Transkraniyal doğru akım uyarı tedavisi. Transcranial direct current stimulation treatment

Transkript

1 138 Transkraniyal doğru akım uyarı tedavisi Derleme / Review Transkraniyal doğru akım uyarı tedavisi Gül ERYILMAZ, 1 Hüsnü ERKMEN, 2 Işıl GÖĞCEGÖZ GÜL 1 ÖZET Transkraniyal doğru akım tedavisi (tdcs) noninvaziv bir beyin uyarım yöntemidir. tdcs tedavisi, kafatasına yerleştirilen anot ve katot elektrotları arasından doğru akım geçirilerek uygulanan bir tedavi yöntemidir. tdcs uygulamasının noninvaziv ve ucuz bir yöntem olması nedeni ile son 10 yılda giderek artan bir şekilde, etkinlik ve uygulama alanları ile ilgili araştırmalar yapılmaktadır. Motor korteks uyarımının yanı sıra, nöropsikiyatrik hastalıklarda da uygulanmaya başlamıştır. Bu gözden geçirme yazısının amacı, tdcs tedavisinin uygulama şekli, uygulama alanları, olası etki düzeneklerini tartışmaktır. (Anadolu Psikiyatri Derg 2015; 16(2): ) Anahtar sözcükler: Transkraniyal doğru akım tedavisi, beyin uyarımı, nöromodülasyon ABSTRACT Transcranial direct current stimulation treatment Transcranial direct current stimulation (tdcs) is a noninvasive brain stimulation method. tdcs treatment is applied by transmitting direct current between anode and cathode electrodes that are located over the head. Due to tdcs treatment is cheap and noninvasive method, a growing amount of research has been carried out on its effectiveness and application areas in the last decade. It has started to be applied at the neuropsychiatric diseases beside motor cortex stimulation. In this review, the purpose is to discuss application methods, application areas and probable mechanism of action. (Anatolian Journal of Psychiatry 2015; 16(2): ) Key words: transcranial direct current stimulation, brain stimulation, neuromodulation GİRİŞ Çoğu nöropsikiyatrik hastalıkların patogenezinde genellikle nöroplasitede patolojik değişimler yatmaktadır. Bu nedenle, beyinde nöroplastisiteyi etkileyen tedavi şekilleri günümüzde giderek artmaktadır. Transkraniyal doğru akım tedavisi (tdcs) noninvaziv bir beyin uyarım yöntemidir. tdcs tedavisi, kafatasına yerleştirilen anot ve katot elektrotları arasından doğru akım geçirilerek uygulanan bir tedavi yöntemidir. Anot negatif uç, katot ise pozitif uç olup akım verildiğinde elektronlar bir sıra halinde katot alanına doğru itilir ve anot alanı pozitif, katot alanı ise negatif yüklenerek kortikal uyarım sağlanır. Bin dokuz yüzlü yılların ilk yarısında beyne verilen akım tedavileri giderek artmıştır. tdcs uygulamaları ilk defa 1950 ve 1960 larda hayvan çalışmaları şeklinde yapılmış ve nöronal aktiviteye etki ettiği bildirilmiştir. 11 İnvaziv olmaması, ağrısız, uygulama kolaylığının olması nedeni ile nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisiyle ilgili çalışmalar giderek artmaktadır. Diğer yandan, 1 Yrd.Doç.Dr., 2 Prof.Dr., Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Yazışma adresi / Correspondence address: Yrd.Doç.Dr. Gül ERYILMAZ, Üsküdar Üniversitesi, Acıbadem/İstanbul gul.eryilmaz@uskudar.edu.tr Geliş tarihi: , Kabul tarihi: , doi: /apd.45344

2 Eryılmaz ve ark. 139 yaklaşık beş yüz gram ağırlığında taşınabilir bir cihaz olması, hasta yatağında bile uygulanabilmesini sağlar. Etki düzeneği Etki düzeneği tam olarak bilinmemekle birlikte, anodal uyarımla hücre zarında depolarizasyon ve spontan nöronal aktivitede artış saptanırken; katodal uyarımla nöronal aktivitede azalma olduğu bildirilmiştir. 