artırılabilir.

12 Agomelatinin antidepresan etki mekanizması Melatonin kaynaklı MT 1 ve MT 2 reseptör aktive edici Monoamin kaynaklı serotonin 5-HT 2C reseptör antagonize edici ve Beyin nöroplastisitesini düzenleyici etkilerin sinerjik birlikteliği ile oluşturduğu düşünülmektedir. 5-HT 2C reseptörleri SCN nin yanı sıra VTA, frontal korteks, LC, amigdala ve hipokampus gibi depresyon ve anksiyete ile ilişkili limbik yapılarda yaygın olarak bulunur (Jockers ve ark., 2008; de Bodinat ve ark., 2010) 5-HT 2C reseptörlerini bloke etmesi sekonder olarak fronto-kortikal yolaklarda NA ve DA aktivitesinde artışlara neden olur ve İlacın antidepresan etkisine katkı sağlar (Millan ve ark., 2003; Stahl, 2007)

13 Agomelatinin MT reseptörlerini uyararak oluşturduğu geç monoaminerjik etkiler. İki günlük agomelatin tedavisi sonrası, VTA da dopaminerjik ve LC da noradrenerjik ileti artar. Agomelatin tedavisi 14. güne eriştiğinde NE tarafından alfa 1 adrenerjik reseptörlerin ve DA tarafından D 2 reseptörlerin aktivasyonuna bağlı olarak dorsal rafe nükleusunda (DRN) dolaylı olarak serotonerjik iletide artış olur. DRN 5HT 2A 5HT 1A Hiperaktivite Artmış serotonerjik aktivite 5-HT 2A reseptörler üzerinden GABA ara-nöronları aktive ederek artmış NE aktivitesini normalleştirir. Artmış 5-HT hipokampusun CA3 alanındaki piramidal hücrelerde bulunan inhibitör nitelikli postsinaptik 5-HT 1A reseptörleri uyararak depresyon hastalarında sıklıkla gözlenen hipokampal hiperaktiviteyi azaltır. Chenu F et al., Neuropsychopharmacology, 38:275-84, 2013.

14 Agomelatin ve nöroplastisite Prenatal dönemde anneleri kronik strese maruz bırakılan sıçanlarda erişkin dönemde depresyon ve anksiyete belirtileri görülür. Bu belirtiler ventral hipokampusta nörojenezisin azalması, fosforillenmiş camp yanıt verici eleman bağlayıcı proteinin (p-creb) hipokampal düzeylerinin azalması, hipokampal beyin kökenli nörotrofik faktörün (BDNF) ve hipokampal mglu2/3 ile mglu5 metabotropik glutamat reseptörlerinin ekspresyonundaki azalmalara bağlı negatif yönde gelişen nöroplastisite ile ilişkilidir Tüm bu olumsuz etkiler 3-6 haftalık mg/kg ip agomelatin tedavisi ile tersine çevrilebilmektedir (Maccari ve ark., 2009; Maccari ve Nicoletti, 2011; Dagyte ve ark., 2011; Morley-Fletcher, 2011)

15 Agomelatin ve nöroplastisite Sıçanlarda kronik stres etkisi altında oluşan Fos protein ekspresyonundaki azalmaya bağlı nöronal inhibisyonu tersine çevirici etkisi gösterilmiştir (Dagyte ve ark., 2010) Sekiz hafta süre ile içme suyuna günlük 35 µg/ml kortikosteron konularak stres modeli oluşturulan sıçanlarda, uygulamanın son 4 haftasında ip mg/kg agomelatinin strese bağlı davranışsal etkileri düzelttiği ve hipokampusta kortikosteron etkisine bağlı gelişen azalmış nöron üretimini tersine çevirerek artırdığı gözlenmiştir (Rainer ve ark., 2011) Sıçanlarda 22 gün süre ile 40 mg/kg dozunda verilen agomelatinin hipokampusta BDNF i artırdığını presinaptik bir işaretleyici olan sinaptofizini amigdala ve prefrontal kortekste artırdığını ve postsinaptik bir işaretleyici olan PSD-95 i amigdalada artırdığını göstermiştir (Ladurelle ve ark., 2012).

