Kirsch ve arkadafllar Initial severity

Transkript

1 Editörden/Editorial M. Çetin Antipsikotikler, Antidepresanlar: Meta-Analiz Güvenirli i Mesut Çetin 1 ÖZET: Antipsikotikler, antidepresanlar: Meta-analiz güvenirli i Son zamanlarda bilimsel araflt rmalar n meta-analizleri çeflitli yay n organlar nda yanl fl anlafl lmalara yol açacak flekilde sunulmufltur. Bu yaz da bunlardan Kirsh ve arkadafllar n n antidepresan tedavilerin plaseboya göre orta derecede bir üstünlükleri oldu u ve yay nlanmam fl verilerin dahil edilmesi ile antidepresan etkinli in daha düflük olaca sonucuna ulafl ld meta-analizi ile, Leucht ve arkadafllar n n flizofreni tedavisinde kullan lan ikinci kuflak antipsikotiklerin kafa kafaya karfl laflt r lmalar n n meta-analizinin yer ald güncel iki çal flma irdelenecektir. Anahtar sözcükler: Farmakoterapi, antidepresanlar, SSRI, plasebo, antipsikotikler, atipik antipsikotikler, meta-analiz, etkinlik, etkililik Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008;18: ABSTRACT: Antidepressants, antipsychotics: Reliability of metaanalyses Recently, some meta-analyses of published scientific research were were presented in a way that would lead misinterpretations and misunderstandings. In this article, Kirsh et al. s meta-analysis entitled Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration and Leucht et al. s meta-analysis entitled A Meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizoprenia were reviewed. Key words: Pharmacotherapy, antidepressants, SSRI, placebo, antipsychotics, atypical antipsychotics, meta-analysis, efficacy, effectiveness Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2008;18: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni Editörü, Prof. Dr. GATA Haydarpafla E itim Hastanesi, stanbul-türkiye Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Prof. Dr. Mesut Çetin, GATA Haydarpafla E itim Hastanesi, stanbul-türkiye Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: mesutcetin@yahoo.com Kirsch ve arkadafllar Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration (1) bafll kl makalede antidepresan tedavilerin plaseboya göre orta derece bir üstünlükleri oldu u ve yay nlanmam fl verilerin dahil edilmesi ile antidepresan etkinli in daha da düflük olaca - n bildirmifllerdir. Son aylarda baz bas n ve yay n organlar nda bu çal flman n mahreç gösterildi i yay nlarda, antidepresan ilaçlar n plasebodan daha fazla etkilerinin olmad yönündeki haberlerin bu ilaçlar almakta olan psikiyatri hastalar n n zihinlerini buland rd ve hatta baz lar n n bu sebeple tedavilerini kesti i bilinmektedir. Yine çeflitli zamanlarda antidepresanlar ve antipsikotiklerin etkinlikleri, klinik etkililikleri ve yan etkileri ile ilgili çok say da yay n hem yurtd fl nda yap lm fl (1-8) ve hem de Türkiye de yap lm flt r (9-34). Türkiye de yap lan bu yay nlar n büyük ço unlu u Klinik Psikofarmakoloji Bülteni nin yay n alan na girmesi nedeniyle Klinik Psikofarmakoloji Bülteni nde yer alm flt r. Dünya Sa l k Örgütü (WHO) ne göre depresyon, tüm hastal klar aras nda görülme s kl aç s ndan dördüncü s rada olan, tedavi edilmedi inde intihar gibi çok ciddi riskleri tafl yan ve yaflam kalitesini bozan önemli bir ruhsal bozukluktur. Gerek ilaç endüstrisi destekli ve gerekse ba ms z çok say da çal flma ile etkinlikleri test edilen ve kan tlanan bir çok ilaç antidepresan olarak ruhsat alabilmifltir. flte bu yüzden antidepresanlar yar m as rdan fazla bir süredir güvenle kullan lmaktad r (10-12). Bir antidepresan ilac n etkili olup olmad na karar verirken, antidepresan ilac n yeterli doz ve yeterli süre kullan lmas önem arz etmektedir. Bu ba lam- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,

2 Antipsikotikler, antidepresanlar: Meta-analiz güvenirli i da, antidepresan etkinin ortaya ç kabilmesi 4-6 haftal k kullan m süresi gerektirir. Antidepresan ilaç tedavisi ise, ortalama 12 ay sürdürülmelidir. Hasta remisyona girdikten sonra antidepresan ilaç 4-6 ay tedavi dozunda tutulup, daha sonra idame dozuna geçilmelidir. Bir y l doldu unda da antidepresan ilaç aylar içinde dozu tedricen azalt larak kesilmelidir. laç kesildikten sonra belirtiler yinelerse, antidepresan ilac n tekrar bafllanmas ve 3-6 ay daha tedavinin sürdürülmesi gibi bilgiler art k herkesin bildi i klasikleflmifl bilgilerdir. Yine depresyon tek bir klinik antite olmay p, unipolar, bipolar, karma, disforik özellikli, ajite, retarde, atipik, psikotik özellikli ve melankolik, v.s. isimlerle adland r lan klinik görünümlerinin yan nda, depresyonun fliddeti de önem arzetmekte ve genifl bir yelpazede da lan ve hepsine de halk aras nda depresyon diye adland r lan, depresyonun bu çok de iflik klinik alttiplerinin her birinin tedavisinde antidepresan ilaçlar n ve yard mc ilaçlar n seçimi, ilaçlar n dozu, tedavi süresi, v.s. profesyonellik ve ustal k gerektirebilen hekimlik mesle inin inceliklerinin yeterli ölçüde karfl lanamad uygulamalarla da antidepresanlar n etkilili i konusunda kuflkular n ç kmas na yol aç labilmektedir. Ayr ca, antidepresan ilaç tedavisi konusunda yeterli meslekî deneyime ve psikofarmakolojik bilgi birikimine sahip olmayan baz hekimler taraf ndan, hoyratça ve gelifligüzel bir flekilde antidepresan ilaç verilmesi sonucunda antidepresan ilaçlar etkisiz kalabilmekte, böylece antidepresan ilaçlar n faydas z olduklar biçiminde yanl fl yorumlar ve yay nlar yap lmas na zemin haz rlanmaktad r. flte bu nedenlerle ve antidepresan ilaçlar sadece depresyon tedavisinde de il, baflka pek çok ruhsal ve bedensel bozuklu un tedavisinde yayg n olarak hemen her uzmanl k alan ndan hekimler taraf ndan kullan lmas ndan dolay d r ki, bazen bu ilaçlar n k smen kötüye kullan m anlam na gelebilecek uygulamalara da rastlanmaktad r. Tababetde do ru ve kesin tan konulup, ona uygun tedavinin seçilmesi esas oldu- undan, özellikle baz psikiyatri-d fl hekimlerin, yayg n bir flekilde antidepresan ilaçlar yazmalar sonucunda al nan negatif cevaplar antidepresanlar n etkilili ine gölge düflürmekte ve potansiyel önyarg lar daha da kuvvetlendirir nitelikte rol oynamaktad r. Depresyonun en dramatik komplikasyonu intihar olup; depresyon vak alar n n %15 kadar intihar nedeniyle ölmektedir. Tüm intiharlar n %70 i depresyon vak alar d r. ABD'de intihar, ölüm nedenleri aras nda 7. s rada yer almaktad r. Seçici serotonin gerial m inhibitörlerinin (SSRI) tüm dünyada yayg n bir flekilde kullan ld 1990 y l ndan sonraki dönemde intihar oranlar - n n anlaml olarak düfltü ünün istatistiksel gerçek olarak karfl m zda duruyor olmas da, antidepresan ilaç tedavisinin önemini gösteren ve antidepresan ilaçlar n depresyonda etkili oldu unun gösteren di er bir kan tt r. Antidepresanlara cevab tart fl rken, antidepresanlara tedavi cevab n, yani tedavi sonuçlar n etkileyen çok say daki klinik de iflkenin yan nda enzim polimorfizmleri, tafl y c protein polimorfizmleri v.b. birçok biyolojik de iflken oldu unu da dikkatlerden kaç rmamak gerekir. Yine Türk toplumunun farmakogenetik aç dan oldukça heterojenite arz etmesi, ayr ca toplumumuzda h zl metabolize edici denen, ilaçlar bünyelerinden çabuk uzaklaflt ran bireylerin Bat toplumlar ndan daha yüksek oranda görülmesi de antidepresanlara cevab tart fl rken göz ard edilmemesi gereken di er bilimsel gerçeklerdendir (15). Di er bir konu da plasebo etkisi gerçe idir. Depresyon psikiyatrik hastal klar aras nda plaseboya çok iyi cevap veren bir ruhsal bozukluktur. Bu da araflt rmalardaki aktif ilac n plaseboya üstünlü ünü kuflkulu hale getiren bir etkendir. Antidepresan ilaçlara tedavi cevab ortalama %65-80 civar ndad r ve %20-35 hasta antidepresan tedaviye cevap vermemektedir. Depresyon tedavisinde antidepresanlar n plasebo ile karfl laflt rmal çal flmalarda görülmüfltür ki, depresyonda plaseboya cevap oran ortalama % civar ndad r. Halbuki psikotik hastal klar n plaseboya cevap verme oran %20-25 kadard r (5-8). Zaten bu yaz n n yaz lmas na neden olan Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration bafll kl makalede de Kirsch ve arkadafllar (1) antidepresan tedavilerin plaseboya göre orta derece bir üstünlükleri oldu u, yay nlanmam fl verilerinde dahil edilmesi ile antidepresan etkinli in daha da düflük olaca varsay m ndan hareketle, FDA deki yay nlanmam fl verileri de ele alarak kay tl yeni kuflak antidepresanlar n plasebo karfl s ndaki etkinli ini metaanalitik çal flma ile incelemifllerdir. Bu amaçla FDA den 6 antidepresan n yay nlanm fl ve yay nlanmam fl veri setleri ile MedLine taramas na dayal kendi d fllama kriterleri- 246 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,

3 M. Çetin ne uygun bulunan çal flmalar n veri setlerini Lipsey MW, Wilson DB (2001) (2) de geçen yöntemle birlefltirilmifltir. Birlefltirilmifl veri seti 4 yeni kuflak antidepresandan; fluoksetin (5 araflt rma), venlafaksin (6 araflt rma), nefazodon (8 araflt rma) ve paroksetinden (16 araflt rma) oluflmaktad r. Meta-analize al nan bu 35 çal flmada ölçümler a rl kl olarak depresyonun bafllang ç fliddet derecesindeki de iflmenin lineer olarak de- erlendirilmesi ve bunlar n ilaç ve plasebo gruplar ndaki farklar n n araflt r lmas na dayanmaktad r. Araflt rmac lar antidepresan etkinlik için NICE kriterlerine göre, ölçüm arac ndaki 3 puanl k düflüfl gereklili ini göz önüne alarak daha önceden bildirildi i gibi (1) antidepresanlar n plasebo üzerine fark oluflturan etkisinin çal flmaya al nan hastalar n depresyonunun fliddet derecesi ile iliflkisini tekraren ortaya koymufllard r. Buna ilaveten kulland klar meta-regresyon analiz tekni i ile bu iliflkinin, çal flmaya al nan antidepresan ilaçlar n depresyon fliddetine etkisinden ziyade plasebonun depresyon fliddetine etkisi taraf ndan belirlendi ini bulmufllard r. Yine yay nlanmam fl veri setlerinin dahil edilmesini di er çal flmalara göre yay nlanmama tarafgirli ini gidermesi bak m ndan çal flman n güçlü yönü olarak sunmufllard r. Bu sonucun geçerlili ini di er antidepresanlara da uygulayabilmek için di er antidepresanlarla yap lan çal flmalar n verilerinin aç klanmas gereklili ine vurgu yapm fllard r (1). Konunun gerek yurt d fl nda ve gerekse yurtiçinde bas na ve dolay s yla kamuoyuna aktar l fl, etkililik (effectiveness) ve etkinlik (efficacy) kavramlar n n fark, plasebo etkisinin do as, ve psikofarmakolojik araflt rma metodolojisi gibi konularda inceliklere vak f olmayan ve bu ilaçlar kullanan baz hastalar üzerinde antidepresanlar n etkili olmad gibi yanl fl bir yarg ve ç - kar mla sonuçlanm flt r. Kirsch in bu son meta-analizi de dahil bu kabil di er çal flmalar na bak ld nda zaten ana tema, antidepresanlar n etkisizli ini göstermek üzerine de il, plasebo etkisinin çal flmalardaki farkl sonuçlar n nedenleri aras nda oldu unu ortaya koymakt r. Sadece depresyonda de il, di er t bbi durumlarda da tedavi etkinli i bulunan plasebo etkisinin mahiyeti henüz anlafl labilmifl de ildir. Yukar da arzedildi i üzere, plasebo etkisinin inkâr edilemez bir vak a olarak depresyonda büyük oranda görülmesi, bu yanl fl yorumlara zemin haz rlayan baflka bir faktördür. Zaten kendisi bir psikolog olan Kirsch birçok çal flmas nda, y llarca plasebo etkisinin do as üzerine ve hatta plasebo etkiyi hipnoz ile iliflkilendirerek bu sorulara cevap aram flt r. Psikofarmakoloji Derne i ve Türkiye Psikiyatri Derne i gibi meslek kurulufllar n n ve üniversitelerden psikiyatri ö retim üyelerinin görüflleri al nmadan yay nlanan bu tür haberlerin zaten çeflitli nedenlerden (hastal n bizatihi kendinden ve az da olsa görülen yan etkilerden, v.s.) dolay ilaç almamaya e ilimli psikiyatri hastalar n n ilaç b rakmalar na neden oldu u, bunun da intiharlar n artmas gibi çok ciddi bir tehlike tafl d de erlendirilmektedir. Kirsch ve arkadafllar, metodolojik olarak sorunsuz ve yay nlanmama tarafl l n da ortadan kald ran son çal flmalar nda, yukar da özetlendi i gibi çal flmalardaki plasebo etkisinin çal flmaya al nan hastalar n depresyonlar n n fliddet derecesi ile iliflkisini ortaya koymuflken, olay n bu çal flman n antidepresanlar ile plasebo aras nda fark yok fleklinde yanl fl anlama ve/veya hatal yorumlamadan kaynakland düflünülmektedir (1,3-8). laveten, Kirsch ve arkadafllar n n kendilerinin de belirtti i gibi çal flman n s n rl l klar vard r. Bu çal flmada 2 SSRI (fluoksetin, paroksetin), bir SNRI (venlafaksin) ve tedaviden kald r lm fl olan nefazodon olmak üzere sadece 4 antidepresan ilaç bulunmaktad r. Halbuki piyasada halen yar m düzineden fazla SSRI, 3 adet SNRI, NaSSA, NADRI, en az bir düzine trisiklik antidepresan ilaçlar, MAOI leri, v.b. gibi çok say da antidepresan ilac n yan nda bu çal flmaya dahil edilen (piyasadan çekilen nefazadonu saymazsak) 3 ilaç çok düflük bir oran temsil etmesi nedeniyle; plasebo etkisini depresyon fliddeti ile iliflkilendiren bu çal flman n sonuçlar, di er antidepresanlar çal flmaya dahil edilemedi i için oldukça zay f kalmaktad r. Kald ki, bu çal flma yukar da ayr nt l olarak irdelendi i gibi sadece bir meta-analiz çal flmas d r. Bu çal flmadaki iddialar n tersine, çok say da araflt rma (10-12) ile psikiyatri uzman hekimlerin deneyimleri ve intiharla ilgili istatistikler antidepresan ilaçlar n etkinli ini aç kça ortaya koymaktad r. Bu nedenlerle antidepresan kullanan hastalar m z n medya yorumlar na dayanarak tedavilerini kesmemelerini, ruh sa l uzmanlar na dan flarak ak lc ve bilimsel bir yol izlemelerini öneririz. Öte yandan yine gündeme oturan ve yeni antipsi- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,

4 Antipsikotikler, antidepresanlar: Meta-analiz güvenirli i kotiklerin flizofreni tedavisinde kafa-kafaya etkinlikleri karfl laflt ran çok daha güncel (15 gün önce elektronik ortamda American Journal of Psychiatry de yay nland ) bir baflka meta-analizde ise, özellikle ikinci nesil (yeni=atipik) antipsikotikler (YAP) ile ilgili çok say da meta-analizleri olan Stefan Leucht ve arkadafllar (13) flizofreni tedavisinde kullan lan 9 YAP i May s Eylül 2007 aras literatür taramas ile randomize, çift kör çal flmalar de erlendirmifllerdir. Bu çal flmada primer ölçüt PANSS, ikincil ölçüt pozitif ve negatif semptom altskorlar ve etkisizlik nedeniyle tedaviyi b rakma olarak belirlenmifltir. Bu meta-analizde 3620 sitasyonun 612 si çal flmaya al nm fl, 319 u d fllanm flt r. D fllanan bu çal flmalar n dökümüne bakt m zda: 44 çal flma randomizasyonun olmamas veya yetersiz olmas, 23 çal flma ilaç gruplamas n n olmamas veya uygunsuz olmas, 230 nun aç k-çal flma olmas (181 i Çin den), bir çal flma hasta seçiminin olmamas veya uygunsuz olmas, 6 çal flma datalar n olmamas veya uygunsuz olmas, 15 çal flma da kombine YAP kullan m ndan dolay d fllanm fl oldu u anlafl lm flt r. Bu meta-analize dahil edilen 78 çal flmada kat l mc 293 yay n n analizi yap lm fl ve 78 çal flman n da l m flöyledir: 9 amisulprid, 4 ripiprazol, 28 klozapin, 48 olanzapin, 21 ketiapin, 44 risperidon, 2 sertindol, 9 ziprasidon, 2 zotepin ile ilgili çal flmalardan oluflmufltur. Bu çal flmalardan 49 u ilaç endüstrisi taraf ndan desteklenmiflken, 22 çal flma devlet deste i ile yap lm flt r; 7 çal flman n kayna n n kuflkulu oldu u bulunmufltur. Hastalar: ço unlukla kronik flizofrenlerden oluflurken, 5 çal flmada ilk epizod hastalar idi. Hastalar n ortalama yafl 30 lu yafllar n ortalar yken, tan kriterleri olarak DSM-III-R, DSM-IV ve ICD-10 kullan lm flt r. Meta-analiz yap l rken, her bir YAP etki büyüklü ü yönünden di er bir YAP ile karfl laflt r lm flt r: Örne in, amisulprid ve olanzapin hem kendi aralar nda ve hem de di er YAP ler ile iki kere karfl laflt r lm fl ve amisulprid e karfl di er YAP ler oldu u kadar, olanzapin e karfl di er YAP ler olarak karfl laflt r larak irdelenmifllerdir. Sonuç olarak, 78 çal flmada kat l mc olanzapin in aripiprazol, ketiapin, risperidon, ve ziprasidona üstünlü ü hesaplanm flt r. Risperidon un ise ketiapin ve ziprasidon dan daha etkin oldu u bulunmufltur. Klozapin in zotepin e ve 400 mg/gün dozdan fazla dozlarda risperidon a üstün oldu u da kan tlanm flt r. Bu düzelmeler pozitif semptomlarda negatif semptomlara göre daha belirgindir. Sonuçlar endüstri deste i, çal flma kalitesi, dozaj ve deney süresi dikkate al narak irdelenmifltir. Bu meta-analizde göze çarpan di er önemli bir sonuç da, ABD de ruhsat alamad için halen kullan lamayan, ama uzun y llardan beri Avrupa ve Türkiye de (20) kullan lan ve hem PANSS toplamda FDA onay alan YAP lerden olanzapin, risperidon, ve ziprasidon kadar etkin; ve hem de negatif semptomlarda risperidondan anlaml olarak üstün oldu u saptanan amisulpiridin (her ne kadar prolaktin yükselmesi gibi bir yan etkiye sahip olsa da) hakk n n teslim edilmifl olmas d r (13). Muhteflem milenyumun (!) bafllad 2000 li y llar n bafl nda EPS yan etkilerinin olmamas n n yan nda, duygudurum ve biliflsel ifllevlere olumlu katk lar n n (16-18) olmas gibi üstünlüklerinden dolay tipik antipsikotiklere oranla daha fazla ve giderek artan bir oranda bu yeni (atipik) antipsikotikler ilaçlar eriflkin psikiyatristlerinin (19-22), hatta çocuk ve ergen psikiyatristlerinin (23,24) o y llarda tüm dünyada âdeta mucizevî ilaçlar olarak nitelendirilerek âdeta bir furya halinde reçetelerinde yer almaya bafllam fllard r. Bir taraftan olanzapin, ziprasidon ve aripirazolun enjektabl formalar ile risperidon un uzun etkili formlar piyasaya sürülerek tipik antipsikotiklerin (TAP) bu alanda YAP lere olan üstünlükleri bir ölçüde ortadan kald r l rken (26,27) ve prototip YAP olan klozapin ciddi yan etkilerinden dolay sadece dirençli flizofrenlerde endikasyon alabilirken (28-30), di er taraftan 2002 de önce Japonya daha sonra di- er ülkelerde baflta olanzapine, daha sonra ziprasidon [ziprasidon EKG de QTc mesafesini uzatmas nedeniyle flüpheyle yaklafl lan bir ilaç olmufltur (31)]ve aripiprazol (32,33) d fl nda hemen hemen tüm YAP lere flumullendirilen, özellikle metabolik sendroma yol aç c yan etkiler nedeniyle (34); emniyet bak m ndan neredeyse tüm YAP lere temkinle yaklafl l r hale gelmifltir. Gelecek say lardaki editörden yaz lar nda Leucht ve arkadafllar n n bugünlerde (Lancet in Aral k 2008 say - s nda) yay nlanan (14) ve flizofrenide YAP lere karfl ve TAP bafll kl meta-analizleriyle de birlefltirerek; bu iki yaz n n daha genifl bir perspektifte de erlendirmesini yapmay diliyorum. Sonuç olarak, Kirsh ve arkadafllar n n meta-analizinde (1) antidepresan etki konusunda oldu u gibi, Leucht ve arkadafllar n n bu meta-analiz çal flmas nda (13) da 248 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,

5 M. Çetin baz YAP ler baz lar ndan daha etkin bulunsa da, bir klinisyen olarak nihai karara var rken bu tür analizlerin yukar da k smen arzedilen bir çok k s tl l klar n göz önüne almak gerekir. Ayr ca, hastan n ihtiyaçlar n n ön planda tutuldu u hastaya göre ilaç seçimi (tailoring) prensibi her zaman en baflta gözetilerek, ilaçlar n birbirlerine üstünlü ü gibi tedavide görece daha az önemli olan etkinlik hesaplar yapmadan, kilo al m ve metabolik sendrom gibi ciddi yan etkiler daima düflünülerek, yine hastan n bütçesi ile ülkenin ekonomik kaynaklar da göz ard edilmeden t p sanat n bihakk n icra etmek gerekir diye düflünüyorum. Teflekkür Klinik Psikofarmakoloji Bülteni biyoistatistik editörlerinden Doç. Dr. Numan KONUK a bu yaz n n haz rlanmas s ras ndaki istatistiksel konulardaki de erli katk lar ndan dolay teflekkür ederim. Kaynaklar: 1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med,2008; 5: e45doi: /journal.pmed Lipsey, M.W., Wilson, D.B. Practical Meta-Analysis, Sage Publications, Thousand Oaks, CA, p Khan, A., Leventhal, R. M., Khan, S., & Brown, W. A. Severity of depression and response to antidepressants and placebo: An analysis of the Food and Drug Administration database. J Clin Psychopharmacology 2002;22: Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nicholls, S. S. The emperor's new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5, art. 23. Retrieved February 1, 2003, from 5. Kirsch, I., & Sapirstein, G. Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment, 1, art. 0002a. Retrieved February 1, 2003, from 6. Leuchter, A. F., Cook, I. A., Witte, E. A., Morgan, M., & Abrams, M. Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo. Am J Psychiatry 2002;159: Mayberg, H. S., Silva, J. A., Brannan, S. K., Tekell, J. L., Mahurin, R. K., McGinnis, S., & Jerabek, P. A. The functional neuroanatomy of the placebo effect. Am J Psychiatry 2002;159: Moncrieff, J., Wessely, S., & Hardy, R. Active placebos versus antidepressants for depression (Cochrane Review). The Cochrane Library, 1. Oxford: Update Software Yildiz A, Gonul AS, Tamam L,Mechanism of actions of antidepressants: Beyond the receptors. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2002;12: Bird D, Haddad PM, Dursun SM An overview of the definition and management of treatment-resistant depression. Klinik 2002;12: A Alt nda, M Özkan, Psikotik depresyonun farmakolojik tedavisi. Psychopharmacology 2001;11: Gülseren L, Gülseren fi, Hekimsoy Z, Bodur Z, Kültür S Efficacy of fluoxetine and paroxetine on depression-anxiety, quality of life, disability and metabolic control in diabetic patients with major depressive disorder: A single blind, comparative study. Klinik 2001;11: Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, Corves C, Hunger H, Schmid F, Lobos CA, Schwarz S, Davis JM. A Meta-Analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2008 Nov 17. [Epub ahead of print] 14. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM.Secondgeneration versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2008 Dec Herken H, Erdal ME, Esgi K, V r t O, Aynac o lu Afi. fiizofrenide risperidon tedavisine olan yan tla 5HT2A reseptör gen poliformizmi aras ndaki iliflki. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni- Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2003; 13: nanl Ç,. Eren Olanzapinin flizofreni hastalar nda biliflsel ifllevlere olan etkisi. Psychopharmacology 2006;16: Özcan Y, Öz fl k HI, Ünal S, ME Özcan. Risperidonun flizofreninin pozitif ve negatif belirtileri ve bellek ifllevi üzerine etkisi. Klinik 2000; 10: Gönül AS, Süer C, O uz A, Özesmi C, Y lmaz A, Yabano lu. fiizofrenide yeni bir antipsikotik olan olanzapinin iflitsel olaya iliflkin potansiyeller üzerine olan etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni- Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2000; 10: Yaz c AE, Yaz c K, Taneli B, Tot fi, Kan k A. fiizofreni tan s alm fl hastalar n tedavisinde olanzapin ve risperidonun etkilili inin karfl laflt r lmas : Bir aç k klinik çal flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2002; 12: Ebrinç S, Semiz ÜB, Baflo lu C, Çetin M, Bayk z AF, Kandilcio lu H, Bal bey H. fiizofrenili hastalar n tedavisinde amisulpiridin etkilili i ve emniyeti: Haloperidol ile bir karfl laflt rma. Klinik 2004; 14: Ebrinç S, Baflo lu C, Çetin M, Filiz M, fiendo an N. fiizofrenili hastalarda haloperidol ve risperidonun klinik etki ve yan etkileri. Psychopharmacology 2002; 12:6-13 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,

6 Antipsikotikler, antidepresanlar: Meta-analiz güvenirli i 22. Atmaca M, Kulo lu M, Tezcan AE. Monosemptomatik hipokondriak psikoz: Risperidon kullan lan bir olgu. Klinik 2001; 11: Arman AR, Yazgan Y, Berkem M. Yayg n geliflimsel bozukluk ve mental retardasyonda risperidonun e itim ortam ndaki davran fllar üzerine etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2003;13: Öztürk M, Sayar MK, Tüzün Ü. Asperger bozuklu u olan çocuklarda risperidon kullan m : Olgu sunumu. Klinik 2000; 10: Yumru M, Savafl HA, Kokaçya MH, V r t O fiizofreni tedavisinde uzun etkili risperidon: Geriye dönük bir çal flma. Klinik 2007;17: Karao lan Kahilo ullar A, Örsel S, A. Sarg n E, Hat lo lu U, Berber MS, Özbay H fiizofrenide ilaç reçeteleme e ilimindeki de ifliklikler. Psychopharmacology 2008;18: Say n A, Karsl o lu E, Yavafl G, Candansayar S,Bir üniversite klini inde reçete edilen antipsikotik ilaçlar: Bir retrospektif çal flma. Psychopharmacology 2006;16: Soylu C, Bilici M, Bekaro lu M, Y ld r m F. Tedaviye dirençli bir grup flizofrenili hastada klozapinin etkinli i. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 1999; 9: Herken, H Kaya N, Befliro lu L, Derman H, Özkan. Kronik flizofreni hastalar nda klozapin ve sülpiridin etkinli inin karfl laflt r lmas. Psychopharmacology 1999; 9: Kurt E, Akman B, Alatafl A, Da delen S, T Oral T, fiizofreni tan l hastalarda antipsikotik ilaçlar n kardiyak etkilerinin karfl laflt r lmas Psychopharmacology 2007;17: Karamustafal o lu, Karamustafal o lu N,fiizofreni hastalar nda aripiprazol ün tolerabilitesi ve güvenirli i Klinik Psikofarmakoloji Bülteni- Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2008:18(Suppl. 1): S35-S Alptekin K, fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotikler: Dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol. Klinik 2008:18(Suppl. 1): S21-S Danac AE, M zrak S, Hekimsoy Z, çelli. Olanzapin'e ba l diyabetes mellitus: Bir olgu sunumu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2003; 13: Uzun Ö, Özflahin A, Özmenler KN, Doruk A, Battal S, Tedaviye dirençli flizofrenide klozapin: Üç y ll k izlem. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2000; 10: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say : 4, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 4,