2 Böylelikle nöronal plastisitenin etkilendiği bildirilerek uyarım tedavileri geliştirilmiştir. Kafatası zayıf bir iletkendir ve kafatasına yerleştirilen elektrotlar aracılığı ile elektrik akımı verilmektedir. Elektro-konvülzif tedaviden (EKT) farkları, akımın alternatif değil doğru akım olması ve çok daha az güçte verilmesidir. EKT ye göre daha güçsüz bir akım dakika uygulanır. Beynin bu akıma uyum sağlaması için yeterli süre vardır. EKT de ise kısa süreli, güçlü bir akım verilir ve beyin bu akıma uyum sağlayamaz ve nöbet aktivitesi oluşur. 3 Hücre zarı potansiyeli değişimi dışında, hayvan çalışmalarında anodal uyarım sonrasında, intrasellüler noradranaline bağımlı cyclic adenozin monophosphate (camp) düzeyinde, kalsiyum düzeyinde, erken gen ekspresyonunda artış saptandığı bildirilmiştir. 4 Zaehle ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre tdcs stimülasyonu ile (N-methyl D aspartate) NMDA reseptörlerinde uyarılma oluşur. NMDA reseptör antagonisti olan dextrometorfan etkisi ile bu uyarılma bloke olurken, agonisti olan D-cycloserin etkisi ile de uyarılmada uzama meydana gelmiştir. 1,4 Myoinositol, fosfoinositollerin yeniden sentezi için gereklidir ve nöronal homeostazide rol oynamaktadır. 5 Anodal tdcs sonrası yapılan bir manyetik rezonans spektroskopisi çalışmasında beyinde myoinositol artışının olduğu, n-acetylaspartate düzeyinde ise azalma olduğu bildirilmiştir. 6 Nöranal yapılar dışında elektrik akımının geçtiği diğer dokularda da etki yapabildiği ve vazodilatör etkisinin olduğu bildirilmiştir. 7 Altta yatan nörofizyolojik düzenek tam olarak net olmasa da nörobilişsel işlevlerde, dürtüsellik ve karar verme davranışında düzelme olduğu bildirilmiştir. 8 Çeşitli çalışmalarda, Parkinson hastalarında DLPFK (dorsolateral prefrontal korteks) anot uyarımı sonrasında bilişsel işlevlerde düzelme olduğu, 8 motor kortekse anodal uyarı yapıldığında fibromiyalji hastalarında ağrıda azalma olduğu bildirilmiştir. 9,10 tdcs tedavi etkinliği, kullanılan elektrotların boyutu, uygulama alanı, uygulama süresi ve verilen akıma göre değişmektedir. Aynı zamanda etkinlik, deri ve kafatası direnci, intrakranial yapıların ve beyin dokusunun direnci ile de ilgilidir. Diğer yandan bazı çalışmalarda tdcs tedavisine yanıtı kullanılan ek ilaç, nöropsikiyatrik hastalığın tipi, yaş, 11 cinsiyet, 12 ve sigaranın 13 etkilediği bildirilmiştir. Elektrotların boyutu İki elektrot aracılığı ile beyinden zayıf bir doğru akım geçirmektir. Bu akım genellikle 1-2 miliamper (ma) gücünde olup, anot aracılığı ile beyne girer, dokuda yol alır ve katot alanından çıkar. Yapılan çalışmalarda elektrot boyutu arttıkça, uygulanan alana verilen akım değeri düşeceği için 7x7 veya 5x5 cm 2 lik elektrot kullanılmıştır. 14,15 Ancak motor korteksin uyarılabilirliğini sadece bazı pozisyonlarda yerleştirilen elektrotların artırdığı gözlenmiştir. Akımın yönü nöronun uzunlamasına ekseni doğrultusunda olmakta ve elektrotlar küçüldükçe etki alanı da küçülmektedir. 16 Uygulama alanı Beyinde hangi alanın çalışmasında değişiklik yapılmak isteniyorsa, o alana anot veya katot bağlanmasına bağlı olarak uygulama anodal veya katodal olarak adlandırılır. Son derece basit olan bu uygulamada elektrotlar kafatası üzerinde istenilen alana yerleştirilebilir. Yapılan çalışmalarda katodal uyarı mortor korteks üzerine yapıldığında kortikospinal yanıtta azalma olurken, anodal uyarı ile kortikospinal yanıtta artma olduğu saptanmıştır. 20 Ek olarak, anodal uyarı sol DLPFK e yapıldığında çalışma belleğinde pozitif değişimler varken, aynı etki katodal uyarımla olmamıştır Bu nedenle anot yüklü elektrota aktif elektrot, katot yüklü elektroda referans elektrot adı verilmiştir. Uygulama süresi ve verilen akım şiddeti Genellikle tdcs uygulaması, elektrot alanı cm 2 ve verilen akım 1-2 ma ( A/m 2 ), uygulama süresi dakika olarak önerilmektedir. İlk çalışmalarda en az 0.28 A/m 2 akım gerektiği bildirilse de, son zamanlarda yapılan çalışmalarda farklı doz ve sürelerde uygulamalar bildirilmiştir. 19 tdcs uygulama sonrası etkinliğin sürmesi, uygulama süresi ve seans sayısı ile ilişkilendirilmiştir. Buna göre, birkaç dakikalık uygulama ile bir saat süregen etki olurken, 10 dk uygulama ile daha Anadolu Psikiyatri Derg 2015; 16:

3 140 Transkraniyal doğru akım uyarı tedavisi uzun süre etkinliğin sürdüğü bildirilmiştir. 19,20 Belli zaman aralıklarında ardışık şekilde uygulamanın, etkinlik süresini artırdığı gösterilmiştir. 21 Ayrıca uyarım süresinin ve akım şiddetinin artması ile uygulama sonrası tedaviye yanıtın artacağı bildirilmiştir. 20 Majör depresyon hastalarında yılları arasında yapılan tdcs uygulamalarını araştıran bir gözden geçirme yazısında toplam 200 çalışmaya rastlanmış ve ortalama seans sayısı 10.8±3.76 olarak bildirilmiştir. 22,23 Alanı 35 cm 2 olan bir elektrot ile 1 ma gücünde akım verildiğinde, etki yaratmak için en az üç dakika uygulama yapılmalıdır. Eğer beş dakika uygulama yapılacaksa, etki yaratmak için gerekli akım 0.6 ma olmalıdır. Bu süre ve akım gücü etkinin başlangıcı için gerekli olan değerlerdir. 20 Kullanım alanları Majör depresyon: İşlevsel görüntüleme çalışmalarında, depresyon hastalarında sol DLPFK hipoaktivitesi, sağ prefontal korteks (PFC) hiperaktivitesi saptanmıştır. 24 Bu nedenle sol DLPFK uyarımının artırılması ve/veya sağ DLPFK aktivitesinin azaltılması hedef alınmıştır. Depresyon hastalarında 1960 larda yapılan bazı çalışmalarda bilateral frontotemporal elektrot ve dize takılmış bir referans elektrot kullanılmıştır. Böylece beyin sapının uyarılması planlanmıştır. Bu protokol ile uyarılabilirliği artıran anodal uyarımın depresif belirtilere, azaltan katodal uyarımın ise manik belirtilere iyi geleceği düşünülmüştür. 25 Ancak daha sonraki izleme çalışmalarında farklı hasta alt gruplarında olumlu sonuçlar elde edilememiştir yılında, 10 majör depresyon hastasında ilk çift kör ve plasebo tdcs çalışması yapılmıştır. 1 ma ve günde 20 dakika prefontal korteks uyarımı uygulandığında belirtilerde azalma saptandığı bildirilmiştir. 1 Benzer şekilde çift kör plasebo kontrollü çalışmada 2 ma ve 15 seans uygulamada, tdcs sonrası bir ay klinik etkinliğin sürdüğü bildirilmiştir. 27 Antidepresan tedavi ile kombinasyonun kontrol grubuna göre daha etkili olduğu bildirilmiştir. 28 Yapılan çalışmaların çoğunda seans sayıları arasında fark olsa da, 1 veya 2 ma ve 20 dakika DLPFK alanına anodal uygulamanın depresif belirtileri azalttığı bildirilmiştir. 28 Literatürde de majör depresyon ve bipolar depresif olgularda anodal elektrot sol prefrontal kortekse, katot sağ prefrontal kortekse yerleştirilmiştir. 29 Bilişsel bozukluklar: Demansta tıbbi tedavi etkinliğinin yetersiz oluşu, araştırmacıları alternatif tedavi veya nöromodülasyon yöntemlerine yöneltmektedir. Bu tedavi çeşitlerinden biri olarak tdcs son zamanlarda araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Bununla beraber yan etki açısından güvenilir olması ve özellikle kolay uygulanabilir ve mobil bir cihaz ile uygulanabilmesi nedeniyle ileriki dönemlerde mobil bir tedavi yöntemi olarak da kullanılması gündeme gelmiştir. Bilişsel bozuklukların patogenezinde kolinerjik, gabaerjik ve glutamerjik işlev bozukluğu sorumlu tutulmuş, özellikle temporo-parietal hipoaktivitenin olduğu ve plastisitenin etkilenmesi ile bilişsel bozulmanın görüldüğü düşünülmüştür. Sol temporopariyatal alanının anodal uyarısı ile bilişsel işlevlerde düzelme olurken katodal uyarımı ile bilişsel işlevlerde bozulma olmaktadır. 