16 Agomelatin ve nöroplastisite Agomelatin membran fosfolipidleri ile belirgin bir şekilde etkileşmektedir. Bu etkileri ile membran yapısı ve organizasyonunda değişiklikler oluşturmaktadır. Bu etkiler sinyal trandüksiyon kaskadlarını etkileyebilir ve nöroplastisiteye katkı sağlayabilir. Ergun ve ark., Yayına sunulmuş çalışma, 2013

17 Chronic agomelatine treatment but not melatonin or reduced stress-induced increase of glutamate release in the rat P/FC. Data are expressed as means ± SEM. * p < 0.01, ** p < Newman Keuls post-hoc tests following One-way ANOVA (n = 6-7 rats/group). Tardito ve ark., BMC Neuroscience, 2010

18 De Berardis ve ark., Int J Mol Sci, 2013

19 Agomelatin ve bilişsel işlevler Çalışmalar agomelatinin özellikle bellek işlevleri üzerine bazı olumlu etkilerine işaret etmektedir. 22 gün süre ile 10 mg/kg dozunda ip agomelatinin sıçan hipokampusunda nöronal hücre adezyon molekülünün (NCAM) ekspresyonunu artırdığını ve stresle indüklenen uzaysal bellek bozulmalarını düzelttiği gösterilmiştir (Conboy ve ark., 2009) mg/kg lık doz aralığında verilen agomelatinin sıçanlarda yeni obje tanıma testi ile değerlendirilen bellek parametrelerinde olumlu değişiklikler yaptığı rapor edilmiştir (Bertina-Anglade ve ark., 2011; Ladurelle ve ark., 2012). Yapılan tek plasebo-kontrollü klinik çalışmanın sonuçları da 25 veya 50 mg dozunda 7 gün süre ile verilen agomelatinin sağlıklı gönüllülerde pozitif afektif belleği geliştirdiğine işaret etmektedir (Harmer ve ark., 2011).

20 Diğer klinik etkileri Anksiyolitik (Milan ve ark., 2005; Stein ve ark., 2008; Qevedo ve Nardi, 2010; Demyttenaere, 2011) Patolojik koşullarla bağlı olarak gelişen sirkadiyen ritim ve uyku bozukluklarını düzeltici (Mairesse ve ark., 2012; Srinivasan ve ark., 2012; Froböse ve ark., 2012). Antimigren (Tabeeva ve ark., 2011) yaş, 20 migren hastası, 3 ay süre ile günde 25 mg lık agomelatin tedavisi migren ataklarının sıklığı ve şiddetini anlamlı ölçüde azaltıyor).

21 Agomelatin ve DEHB DEHB hastalarında sirkadiyen ritim ve uyku süresi ile ilişkili problemler gözlenir. Agomelatinin DEHB üzerine etkileri yaşları 17 ile 19 arasında değişen, 8 i erkek 2 si kadın 10 hastada plasebo-kontrollü olarak araştırılmış ve DEHB da kullanılan diğer ilaçlara terapötik bir alternatif olabileceği ileri sürülmüştür (Niederhofer, 2012). Bu iddia şimdilik oldukça spekülatif görünmektedir ve kesin kanıya varabilmek için daha fazla denek içeren kontrollü ve karşılaştırmalı çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. Bununla beraber, agomelatinin sirkadiyen ritmi ve uykuyu düzenleyici etkileri DEHB nda bazı semptomatik yararlar sağlayabilir.

22 Agomelatin ve Parkinson Parkinson hastalarının substantia nigralarında melatonin MT 1 ve MT 2 reseptörlerinin ekspresyonunda azalma gözlenir. Melatoninin Parkinson hastalarındaki uyku bozukluklarını düzeltici etkisi agomelatin gibi analoglarının Parkinson tedavisindeki yerinin tartışılmasına yol açmıştır (Srinivasan ve ark., 2011). Bununla beraber, henüz agomelatinin Parkinson tedavisindeki etkilerini inceleyen herhangi bir deneysel veya klinik veri yayınlanmamıştır.

23 Agomelatin: Farmakokinetik PO mg lık tek dozu dakika arasında plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı >% 90 dır (en çok albumin ve α 1 -asid glikoproteine bağlanır) KC ilk-geçiş biyotransformasyonuna uğrar (oral biyoyararlanımı düşüktür). KC de ilk geçiş metabolizması bireysel değişkenlik gösterir; cinsiyet, oral kontraseptif kullanma ve sigara içmeden (CYP1A2 enzim sistemi ile etkileşme) etkilenir. KC ilk geçiş metabolizması kadınlarda erkeklere göre 2 misli daha yüksektir.

24 Agomelatin: Farmakokinetik İlaç %90 oranında CYP1A2 ve %10 oranında CYP2C9 enzim sistemi ile 3-hidroksi-7-desmetil agomelatin (3H7DP) (insanda major metabolit; 5-HT ve MT reseptörlere afinitesi düşük) 3-hidroksi agomelatin (inaktif) dihidrodiolagomelatin (DHDP) (inaktif) Agomelatinin metabolitleri glukuronidasyon ile daha ileri metabolize edilerek %80 i idrarla vücuttan atılır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t 1/2 ) 2 saat civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü 2 saat olmasına karşın günlük tek dozda kullanımın nasıl etki sağladığı halen bilim çevrelerinde tartışılan bir konudur. İlaç gece verildiğinde ilgili reseptörleri gece etkili olan melatonine benzer şekilde etkiler ve down regülasyon olmaz. Böylece SCN da en azından MT 1 reseptörler üzerinden olan etkilerinin gün boyu sürdürülmesine yardımcı olabilir (de Bodinat ve ark., 2010). 5-HT 2C reseptörlerde yaptığı blokaj gerek bu reseptörler üzerinde düzenleyici rolü, gerekse dolaylı yoldan DA ve NA salıverilmesini artırması ile uzun süren etkilere neden olabilir.

25 Klinikte kullanım güvenliği Serotonin düzeylerini artırmadığından cinsel işlev bozukluğu, psikomotor ajitasyon, vücut ağırlığında artış ve serotonin sendromu gibi serotonin temelli etki düzeneğine sahip diğer antidepresanlarla gözlenen bazı yan etkiler açısından avantajlı bir konumdadır (Hickie ve Rogers, 2011). Kolinerjik ve histaminerjik reseptörlerle etkileşimi olmaması kolinerjik yan etkileri olan ve özellikle başlangıç dozlarında aşırı sedasyon yapan trisiklikler gibi başka antidepresanlara karşı avantaj teşkil etmektedir. Agomelatin ile kronik tedavinin ani kesilmesi sonrası kesilme semptomları görülmez ve ilacın bağımlılık yapma potansiyeli yoktur (Manikandan, 2010; Sansone ve Sansone, 2011). Monoamin gerialımını inhibe ederek etkili olan antidepresanların aksine agomelatin REM uykusunu ne depresyonlu hastalarda ne de sağlıklı kişilerde değiştirmez (de Bodinat ve ark., 2010). Baş ağrısı, bulantı, diare ve kabızlık gibi gastrointestinal belirtiler, sırt ağrısı, somnolans ve halsizlik bir iki haftalık bir süreçte hafifleyerek kaybolur.

26 Yan etkileri Karaciğer Karaciğer enzimlerinde yükselmelere neden olur. KC hastalığı olan veya işlevlerinde sorun olanlarda kullanımı kontrendikedir. Karaciğer sorunu olmasa bile rutin kan karaciğer fonksiyon testleri ile belirli aralıklarla karaciğer fonksiyonlarının izlenmelidir. İlacın karaciğer enzimleri üzerine etkileri geri dönüşümlüdür ve ilacın kesilmesini izleyerek herhangi bir karaciğer hasarına neden olmaksızın zamanla normale döndüğü bildirilmiştir (Kennedy ve Rizvi, 2010; Demyttenaere, 2011). Karaciğer üzerine etkileri göz önüne alındığında agomelatin tedavisi altındaki hastaların alkol kullanması uygun değildir. İlacın karaciğer enzimlerini artırıcı etkisi doza bağımlıdır. Agomelatini 50 mg dozunda kullanan hastaların %2.4 ve 4.5 inde serum aminotransferaz düzeylerinde anlamlı artışlar gözlenirken, 25 mg dozda agomelatin kullananlarda herhangi bir artış gözlenmemektedir (Stahl ve ark., 2010; Zajecka ve ark., 2010).

27 Yan etkileri KVS Agomelatin tadavisi altındaki 58 yaşındaki bir kadın hastada EKG de QTc intervalinde uzama rapor edilmiştir (Kozian ve Syrbe, 2010). İlacın kardiyovasküler sorunları olan hastalarda dikkatli ve EKG izlemleri yapılarak kullanılması uygun bir yaklaşım olur.

28 Yan etkileri Diğer İki hastada delirium bildirilmiştir (Viejo Sacha ve ark., Ann Clin Psychiatry, 2013). 80 yaşında Parkinson hastası, erkek mg/gün agomelatin ile delirium çıktı. İlaç kesilince belirtiler kayboldu ve tekrar başlayınca yeniden çıktı. Hata ayrıca l-dopa kullanıyordu. 29 yaşında bayan hasta. 25 mg/gün agomelatin ile 72 saat sonra delirium çıktı. İlaç kesilince belirtiler kayboldu, sonra tekrar başlayınca belirtiler yeniden çıktı. Agomelatin ile jinekomasti vakası bildirilmiştir (Tan, Aust N Z J Psychiatry, 2013).