30 Çalışmalarda sol DLPFK veya temporal uyarım ile olumlu sonuçlar elde edilmiş ve günde beş seans bilateral anodal uyarım ile dört hafta etkinliğin sürdüğü bildirilmiştir. 31 Diğer: Otuz şizofreni hastası ile yapılan bir çalışmada 20 dakika, 2 ma günde iki kez, beş gün anot sol prefrontal kortekse, katot sağ temporopariyetal alana yerleştirilmiş ve işitsel varsanılarda plaseboya göre azalma olduğu bildirilmiştir. 32 Daha çok majör depresyonun tedavisinde olmak üzere, mani, psikoz, madde bağımlılığı, fibromiyalji, kulak çınlaması tedavisinde kullanıldığı ve olumlu sonuçlar alındığı bildirilmiştir Çocuklarda kullanımı Çocukluk çağı başlangıçlı şizofreni hastalarıyla yapılan bir çalışmada, hastaya DLPFK ve superior temporal gyrus alanına 20 dakika, 2 ma, bilateral anodal ve bilateral katodal uygulama sonrasında yan etki olmadığı bildirilmiştir. Epileptik nöbetleri olan bir çocuk hastada katodal tdcs uygulaması sonrası epileptik nöbetlerin sıklığının azaldığı bildirilmiştir. 38 Gelişimsel bozukluklar, serebral palsy, epilepsi gibi kronik pediyatrik nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde yeni bir umut olsa da, bu konuda çalışılmış çalışmalar sınırlı ve güvenilirliği açısından yeterli veri yoktur. 39 Yan etki Bir gözden geçirme yazısında 1998 ve 2010 yılları arasında tdcs ile ilgili çalışmalar taranmış, 209 çalışmaya rastlanmış ve plasebo ile karşı-

4 Eryılmaz ve ark. 141 karşılaştırıldığında kaşıntı, karıncalanma, baş ağrısı, rahatsızlık hissi gibi yan etki bildirimleri saptanmıştır. 40 Aynı zamanda 60 yaşında majör depresyon tanısıyla sertralin 50 mg alan ve beş seans tdcs (2mA/30 dakika) sonrasında psikotik mani bildirilmiştir. 41 Otuz iki yaşında bipolar bozukluk depresif dönemde olan ve duygudurum düzenleyicisi kullanan hastada, iki seans tdcs (2 ma/30 dakika) uygulama sonrasında mani belirtilerinin geliştiği bildirilmiştir. 42 tdcs uygulama güvenliği açısından literatürde kılavuz çalışmaları yapılmış ve Gottingen Protokolü oluşturulmuştur. Buna göre, elektrot boyutunun cm 2, uygulanan akımın 1-2 ma ve uygulama süresinin 20 dakika olmasının güvenli olduğu bildirilmiştir. 43 SONUÇ tdcs uygulaması, noninvazif ve ucuz bir yöntem olması nedeni ile bu uygulama son 10 yılda giderek artan şekilde, etkinlik ve uygulama alanları ile ilgili araştırmalar yapılmaktadır. Motor korteks uyarımı dışında nöropsikiyatrik hastalıklarda da uygulanmaya başlamıştır. Bununla beraber yan etki açısından güvenilir olması ve özellikle tdcs tedavisinin kolay ve mobil bir cihaz ile uygulanabilir olması, ileriki dönemlerde mobil bir tedavi yöntemi olarak kullanılmasını gündeme getirmektedir. KAYNAKLAR 1. Nitsche MA, Boggio PS, Fregni F, Pascual-Leone A. Treatment of depression with transcranial direct current stimulation (tdcs): A review. Experiment Neurol 2009; 219: Knechtel L, Thienel R, Schall U. Transcranial direct current stimulation: neurophysiology and clinical applications. Neuropsychiatry 2013; 3: Sayar G, Özten E, Tarhan N. Transkraniyal doğru akım uyarımı: Bir gözden geçirme. NPAKADEMİ 2012; 1: Zaehle T, Sandmann P, Thorne JD, Jäncke L, Herrmann CS. Transcranial direct current stimulation of the prefrontal cortex modulates working memory performance: combined behavioural and electrophysiological evidence. BMC Neurosci 2011; 6: Coskun M, Zoroğlu SS, Öztürk M. Pediatrik bipolar bozukluk etiyolojisinde genetik ve nörobiyolojik faktörler. Bull Clin Psychopharmacol 2010; 20: Rango M, Cogiamanian F, Marceglia S, Barberis B, Arighi A, Biondetti P, et al. Myoinositol content in the human brain is modified by transcranial direct current stimulation in a matter of minutes: a 1H-MRS study. Magn Reson Med 2008; 60: Merzagora