29 Agomelatin ve cinsel işlevler Agomelatin cinsel işlevler üzerine etkileri bakımından paroksetin (Montejo ve ark., 2010) ve venlafaksine (Kennedy ve ark., 2008) göre daha tercih edilebilir bir ilaç olduğu ileri sürülmüştür. Yaşları 25 ila 73 arasında değişen 15 i erkek, 13 ü kadın 28 depresyon hastasında, 25 veya 50 mg agomelatinin cinsel işlevler üzerine etkileri değerlendirilmiş ve herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir (Sapetti, 2012). Agomelatinin cinsel işlevler üzerine olumsuz etkilerinin olmaması MT reseptör agonistik ve 5-HT 2C antagonistik özellikleri ile açıklanabilir. Deney hayvanlarında melatoninin cinsel aktiviteyi artırır(drago ve Busa, 2000) 5-HT 2C antagonistik özelliği olan başka antidepresanlarda daha düşük cinsel işlev bozucu yan etkilerin görülür (Montejo ve ark., 2001; Uzbay ve Yüksel, 2004; Taylor ve ark., 2005) 5-HT 2 antagonisti siproheptadinin SSRI lar ile ortaya çıkan cinsel işlev bozukluğunun tedavisinde adjuvan olarak kullanılır (Keller ve ark., 1997)

30 Doz aşımı Faz I denemelerde mg lık doz aralığında iyi tolere edildiği bildirilmiştir mg agomelatin verilen bir denekte şiddetli baş dönmesi gözlenmiş ve 800 mg lık doz maksimal tolere edilebilir doz sınırı olarak tanımlanmıştır (de Bodinat ve ark., 2010). Literatürde mg agomelatinin tek seferde alınması ile yukarıdaki belirtilerin ortaya çıktığı ve herhangi bir medikal müdahaleye gerek duyulmaksızın etkilerin zamanla ortadan kalktığı şeklinde bir bilgi vardır (Sansone ve Sansone, 2011). Doz aşımında somnolans, baş dönmesi, halsizlik, ajitasyon, anksiyete, gerginlik ve yorgunluk gibi belirtilerin ortaya çıkması beklenir.

31 İlaç etkileşmeleri KC sitokrom P450 enziminin CYP1A2 alt tipi ve az miktarda da CYP2C9 alt tipi üzerinden metabolize edildiğinden özellikle CYP1A2 enzim sisteminden metabolize edilen ilaçlarla etkileşir ve birlikte kullanılmaları önerilmez (Howland, 2011). CYP1A2 enzimini inhibe eden fluvoksamin, moklobemid, estrojenler, propranolol, simetidin, siprofloksasin ve eritromisin gibi ilaçlar metabolizmasını yavaşlatarak kan düzeylerini artırır azaltır (Uzbay, 2004; Sansone ve Sansone, 2011). CYP1A2 enzimini aktive eden omeprazol ve rifampisin gibi ilaçlarla sigara ve kahve metabolizmayı aktive ederek kan düzeylerini düşürür ve ilacın etkinliğini azaltır (Uzbay, 2004; Sansone ve Sansone, 2011). Sigara ve kahve bağımlılarında ilacın daha yüksek dozlarına gereksinim duyulabilir.

32 Duluoksetin ile etkileşme (Imboden ve Hatzinger, Pharmacopsychiatry, 2012) Duluoksetin ile agomelatini kombine kullanırken akatisia gelişmesi nedeni ile tedavisi kesilmek zorunda kalınan 29 yaşında bir kadın hasta rapor edilmiştir. Duluoksetin CYP2D6 enzim sistemi üzerinden metabolize edilir Agomelatinin ilişkili olduğu CYP1A2 ve CYP2C9 enzim sistemi ile etkileşmez. Bu sorunun nedeni iki ilacın bir arada verilmesine bağlı aşırı NA stimülasyonuna bağlı farmakodinamik bir etkileşme olabilir.

33 Gebelik ve emzirme Literatürde agomelatinin gebelikte ve emzirmedeki güvenilirliği hakkında fikir verebilecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. İlacın henüz gebelik risk kodu da belirlenmemiştir. Literatürde yeterli bir bilgi birikimi oluşana kadar gebelik ve emzirme esnasında agomelatin kullanımından kaçınmak doğru bir yaklaşım olur.

34 Dinlediğiniz için teşekkürler