AC, Foffani G, Panyavin I, Mordillo- Mateos L, Aguilar J, Onaral B, et al. Prefrontal hemodynamic changes produced by anodal direct current stimulation. Neuroimage 2010; 49: Boggio PS, Fregni F, Rigonatti SP, Priscila C, Nitsche. Effects of transcranial direct current stimulation on working memory inpatients with Parkinson's disease. J Neurological 2006; 249: Riberto M, Alfieri FM, Pacheco KB, Leite VD, Kaihami HN, Fregni F, et al. Efficacy of Transcranial direct current stimulation coupled with a multidisciplinary rehabilitation program for the treatment of fibromyalgia. The Open Rheumatology Journal 2011; 5: Fregni F, Gimenes R, Valle AC, Ferreira MJ, Rocha RR, Natalle L, et al. A randomized, shamcontrolled, proof of principle study of transcranial direct current stimulation for the treatment of pain in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2006; 54: Ferri R, Del Gracco S, Elia M, Musumeci SA. Agerelated changes of cortical excitability in subjects with sleep-enhanced centrotemporal spikes: a somatosensory evoked potential study. Clin Neurophysiol 2000; 111: Chaieb L, Antal A, Paulus W. Gender-specific modulation of shortterm neuroplasticity in the visual cortex induced by transcranial direct current stimulation. Vis Neurosci 2008; 25: Lang N, Hasan A, Sueske E, Paulus W, Nitsche MA. Cortical hypoexcitability in chronic smokers? A transcranial magnetic stimulation study. Neuropsychopharmacol 2008; 33: Fregni F, Boggio PS, Mansur CG, Wagner T, Ferreira MJ, Lima MC, et al. Transcranial direct current stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients. NeuroReport 2005; 16: Iyer MB, Mattu U, Grafman J, Lomarev M, Sato S, Wassermann EM. Safety and cognitive effect of frontal DC brain polarization in healthy individuals. Neurology 2005; 64: Nitsche MA, Doemkes S, Karaköse T, Antal A, Liebetanz D, Lang N, et al. Shaping the effects of transcranial direct current stimulation of the human motor cortex. J Neurophysiol 2007; 97: Fregni F, Boggio PS, Nitsche M, Bermpohl F, Antal A, Feredoes E, et al. Anodal transcranial direct current stimulation of prefrontal cortex enhances working memory. Exp Brain Res 2005; 166: Ohn SH, Park CI, Yoo WK, Ko MH, Choi KP, Kim GM, et al. Time dependent effect of transcranial direct current stimulation on the enhancement of working memory. Neuroreport 2008; 19: Anadolu Psikiyatri Derg 2015; 16:

5 142 Transkraniyal doğru akım uyarı tedavisi 19. Jo JM, Kim YH, Ko MH, Ohn SH, Joen B, Lee KH. Enhancing the working memory of stroke patients using tdcs. Am J Physical Med Rehabil 2009; 88: Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the humanmotor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol 2000; 527: Ardolino G, Bossi B, Barbieri S, Priori A. Nonsynaptic mechanismsunderlie the after-effects of cathodal transcutaneous directcurrent stimulation of the human brain. J Physiol 2005; 568: Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Clinical utility of transcranial direct current stimulation (tdcs) for treating major depression: A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. J Psychiatric Res 2013; 47: Loo CK, Sachdev P, Martin D, Pigot M, Alonzo A, Malhi GS, et al. A double-blind, sham-controlled trial of transcranial direct current stimulation for the treatment of depression. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: Brunoni AR, Nitsche MA, Bolognini N, Bikson M, Wagner T, Merabet L, et al. Clinical research with transcranial direct current stimulation (tdcs): challenges and future directions. Brain Stimul 2012; 5: Carney MW. Negative polarisation of thebrain in the treatment of manic states. Ir J Med Sci 1969; 8: Medeiros LF, de Souza IC, Vidor LP, de Souza A, Deitos A, Volz MS, et al. Neurobiological effects of transcranial direct current stimulation: a review. Front Psychiatry 2012; 28: Boggio PS, Rigonatti SP, Ribeiro RB, Myczkowski ML, Nitsche MA, Pascual-Leone A, et al. A randomized, double-blind clinical trial on the efficacy of cortical direct current stimulation for the treatment of major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanão TA, de Oliveira JF, Goulart A, et al. The sertraline vs electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a factorial, randomized, controlled trial. JAMA Psychiatry 2013; 70: Brunoni AR, Ferrucci R, Bortolomasi M, Vergari M, Tadini L, Boggio PS, et al. Transcranial direct current stimulation (tdcs) in unipolar vs. bipolar depressive disorder. Progress Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: Ferrucci R, Mameli F, Guidi I, Mrakic-Sposta S, Vergari M, Marceglia S, et al. Transcranial direct current stimulation improves recognition memory in Alzheimer disease. Neurology 2008;71: Boggio PS, Ferrucci R, Mameli F, Martins D, Martins O, Vergari M, et al. Prolonged visual memory enhancement after direct current stimulation in Alzheimer's disease. Brain Stimul 2012; 5: Brunelin J, Mondino M, Gassab L, Haesebaert F, Gaha L, Suaud-Chagny MF, et al. Examining transcranial direct-current stimulation (tdcs) as a treatment for hallucinations in schizophrenia. Am J Psychiatry 2012; 169: Riberto M, Marcon Alfieri F, Monteiro de Benedetto Pacheco K, Dini Leite V, Nemoto Kaihami H, Fregni F, et al. Efficacy of transcranial direct current stimulation coupled with a Multidisciplinary Rehabilitation Program for the Treatment of Fibromyalgia. Open Rheumatology Journal 2011; 5: Fregni F, Gimenes R, Valle AC, Ferreira MJ, Rocha RR, Natalle L, et al. A randomized, shamcontrolled, proof of principle study of transcranial direct current stimulation for the treatment of pain in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2006; 54: Fraser Paige E. Allyson C. Transcranial direct current stimulation and behavioral models of smoking addiction. Rosen Frontiers in Psychiatry 2012; 3(79): Arul-Anandam AP, Loo C, Martin D, Mitchell PB. Chronic neuropathic pain alleviation after transcranial direct current stimulation to the dorsolateral prefrontal cortex. Brain Stim 2009; 2: Mattai A, Miller R, Weisinger B, Greenstein D, Bakalar J, Tossell J, et al. Tolerability of transcranial direct current stimulation in childhood-onset schizophrenia. Brain Stimul 2011; 4: Yook SW, Park SH, Seo JH, Kim SJ, Ko MH. Suppression of seizure by cathodal transcranial direct current stimulation in an epileptic patient- a case report. Ann Rehabil Med 2011; 35: Frye RE, Rotenberg A, Ousley M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in child neurology: current and future directions. J Child Neurol 2008; 23: Dell Osso B, Castellano F, Arici1 C, Benatti1 B, Dobrea C, Camuri1 G, et al. Clinical use of transcranial direct current stimulation in depressive disorders:the state of the art. J Psycopathology 2012; 18: Brunoni AR, Valiengo L, Zanao T, Oliveira JF, Bensenor IM, Fregni F. Manic psychosis after sertraline and transcranial direct-current stimulation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011; 22:E4-E Gálvez V, Alonzo A, Martin D, Mitchell PB, Sachdev P, Loo CK. Hypomania induction in a patient with bipolar II disorder by transcranial direct current stimulation (tdcs). J ECT 2011; 27: Bikson M, Datta A, Elwassif M. Establishing safety limits for transcranial direct current stimulation. Clin Neurophysiol 2009; 120: