Beyaz cevher hastal klar n n teflhisinde MRG bazl bir yaklafl m

Transkript

1 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 161 ÖZEL MAKALE Beyaz cevher hastal klar n n teflhisinde MRG bazl bir yaklafl m Raphael Schiffmann, MD Marjo S. van der Knaap, MD, PhD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Marjo S. van der Knaap, Department of Child Neurology, VU University Medical Center, De Boelelaan 1117, 1081HV Amsterdam, Hollanda ms.vanderknaap@vumc.nl. ÖZET Girifl: Kal tsal ve edinsel birçok beyaz cevher hastal vard r ve dolay s ile teflhis süreci zorlu bir süreçtir. Spesifik bir teflhis koyman n duygusal ve mali pahas ço unlukla yüksektir. MRG ile görüntülenen beyin yap paterninin ço unlukla yüksek bir teflhis özgüllü üne sahip oldu u kan tlanm flt r. Yöntemler: Biz, ço unlukla beyin MRG özelliklerine dayal etrafl bir pratik algoritma gelifltirdik. Bulgular: lk karar noktas nda hipomiyelinasyon paterni, T1 a rl kl görüntülerde serebral beyaz cevherin daha belirgin hipointens oldu u di er patolojilere karfl, T1 a rl kl görüntülerde kortekse göre serebral beyaz cevherin hiperintens (normal), izointens veya hafif hipointens olmas ile tan mlan r. Bütün patoloji tiplerinde, T2 a rl kl görüntülerde etkilenmifl beyaz cevher hiperintenstir, ancak bir kural olarak, T2 hiperintensitesi hipomiyelinasyonda di er patolojilere göre daha az belirgindir. Baz hipomiyelinasyon hastal klar nda periferik sinirler tipik olarak tutulurken, di erlerinde periferik sinir tutulumu olmaz. Hipomiyelinasyon haricinde baflka patolojilerle giden hastalarda lezyonlar konfluan (birleflme e ilimi gösteren) ya da izole ve multifokal olabilir. Konfluan lezyonlara neden olan hastal klar aras nda, anormalliklerin da l m yüksek teflhis de eri tafl r. Beyaz cevher rarefaksiyonu (saydamlaflmas ), kistler, kontrast tutulumu ve kalsifikasyonlar n varl gibi ek MRG özellikleri de teflhis olas l klar n daralt r. Sonuç: Beyaz cevher hastal klar n n MRG çekiminde bir sistematik karar a ac n n kullan m, belli etiyolojik antitelerin teflhisini kolaylaflt r r. Neurology 2009;72: SÖZLÜK FLAIR = s v bask lamal inversiyon geri dönüflümü; LBSL = beyin sap ve spinal kord anormalliklerine yol açan lökoensefalopati; T1W = T1 a rl kl ; T2W = T2 a rl kl. Beyaz cevher hastal klar veya lökoensefalopatiler, beynin sadece veya a rl kl olarak beyaz cevherini etkileyen bütün hastal klar içerir. Lökodistrofiler genetik olarak belirlenmifl lökoensefalopatilerdir. Her yaflta meydana gelebilen, ilerleyici veya statik ve genetik veya edinsel olabilen birçok farkl lökoensefalopati vard r. 1,2 Teflhis yöntemleri komplikedir. Mali ve duygusal pahas yüksek birçok test yap l r ve elde edilen sonuç ço unlukla hayal k r kl sebebidir. 3 MRG nin lökoensefalopati hastalar n n teflhisinde önemi çok büyüktür. 2 lk olarak, beyaz cevher anormalliklerinin varl genellikle MRG ile gösterilir. BT de beyaz cevher hipodansitesi gösterilebilir, ama BT kesinlikle MRG den daha hassas de- ildir ve hiçbir ayr nt vermez. kinci olarak, her bir lökoensefalopati farkl MRG anormallik paternleriyle gelir. Paternin hastal ayn olan hastalarda homojen ve farkl hastal olan hastalarda farkl olmas, MRG paternlerinin teflhise yönelik de- erinin yüksek oldu unu gösterir. 2 4 Institute of Metabolic Disease (R.S.), Baylor Research Institute, Dallas, TX ve Department of Child Neurology (M.S.v.d.K.), VU University Medical Center, Amsterdam, Hollanda M.S.v.d.K. Dutch Organization for Scientific Research (ZonMw, TOP grant ) ve the Optimix Foundation for Scientific Research. R.S den maddi destek almaktad rlar. R.S. Intramural Research Program of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH) taraf ndan desteklenmektedir. Beyan: Yazarlar ç kar çat flmas beyan etmemifltir. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 161

2 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 162 Şekil 1 MRG algoritması MRG özellikleri Diğer beyaz cevher patolojileri: Gri cevher yapılarına göre etkilenen beyaz cevherde belirgin T2 hiperintansitesi ve T1 hipointansitesi Hipomiyelinasyon: Gri cevher yapılarına göre etkilenen beyaz cevherde hafif T2 hiperintansitesi artı T1 hiper (= normal sinyal), T1 izo veya hafif T1 hipointansitesi Konfluan Multifokal Tipik PNS tutulumu yok Frontal baskınlık Alexander hastalığı Metakromatik lökodistrofi X bağlı adrenolökodistrofi frontal varyant Nöroaksonal distrofi artı sferoit Periventriküler baskınlık Metakromatik lökodistrofi Krabbe hastalığı Sjögren-Larsson sendromu Pariyetooksipital baskınlık Erişkin poliglukozan cisimcik hastalığı Lökoensefalopati artı beyin sapı ve spinal kort tutulumu ve laktat yüksekliği (LBSL) Periventriküler lökomalazi HİV ensefalopatisi Geç başlangıçlı nöronal dejeneratif hastalıklar, örneğin nöronal seroid lipofuskinozis (NB genelde erken serebral atrofi) Krabbe hastalığı X bağlı adrenolökodistrofi Erken başlangıçlı peroksizomal bozukluklar Neonatal hipoglisemi Subkortikal baskınlık Yaygın serebral Megalensefalik lökoensefalopati artı subkortikal kistler (MLC) Çocukluk çağı ataksisi artı santral hipomiyelinasyon/ beyaz madde kaybolması (CACH/WHM) Merozinden yoksun konjenital müsküler distrofi Bazı mitokondriyal defektler Molibden kofaktör eksikliği, sülfit oksidaz eksikliği Tüm ilerleyici beyaz cevher hastalıklarının son evresi L-2-hidroksiglutarik asidüri Kearns-Sayre sendromu Propionik asidemi Canavan hastalığı Üre siklus defektleri Posteriyor fossa baskın veya belirginliği Serebellum + orta serebellar pedinküller Serebrotendinöz ksantomatozis Peroksizomal bozukluklar Histiositoz Alexander hastalığı Lökoensefalopati artı beyin sapı ve spinal kort tutulumu ve laktat yüksekliği (LBSL) Erken akçaağaç şurubu idrar hastalığı Premutasyon frajil X sendromu Erişkin otozomal dominant lökodistrofi Eroin ve kokain toksisitesi Beyin sapı Lökoensefalopati artı beyin sapı ve spinal kort tutulumu ve laktat yüksekliği (LBSL) Peroksizomal bozukluklar Wilson hastalığı Alexander hastalığı Progresif multifokal lökoensefalopati Bruselloz Multipl skleroz (MS) Nöromiyelitis optika (NMO) Akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) Vaskülopatiler (CADASIL, Fabry, arterioloskleroz, vaskülit, Susac sendromu) Kromozomal anormallikler, mozaisizm Bazı mitokondriyal defektler Fabry hastalığı Mukopolisakkaridoz Lowe sendromu Galaktozemi L-2-hidroksiglutarik asidüri Nöroaksonal lökodistrofi artı sferoit Leigh sendromu Dentatorubropallidoluysian atrofi (DRPLA) Erişkin poliglukozan cisimcik hastalığı Erişkin otozomal dominant lökodistrofi Konjenital sitomegalovirüs enfeksiyonu Pelizaeus Merzbacher hastalığı (PNS yi tutabilir) Pelizaeus Merzbacher benzeri hastalık (PNS yi tutabilir) Trikotiodistrofi artı güneş ışığına aşırı duyarlılık (Tay sendromu) Serbest sialik asit depo hastalığı, Salla hastalığı Hipomiyelinasyon artı bazal gangliya ve serebellum atrofisi (HABC) Fukosidoz Serin sentez defektleri Okülodentodijital displazi Galaktozemi 18q sendromu Erken başlangıçlı nöronal dejeneratif hastalıklar, erken başlangıçlı GM1 ve GM2 gangliyosidoz, infantil nöronal seroit lipofuskinoz, Alpers sendromu (NB genelde erken serebral atrofi) gibi Tipik PNS tutulumu Hipomiyelinasyon ve konjenital katarakt (katarakt ve PNS tutulumu zorunlu değil) Hipomiyelinasyon, hipogonadotropik hipogonadizm ve hipodonti (4H sendromu) (PNS tutulumu zorunlu değil) Cockayne sendromu Periferik nöropati + santral hipomiyelinasyon + Waardenburg + Hirschprung (SO X 10) MRG patern tan ma, MR görüntülerinde birçok ayr nt y sistematik olarak analiz etmenin ve bunlar her hastal n paternine entegre etmenin bir yoludur. 3,4 MRG ayr nt lar n n skorlanmas kolayd r, ancak zaman al r ve rutin uygulama- 162 Neurology 72 February 24, 2009

3 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 163 Şekil 2 Normal miyelinasyon Term doğumda (A, E) ve 5 aylık (B, F), 1 yaşında (C, G) ve 5 yaşında (D, H) normal T2 ağırlıklı (A D) ve T1 ağırlıklı (E H) görüntüleme. Miyelin depozisyon T2 ağırlıklı görüntülerde düşük ve T1 ağırlıklı görüntülerde yüksek sinyal ile temsil edilir. Miyelinasyonun T1 ağırlıklı görüntülerde T2 ağırlıklı görüntülerden mütemadiyen daha ileri düzeyde olduğuna dikkat ediniz. da kullan m pratik de ildir. Sistematik MRG patern tan ma, araflt rma amac yla, özellikle yeni hastal klar n tan m veya fenotipik varyasyonun tan mlanmas için önemlidir. 3,5 12 Rutin pratik için MRG patern tan man n ana hatlar yeterlidir. Makul ölçüde k sa bir ay r c tan y oluflturmaya yard m eder. Biz, tan y kolaylaflt rmak için ço unlukla MRG ayr nt lar n temel alan basit bir flema sa lamay denedik (flekil 1). NORMAL MRG Normal, miyelinli beyaz cevher yap lar n n T1 ve T2 si gri cevher yap lar ndan daha k sad r. 13,14 Bu yüzden, miyelinli beyaz cevher yap lar T1 a rl kl (T1W) görüntülerde gri cevher yap lar ndan daha yüksek (flekil 2, D ve H) ve T2 a rl kl (T2W) görüntülerde daha düflük bir sinyal verir. 13,14 Miyelinsiz beyaz cevher yap lar n n T1 ve T2 leri gri cevher yap lar ndan daha uzundur. Sonuç olarak, aradaki fark ters dönmüfltür: miyelinsiz beyaz cevher yap lar T1W görüntülerde gri cevher yap lar ndan daha düflük ve T2W görüntülerde daha yüksek bir sinyal verir (flekil 2, A ve E). 13,14 Miyelin birikimi ve ilgili biyokimyasal ve yap sal de iflikliklerle birlikte, T1 k sal T2 k sal ndan daha erken ve daha bariz gerçekleflir (flekil 2, B, C, F, ve G). 13,14 Sonuç olarak, küçük bir miktarda miyelinin birikimiyle, beyaz cevher yap s T1W görüntülerde gri cevhere k yasla k sa bir sürede izointens veya hiperintens olur, oysa o yap n n sinyali T2W görüntülerde hala daha yüksektir (flekil 2, B, C, F, ve G). Beyaz cevher T2W görüntülerde ancak daha ileri miyelinasyon evrelerinde koyulafl r (flekil 2, D ve H). 13,14 Beyin miyelinasyon süreci ço unlukla ilk 2 yafl nda gerçekleflir ve sabit bir plan izler. 13,14 Ard fl k olarak miyelinize olacak yap lar n kesin bir s ras ve kesin bir zaman çerçevesi vard r. MRG de normal miyelinasyonun özellikleri ve zaman ölçe i iyi belirlenmifltir. 13,14 LK MAJÖR MRG AYIRT ED C S 1.5 yafl n üzerindeki çocuklarda serebral beyaz cevherin T2W görüntülerde yüksek bir sinyal vermesi anormaldir. 13,14 Sorulmas gereken ilk soru yüksek sinyalin yetersiz miyelinasyona m ba l oldu u yoksa beyaz cevherde baflka bir sorun mu oldu udur. O halde, ilk majör MRG ay rt edicisi bir tarafta gecikmifl miyelinasyon veya kal c hipomiyelinasyon ve di er tarafta bütün beyaz cevher patoloji formlar d r (flekil 1). Gecikmifl miyelinasyon ve kal c hipomiyelinasyonun ilk belirteci serebral beyaz cevherin sinyal davran fl nda bulunur. T1W görüntülerde serebral beyaz cevher sinyali biriken miyelin miktar na ba l d r ( Neurology Web sitesinde flekil 2, 3 ve flekil e- 1). 8,14,15 E er çok az miyelin varsa veya hiç yoksa T1W görüntülerde serebral beyaz cevher Neurology 72 February 24,

4 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 164 Şekil 3 Farklı derecelerde hipomiyelinasyon İlk hasta (A, E) 7 yaşındadır, normal bir yenidoğandan daha az miyelini vardır; nedeni bilinmemektedir. Serebral beyaz cevher T1 ağırlıklı görüntülerde düşük bir sinyal intansitesine sahiptir (E). İkinci hasta (B, F) 6 yaşındadır, Pelizaeus Merzbacher hastalığı teşhis edilmiştir, miyelini biraz daha fazladır. T1 ağırlıklı görüntülerde korteksle serebral beyaz cevher izointens gözükmektedir (F). On bir yaşındaki üçüncü hastada da (C, G) Pelizaeus Merzbacher hastalığı teşhis edilmiştir, miyelini daha fazladır. Geniş serebral beyaz cevher alanlarında T1 ağırlıklı görüntülerde korteksten daha yüksek bir sinyal intansitesi izlenmektedir (G). Dört yaşındaki dördüncü hastada (D, H) 18q sendromu teşhis edilmiştir, miyelin yine daha fazladır. T1 ağırlıklı görüntülerde bütün serebral beyaz cevherde korteksten daha yüksek bir sinyal intansitesi izlenirken (H), T2 ağırlıklı görüntülerde (D) serebral beyaz cevherin bir kısmında sinyal intansitesi korteksten biraz daha yüksektir. sinyali gri cevher yap lar n nkinden daha düflüktür (flekil 3E). E er, biraz miyelin varsa, beyaz cevher gri cevher yap lar yla izointens gözükür (flekil 3F). E er, daha fazla miyelin varsa, beyaz cevher sinyali T1W görüntülerde gri cevher yap lar ndan daha yüksek olur (flekil 3, G ve H). Bütün durumlarda, serebral beyaz cevher orta derecede yüksek bir T2W görüntü sinyaline sahiptir (flekil 3, A D). 8,14,15 Sonuç olarak, hipomiyelinasyon ve gecikmifl miyelinasyonda T1W görüntüler daha çok miyelini düflündürecek flekilde T2W görüntülerden genellikle daha iyi görünür. Eksik miyelinasyonun d fl ndaki bütün beyaz cevher patolojilerinde sinyal de ifliklikleri bir kural olarak daha belirgindir: etkilenmifl beyaz cevher T2W görüntülerde gri cevher yap lar ndan çok daha yüksek ve T1W görüntülerde çok daha düflük bir sinyal verir (flekil 4, e-2 ve e-3). Eksik miyelinasyonun ikinci bir göstergesi, fokal lezyonlar olmaks z n T2 sinyal anormalliklerinin yayg n olmas d r (flekil 3). Eksik miyelinasyonun arka plan nda lezyonlar n olmas da mümkündür, ancak eksik miyelinasyon bafll bafl na yayg n bir süreçtir. Eksik miyelinasyonun üçüncü bir göstergesi, MRG nin gerçekte küçük bir çocu un normal MRG sine benzeyebilmesidir (flekil 2 ve 3 ü k yaslay n z). Yukar da aç kland gibi, beyin yap lar nda normal miyelinasyon kesin bir s rayla gerçekleflir. 13,14 Beyin sap term do umundan önce, serebellar beyaz cevher do umdan hemen sonra ve internal kapsül ve korpus kallosum do umdan sonraki ilk birkaç ayda miyelinize olur. 13,14 Yetersiz miyelinasyonu olan hastalarda bu yap lar n ço- unda normal sinyal intansitesi olmas, bu yap larda miyelin içeri inin yüksek oldu unu düflündürür. Gecikmifl miyelinasyon ve kal c hipomiyelinasyon aras ndaki ayr m önemlidir. Gecikmifl miyelinasyon, herhangi bir nedenle geliflmesi gecikmifl neredeyse bütün çocuklarda gözlenen nonspesifik bir özelliktir, 16 oysa kal c hipomiyelinasyon flekil 1 de aç kland gibi özel bir ay r c tan d r. 15 Gecikmifl miyelinasyon ile kal c hipomiyelinasyon aras ndaki ayr m, uzun bir arayla çekilmifl iki MRG ile yap labilir. Normal miyelinasyon ço unlukla ilk 2 yaflta meydana gelir. 13,14 lk 1 yafl içinde, normal bebeklerde o kadar az miyelin vard r ki kal c hipomiyelinasyon teflhisi koymak mümkün de ildir. Dolay s ile kal c hipomiyelinasyon 1 yafl n üzerindeki çocuklarda 6 ay aral kla çekilmifl 2 MRG de de iflmemifl bir eksik miyelinasyon paterni olarak tan mlanabilir. E er 2 yafl n üzerindeki bir çocukta MRG de a r miyelinasyon 164 Neurology 72 February 24, 2009

5 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 165 Şekil 4 Beyaz cevher anormalliklerinin baskınlığı Frontal Parietooksipital Subkortikal Periventriküler Periventriküler Yaygın serebral Serebellar Orta serebellar pedinkül Alexander hastalığı (A) çoğu hastada ağırlıklı olarak frontal beyaz cevher anormallikleriyle gelir. Bazal gangliyonlardaki ek hafif sinyal anormalliklerine dikkat ediniz. X-bağlı adrenolökodistrofi serebral formunun en sık prezentasyonu (B) pariyetooksipital beyaz cevher lezyonudur. Lezyon içinde iki bölgenin ayrılabildiğine dikkat ediniz. Kearns Sayre sendromu (C), ağırlıklı olarak subkortikal beyaz cevher anormallikler ve periventriküler beyaz cevherin göreceli olarak korunması ile karakterize hastalıklardan biridir. Hastalık aynı zamanda talamusta da sinyal anormallikleri gösterir (C). Metakromatik lökodistrofi (D) öncelikle periventriküler ve derin serebral beyaz cevheri etkiler ve U lifleri kısmen korunur. Anormal beyaz cevher içinde daha normal sinyal çizgileri tipik olarak belli lizozomal depo hastalıklarında görülür (D). Kortikal nöronal dejeneratif hastalıklar, infantil nöronal seroid lipofuskinoziste olduğu gibi çoğunlukla iyi tanımlanmamış, geniş, periventriküler hafif anormal sinyal ile gelir (E). Yaygın serebral beyaz cevher anormallikleri, çocukluk çağı ataksi artı merkezi hipomiyelinasyon/beyaz cevher kaybı gibi görülür (F). Serebrotendinöz ksantomatozisde (G) serebellar beyaz cevher genellikle serebral beyaz cevherden daha çok etkilenir. Serebellum çoğunlukla düşük sinyal alanları da içerir (G). LMNB1 duplikasyonuna bağlı otozomal dominant erişkin başlangıçlı lökoensefalopati hastalarında (H) orta serebellar pedinkül tutulumu sıklıkla görülür. eksikli i görüldüyse, çocu un bir daha miyelin kazanma olas l n n çok düflük ve dolay s ile kal c hipomiyelinasyon geliflme olas l n n çok yüksek oldu u tecrübe ile sabittir. Farkl hipomiyelinasyon hastal klar n n MRG özellikleri (flekil 3 ve e-1), spesifik hastal klarda talamus ve bazal gangliyonlardaki sinyal anormallikleri d fl nda, benzerdir. Örne in, bazal gangliyonlar ve serebellum atrofisiyle birlikte hipomiyelinasyonda teflhis, yayg n hipomiyelinasyon d fl nda MRG de çok küçük putamen veya putamen yoklu una, küçük bir kaudat nükleus ve serebelluma, özellikle de vermis atrofisine ba l d r (flekil e-1, A ve E). 8,15 Serebellar atrofi, hipomiyelinasyon ba lam nda tek bafl na spesifik olmayan bir bulgudur. Cockayne sendromunda, serin sentez defektleri, okülodental dijital displazi ve galaktozemi olur ve hipomiyelinasyon tam olmayabilir ve yama tarz nda geliflebilir. 17,18 18q sendromu genellikle hipomiyelinasyon hastal klar aras nda s n fland r l r. MRG de daha ileri yafltaki hastalarda dahi miyelinasyon eksikli i gösterilebilir. 19 Ancak, miyelinasyon bahsedilen di er hipomiyelinasyon hastal klar ndan çok daha ileri düzeydedir. MRG de görülen miyelin defisiti hafiftir ve yama tarz ndad r (flekil 3, D ve H) q sendromu belli bir klinik fenotiple gelir. 19 Herhangi bir tipte erken infantil bafllang çl dejeneratif beyin hastal nda miyelinasyon sürecinin bozuk oldu unu fark etmek önemlidir. Miyelinasyon, oligodendrosit, astrosit ve nöronlar aras nda yak n bir etkileflim gerektirir. Bu hücre tiplerindeki herhangi bir kusur normal miyelinasyon sürecini bozabilir. Krabbe hastal gibi oligodendrositlerin ve Alexander hastal gibi astrositlerin görevini bozan erken bafllang çl hastal klar tipik beyaz cevher hastal klar d r. 20,21 Her ne kadar bu hastal klar n hipomiyelinasyon bilefleni olsa da, serebral beyaz cevherde efl zamanl veya müteakip belirgin sin- Neurology 72 February 24,

6 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 166 yal anormallikleri bu hastalar n basit hipomiyelinasyondan baflka bir beyaz cevher hastal oldu unu aç kça gösterir. Hipomiyelinasyon erken bafllang çl nöronal dejeneratif hastal klarda da mevcuttur (flekil e-1, B D ve F H) Hipomiyelinasyon di er hipomiyelinasyon hastal klar na göre daha inhomojen ve yama tarz nda olabilir. Erken ve belirgin serebral atrofi, altta yatan nöronal hastal n bir göstergesidir (flekil e-1, B ve F) Pelizaeus-Merzbacher hastal, Pelizaeus-Merzbacher benzeri hastal k ve Cockayne sendromu gibi birçok hipomiyelinasyon hastal nda yavafl ilerleyici serebral atrofi y llar içinde gelifliyorken, atrofi nöronal hastal klarda daha erken ve daha a r geliflir. Erken geliflen a r serebral atrofiyle beraber hipomiyelinasyon durumunda, altta yatan bir nöronal dejeneratif hastal k muhtemeldir; ay r c tan da infantil nöronal seroid lipofuskinozis, 22 Menkes hastal 23 ve Alpers sendromu 23 bulunur. Bazal gangliyonlar ve talamus sinyal anormallikleri, altta yatan bir nöronal dejeneratif hastal gösterebilen di er özelliklerdir (flekil e-1, B D ve F H). 2 MRG nin yorumlanmas ndan sonra, hipomiyelinasyon hastalar nda teflhis yöntemlerinde sonraki ad m, periferik sinir tutulum olas l yla ilgilidir. Ancak, periferik sinir tutulumu mükemmel bir ay rt edici de ildir. Hipomiyelinasyon art konjenital katarakt ve hipomiyelinasyon art hipodonti ve hipogonadotropik hipogonadizm (4H sendromu) gibi periferik sinirlerin tipik olarak tutuldu u hastal klarda, periferik nöropati her zaman olmaz veya sinir iletim h zlar normal kalabilir. 10,11,12 Pelizaeus-Merzbacher hastal gibi tipik olarak bir periferik nöropati gözlenmeyen hastal klarda bazen periferik sinir tutulumu olabilir. 24 DNA onar m hastal klar trikotiyodistrofi ve Cockayne sendromu mütemadiyen derinin günefl fl na çok afl r duyarl l ile karakterizedir. 25 4H sendromunda, gecikmifl, eksik ve anormal difl yap s erken bir özelliktir. 11,12 Hipogonadotropik hipogonadizm ilerde ergenli in normal olarak geliflmesini engeller. 12 Son olarak, ço u hastada hipomiyelinasyonun herhangi bir nedeninin bulunamad da belirtilmelidir. Hipomiyelinasyon bilinmeyen bir nedene ba l lökoensefalopati hastalar aras nda en genifl tek kategoriyi oluflturur. 3 K NC MRG AYIRT ED C S kinci MRG ay rt edicisi, beyaz cevher anormalliklerinin konfluan m yoksa izole ve multifokal mi oldu- u sorusudur (flekil 1). Ço u genetik beyaz cevher hastal (lökodistrofiler) konfluan ve bilateral, simetrik beyaz cevher anormallikleriyle gelir; multifokal izole beyaz cevher anormallikleri ço unlukla asimetrik bir da l m gösterir ve ço unlukla edinsel hastal klarla ilgilidir (flekil e-2, A H). Ancak, bu kural n birçok istisnas vard r (flekil 1, e-2, I N). 3 Baz edinsel hastal klar tipik olarak bilateral, simetrik, konfluan beyaz cevher anormallikleriyle karakterizedir. Örnek olarak eroin inhalasyonu gibi ( chasing the dragon ) toksik lökoensefalopatiler, H V ensefalopatisi ve geç posthipoksik demiyelinasyon verilebilir. 2 Di er taraftan, baz genetik hastal klar tipik olarak multifokal beyaz cevher lezyonlar yla birliktedir (afla ya bak n z). Genetik ve edinsel hastal klar hakk nda birkaç laf edilmelidir. Genetik hastal klar Mendelyan kal t m moduna sahip (otozomal resesif, otozomal dominant veya X-ba l ) veya maternal kal t m (baz mitokondriyal hastal klar) gösteren hastal klard r. Edinsel hastal klar, bir d fl etki veya olay n sebep oldu u hastal klard r. fiüphesiz, genetik faktörler bu d fl etkilere olan hassasiyeti belirlemede bir rol oynar ve asl nda genetik ve edinsel ayr m yapayd r. Ayr m halen pratik de ere sahiptir, çünkü bu iki hastal k kategorisi için yap lmas gereken test tipleri farkl d r. Multifokal lezyonlar n sadece hastal n belli bir evresine kadar görülebildi ini bilmek önemlidir. lerleyici hastal klar n çok ileri evrelerinde, (neredeyse) bütün beyaz cevher etkilendi inde beyaz cevher anormallikleri hep konfluan olacakt r. Örne in, çok ileri evre multipl sklerozda serebral beyaz cevher anormallikleri yayg n olabilir ve bir lökodistrofiyi taklit edebilir (flekil e-2g). Tüberoz skleroz gibi beyaz cevher hastal olarak düflünülmeyen baz hastal klar n, belirgin multifokal beyaz cevher de ifliklikleri nedeniyle yanl fll kla beyaz cevher hastal olarak teflhis edildi i belirtilmelidir. Multifokal beyaz cevher anormallikleri, konjenital sitomegalovirüs enfeksiyonu 26 ve bruselloz gibi enfeksiyöz hastal klar (flekil e-2, A ve B); ve akut dissemine ensefalomiyelit (flekil e-2, C ve D), nöromiyelitis optika ve multipl skleroz (flekil e-2, E H) 2 gibi inflamatuvar hastal klar (flekil e-2, E H) gibi spesifik bir ay r c tan yla gelebilirler. Vaskülopatilerde de erken evrelerde multifokal beyaz cevher anormallikleri olabilir, ancak anormallikler ço unlukla daha ileri evrelerde konfluan hale gelir. Vasküler lökoensefalopatiler neredeyse her zaman bazal gangliyonlar, talamus ve beyin sap nda ek multifokal lezyonlar n varl yla karakterizedir (flekil e-2, I ve K). 27,28 Vaskülopatiler ya genetik veya edinsel olabilir ve arterio(lo)sklerozla ilgili, 27 serebral otozomal dominant arteriyopati ile subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati, 27 amiloid anjiyopa- 166 Neurology 72 February 24, 2009

7 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 167 ti, 27 kollajen IV A1 defektleri 28 (flekil e-2, I ve J), Fabry hastal 29 (flekil e-2, K ve L), Susac sendromu ve vasküliti 27 içerebilir. Gradient eko görüntülerde mikrokanamalar n varl altta yatan vaskülopati lehinedir (flekil e-2j). 30 Di er baz genetik hastal klar tipik olarak multifokal beyaz cevher anormallikleriyle karakterizedir (flekil 1). Bu hastal klar aras nda baz mitokondriyal defektler, L-2-hidroksiglutarik asidüri, 2 baz beyin sap ve spinal kord anormallikleriyle giden lökoensefalopati vakalar (LBSL) 9 (flekil e-2, M ve N), mukopolisakkaridozlar 2 ve galaktozemi 2 say labilir. Kromozomal anormallikler, e er beyaz cevher anormallikleriyle birlikteyse, genellikle multifokal lezyonlarla gider. Örnekler kromozomal mozaisizm 2 ve 6p sendromudur (flekil e-2, O ve P). 31 ÜÇÜNCÜ MRG AYIRT ED C S E er beyaz cevher anormallikleri konfluansa, en yard mc üçüncü MRG ay rt edici özellik anormalliklerin a rl kl konumudur. S k tercih edilen konumlar frontal, pariyeto-oksipital, periventriküler, subkortikal, yayg n serebral ve posterior fossa konumlar d r (flekil 1). Frontal bask nl k Alexander hastal, 21 X- ba l adrenolökodistrofinin frontal varyant ve metakromatik lökodistrofinin özellikle eriflkin varyant n n 2 bir özelli idir (flekil 4A, e-3, A ve B). Pariyetooksipital bask nl k ise serebral X- ba l adrenolökodistrofinin en s k varyant nda (flekil 4B, e-3, C ve D) beklenir ve Krabbe hastal nda da görülebilir. 2 E er erken bafllang çl peroksizomal hastal klarda ilerleyici demiyelinasyon geliflirse, a rl kl olarak posteriyor fossa ve pariyetooksipital beyaz cevher anormallikleri meydana gelir. 2 Genetik ve edinsel herhangi bir kayna a ba l neonatal hipoglisemiyle ilgili beyin hasar nda genellikle polikistik beyaz cevher dejenerasyonuyla birlikte pariyetooksipital bask nl k görülür. 32 U liflerinin korundu u periventriküler bask nl k birçok hastal kta görülebilir ve teflhise yönelik faydas s n rl d r (flekil 4D, e-3). 2 nfantil dönem sonras bafllayan nöronal seroid lipofuskinozis gibi kortikal dejeneratif hastal klar n genellikle düzgün olmayan s n rl, genifl bir periventriküler hafif sinyal de iflikli i halkas ile birlikteli i dikkate de er (flekil 4E, e-3f). 33 Subkortikal bask nl k ise çok daha ola and fl - d r ve flekil 1 de bahsedilen özel hastal klarda beklenir (flekil 4C, e-3, G ve H). 2 Yayg n serebral beyaz cevher sinyal anormallikleri hipomiyelinasyonun bir özelli idir. Hipomiyelinasyon daha önce tart fl lm flt r. Yayg n serebral beyaz cevher sinyal anormallikleri (flekil 4F, e-3, I ve J) ayn zamanda flekil 1 de bahsedilen baz hastal klar n erken döneminin bir özelli idir. lerleyici serebral beyaz cevher hastal klar n n son evresinin her zaman yayg n anormalliklerle karakterize oldu u da belirtilmelidir (flekil e-2g). 2,3,5 7 Beyin sap ve/veya serebellar beyaz cevher sinyal anormallikleri ço unlukla daha yayg n lökoensefalopatilerin birer parças d r. 2 Nadiren supratentoriyel anormallikler kadar belirgindirler. E er öyleyseler, beyin sap ve/veya serebellar beyaz cevheri etkileyebilirler. Çarp c serebellar beyaz cevher anormalliklerine ço unlukla serebrotendinöz ksantomatoziste (flekil 4G, e-3, K ve L), 34 baz peroksizomal hastal klarda, Alexander hastal nda (flekil e-3n), 35 LBSL de (flekil e-2, M ve N) 9 ve erken bafllang çl akça a aç flurubu idrar hastal nda 2 rastlan r. Ayn zamanda, histiyositozda da bir paramalign sendrom olarak geliflebilirler. 2 Belirgin beyin sap anormallikleri genellikle Alexander hastal 35 (flekil e-3, B, M ve N), LBSL 9 (flekil e-2, M ve N) ve eriflkin poliglukozan hastal 36 gibi flekil 1 de bahsedilen hastal klarda beklenir. Premutasyon Frajil X sendromu 37 ve lamin B1 duplikasyonuyla iliflkili otozomal dominant lökodistrofide 38 (flekil 4H, e-3, O ve P) orta serebellar pedinküller belirgin bir flekilde etkilenir. ÖZEL MRG ÖZELL KLER Özel MRG özellikleri tipik olarak baz spesifik hastal klarda tespit edilebilir ve yüksek bir teflhis de erine sahip olanlar 1) kistik beyaz cevher dejenerasyonu, 2) anteriyor temporal kistler, 3) megalensefali, 4) genifllemifl perivasküler boflluklar veya küçük kistler, 5) ek gri cevher lezyonlar (kortikal displazi, kortikal lezyonlar, bazal gangliyon lezyonlar ), 6) kontrast tutulumu, 7) kalsiyum depozitleri, 8) mikrokanamalar, 9) spinal kord tutulumu ve 10) zaman içinde geliflimdir. Tablo e-1 de, bu özel özelliklerin tipik olarak görülebildi i hastal klar listelenmifltir. Beyaz cevherde saydamlaflma ve kistik dejenerasyon en iyi fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) görüntüleriyle gösterilebilir. Anormal beyaz cevher T2W görüntülerde yüksek ve T1W görüntülerde düflük sinyal verir. E er anormal beyaz cevher seyrekse, FLAIR görüntülerde orta düzeyde bir sinyale sahiptir; e er kistikse, BOS gibi çok düflük bir sinyal intansitesi vard r. Çocukluk ça ataksisinde merkezi hipomiyelinasyon/kaybolan beyaz cevherle birlikte beyaz cevher saydamlaflmas ve kistik dejenerasyonu yayg n, yok olma tarz nda gerçekleflir, arkas nda daha iyi korunmufl bir doku stant a b - rak r. 6 Genelde hiçbir düzgün s n rl izole kist yoktur. Mitokondriyal defektlerde anormal beyaz cevher k smen kistik olabilir, ancak burada Neurology 72 February 24,

8 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 168 kistler genellikle izole ve düzgün s n rl d r. 2 Alexander hastal nda özellikle frontal beyaz cevherde kistler meydana gelebilir. 21 Neonatal serebral enerji deplesyonunda, kistik serebral beyaz cevher dejenerasyonu meydana gelebilir. Jeneralize hipoksi-iskemide yayg n veya orta serebral arter infarkt nda fokal olabilirler. Neonatal hipoglisemide, kistik beyaz cevher dejenerasyonu ço unlukla pariyetooksipital beyaz cevheri etkiler. 32 Tablo e-1 de belirtildi i gibi, anterior temporal kistler, megalensefali ve genifllemifl perivasküler boflluklar n her biri spesifik beyaz cevher hastal klar n n birer özelli idir. Lökoensefalopatiye ek olarak, gri cevher anormallikleri kortikal displazi formu, kortikal lezyonlar ve bazal gangliyon lezyonlar yla gelebilir. Bunlardan her biri tablo e-1 de özetlenen spesifik bir ay r c tan ya sahiptir. Kontrast tutulumunun da spesifik bir ay r c tan s vard r. Nedeni bilinmeyen bir lökoensefalopatisi olan bütün hastalarda en az 1 kez bir kontrastl MRG çekimi yap lmaya de er, çünkü tutulum tamamen sürpriz olabilir. MRG nin kalsiyum depozitlerini tespit etme hassasiyeti düflüktür. Gradient eko ve susceptibility weighted görüntüler bu depozitlerin bulunmas nda yard mc d r. BT taramas ço unlukla daha üstündür. Ancak, gradient eko ve susceptibility weighted görüntüler, altta yatan bir vaskülopati için kuvvetli kan tlar sa layan mikrokanamalar n tespitinde daha üstündür (flekil e-2j). 30 Spinal kord anormalliklerinin gösterilmesi, baz hastal klarda yüksek bir teflhis de erine sahiptir. Fokal veya multifokal lezyonlar tipik olarak akut dissemine ensefalomiyelit, nöromiyelitis optika, multipl skleroz, brusella, vitamin B12 eksikli i, Alexander hastal ve mitokondriyal defektlerde görülür. 2 LBSL de, spinal kord boyunca sinyal anormalliklerine rastlanabilir. 9 TARTIfiMA Mevcut makale, bilinen bir MRG patern tan ma program n n nöroloji ve nöroradyolojide uygulanabilen k sa bir versiyonunu tan mlar ) Di er beyaz cevher patoloji tiplerinden hipomiyelinasyonun ayr m n ; 2) konfluan ile multifokal, izole beyaz cevher anormallikleri aras ndaki ayr m ; 3) konfluan beyaz cevher anormalliklerinin öncelikli konumunun de erlendirilmesini ve 4) tablo e-1 de detayl olarak verilen spesifik özelliklerin bir de erlendirmesini içerir. Ço u durumda, MRG patern tan ma program ndaki tek bir maddenin analizine güvenilemez. MRG patern tan ma program n n farkl parçalar nda bulunan özellikleri birlefltirmek, MRG yorumunun gücünü artt r r. Algoritman n uygulanmas uzun süre almaz ve göreceli olarak k sa bir ay r c tan sa lar. Ay r c tan y daha da k saltmak için klinik ayr nt lar kullan lmal d r. Bir beyaz cevher hastal n n h zl teflhisi hasta ve ailesinin endiflelerini azalt r ve e er varsa, uygun tedavinin h zla bafllat lmas na izin verir. 39 fiüpheli bir lökoensefalopati hastas nda görüntüleme protokolü yukar daki dört maddeyi cevaplamak için yeterli olmal d r. Minimum görüntüleme protokolü, beynin T1W, T2W ve FLAIR görüntülerini kapsar. Do ru bir teflhis bu görüntülemeler tamamlanmadan nadiren konulabilir. Bilinmeyen bir nedene ba l lökoensefalopatisi olan bütün hastalarda en az 1 kez kontrastl T1W, gradient eko ve susceptibility-weighted, difüzyon a rl kl görüntüler, MR spektroskopi ve spinal kord MRG yap lmaya de er. Bu patern tan ma algoritmas, bu makalenin yazarlar n n tecrübesine dayal d r. Ancak, bilinmeyen bir nedene ba l lökoensefalopatisi olan büyük bir hasta grubuyla bir çal flma yap lm fl, MRG patern tan ma yaklafl m n n istatistiksel geçerlili i sa lanm flt r. 3 Ayr ca, MRG patern tan ma farkl klinik fenotiplerle birlikte olan baz yeni paternlerin de tan mlanmas n sa lam flt r Efllik eden hastal k genlerinin müteakip teflhisi de MRG patern tan ma yaklafl m n n geçerli ini desteklemifltir. 10,40 42 Teflhis yöntemleri aç s ndan bak ld nda, nörologlar lökoensefalopatilerin standart bir ay r c tan s olmad n ve standart bir test bataryas kullanmalar gerekti ini bilmelidirler. Lökoensefalopatiler için günümüzde standart olan kabul edilen vücut s v lar n n metabolik taramas, lizozomal enzim tetkiki ve çok uzun zincirli ya asitlerinin ölçümü gibi testler ço u bireysel vakalarda gereksizdir, ancak hangi testlerin gereksiz oldu u özel MRG paternine ba l d r. Baz teflhisler asla bu testlerle konulamaz ve standart bataryan n d - fl nda özel testler gerekir. Mevcut uygulamada, MRG paterniyle uyumsuz olan teflhis testleri için yo un zaman ve para harcanmakta, bu nedenle de do ru test için zaman kaybedilmektedir. Birçok hastal kta teflhis sadece MRG özellikleriyle konulabilmektedir. Örne in, subkortikal kistli megaloensefalik lökoensefalopati ve LBSL teflhisleri yaln zca MRG ölçütleriyle konur. 40,41 MRG patern tan ma bütün beyaz cevher anormallik hastalar nda spesifik bir teflhis sa lamaz. Birinci sebep, bütün hastal klarda spesifik bir MRG anormallik paterni olmamas d r. kincisi, paternin özelli i hastal n evresine ba l d r. Bir hastal n erken evrelerindeki minör serebral beyaz cevher lezyonlar genellikle nonspesifiktir. Ço u ilerleyici hastal n son evresi bütün serebral beyaz cevherin tutulumu ile karakterizedir, ki bu da nonspesifik bir MRG paterniyle sonuçlanabilir. Üçüncü olarak, bir hastada gözlenen patern spesifik bir hastal kla birlikte olmayabilir. Halen spesifik bir teflhis olmadan MRG de be- 168 Neurology 72 February 24, 2009

9 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 169 yaz cevher anormallikleriyle gelen bütün yafllardaki hastalar n yüzdesini de erlendiren hiçbir çal flma yoktur. Bizim tahminimiz, bu yüzdenin %30 40 oldu udur. Ancak, MRG paterni bütün vakalarda spesifik bir teflhis koydurmasa da, her zaman birçok teflhisin d fllanmas n sa lar, gereksiz laboratuar taramas n engeller. K sa MRG patern tan man n dezavantaj flüphesiz ki küçük ayr nt lara, MRG patern de- iflkenli ine ve istisnalara dikkat edilmemesidir. Bu tür istisnalar hastalar n küçük ancak önemli bir k sm nda anlaml olabilir. Bu vakalarda bir uzmana dan flmak gerekebilir. TEfiEKKÜR Yazarlar ikinci görüfl için MRG lerini yollayan ve kesin tan y bildiren meslektafllara teflekkür ederler. Yazarlar ayn zamanda University of Rochester, NY den Dr. James M. Powers e taslak hakk ndaki yorumlar ndan ve Han Poels e flekilleri haz rlamas ndan dolay teflekkür ederler. 20 A ustos 2008 de al nd. Son hali ile 18 Kas m 2008 de yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. van der Voorn JP, Pouwels PJ, Hart AA, et al. Childhood white matter disorders: quantitative MR imaging and spectroscopy. Radiology 2006;241: Van der Knaap MS, Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders, 3rd ed. Berlin: Springer; van der Knaap MS, Breiter SN, Naidu S, Hart AA, Valk J. Defining and categorizing leukoencephalopathies of unknown origin: MR imaging approach. Radiology 1999; 213: van der Knaap MS, Valk J, de Neeling N, Nauta JJ. Pattern recognition in magnetic resonance imaging of white matter disorders in children and young adults. Neuroradiol 1991;33: Schiffmann R, Moller JR, Trapp BD, et al. Childhood ataxia with diffuse central nervous system hypomyelination. Ann Neurol 1994;35: van der Knaap MS, Barth PG, Gabreels FJ, et al. A new leukoencephalopathy with vanishing white matter. Neurology 1997;48: van der Knaap MS, Barth PG, Stroink H, et al. Leukoencephalopathy with swelling and a discrepantly mild clinical course in eight children. Ann Neurol 1995;37: van der Knaap MS, Naidu S, Pouwels PJ, et al. New syndrome characterized by hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23: van der Knaap MS, van der Voorn P, Barkhof F, et al. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol 2003;53: Zara F, Biancheri R, Bruno C, et al. Deficiency of hyccin, a newly identified membrane protein, causes hypomyelination and congenital cataract. Nat Genet 2006;38: Wolf NI, Harting I, Boltshauser E, et al. Leukoencephalopathy with ataxia, hypodontia, and hypomyelination. Neurology 2005;64: Timmons M, Tsokos M, Asab MA, et al. Peripheral and central hypomyelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia. Neurology 2006;67: Barkovich AJ, Kjos BO, Jackson DE, Norman D. Normal maturation of the neonatal and infant brain: MR imaging at 1.5 T. Radiology 1988;166: Barkovich AJ. Concepts of myelin and myelination in neuroradiology. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21: van der Knaap MS, Linnankivi T, Paetau A, et al. Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum: follow-up and pathology. Neurology 2007;69: van der Knaap MS, Valk J, Bakker CJ, et al. Myelination as an expression of the functional maturity of the brain. Dev Med Child Neurol 1991;33: Dabbagh O, Swaiman KF. Cockayne syndrome: MRI correlates of hypomyelination. Pediatr Neurol 1988;4: De Koning TJ, Jaeken J, Pineda M, et al. Hypomyelination and reversible white matter attenuation in 3-phosphoglycerate dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 2000;31: Loevner LA, Shapiro RM, Grossman RI, Overhauser J, Kamholz J. White matter changes associated with deletions of the long arm of chromosome 18 (18q syndrome): a dysmyelinating disorder? AJNR Am J Neuroradiol 1996; 17: Van der Voorn JP, Pouwels PJ, Kamphorst W, et al. Histopathologic correlates of radial stripes on MR images in lysosomal storage disorders. Am J Neuroradiol 2005;26: van der Knaap MS, Naidu S, Breiter SN, et al. Alexander disease: diagnosis with MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22: Vanhanen SL, Raininko R, Autti T, Santavuori P. MRI evaluation of the brain in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis: part 2: MRI findings in 21 patients. J Child Neurol 1995;10: Barkovich AJ, Good WV, Koch TK, Berg BO. Mitochondrial disorders: analysis of their clinical and imaging characteristics. AJNR Am J Neuroradiol 1993;14: Vaurs-Barriere C, Wong K, Weibel TD, et al. Insertion of mutant proteolipid protein results in missorting of myelin proteins. Ann Neurol 2003;54: Kraemer KH, Patronas NJ, Schiffmann R, Brooks BP, Tamura D, DiGiovanna JJ. Xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy and Cockayne syndrome: a complex genotype-phenotype relationship. Neuroscience 2007;145: Van der Knaap MS, Vermeulen G, Barkhof F, et al. Pattern of white matter abnormalities at MR imaging: use of polymerase chain reaction testing of Guthrie cards to link pattern with congenital cytomegalovirus infection. Radiology 2004;230: Ringelstein EB, Nabavi DG. Cerebral small vessel diseases: cerebral microangiopathies. Curr Opin Neurol 2005;18: Van der Knaap MS, Smit LME, Barkhof F, et al. Neonatal porencephaly and adult stroke related to mutations in collagen IV A1. Ann Neurol 2006;59: Moore DF, Ye F, Schiffmann R, Butman JA. Increased signal intensity in the pulvinar on T1-weighted images: a Neurology 72 February 24,

10 06_ ( ) 5/23/09 12:07 PM Page 170 pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease. Am J Neuroradiol 2003;24: Imaizumi T, Horita Y, Hashimoto Y, Niwa J. Dotlike hemosiderin spots on T2*-weighted magnetic resonance imaging as a predictor of stroke recurrence: a prospective study. J Neurosurg 2004;101: van der Knaap MS, Kriek M, Overweg-Plandsoen WC, et al. Cerebral white matter abnormalities in 6p25 deletion syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27: Yalnizoglu D, Haliloglu G, Turanli G, Cila A, Topcu M. Neurologic outcome in patients with MRI pattern of damage typical for neonatal hypoglycemia. Brain Dev 2007;29: Autti T, Raininko R, Santavuori P, Vanhanen SL, Poutanen VP, Haltia M. MRI of neuronal ceroid lipofuscinosis: II: postmortem MRI and histopathological study of the brain in 16 cases of neuronal ceroid lipofuscinosis o uvenile or late infantile type. Neuroradiology 1997;39: Dotti MT, Federico A, Signorini E, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis (van Bogaert-Scherer-Epstein disease): CT and MR findings. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15: van der Knaap MS, Ramesh V, Schiffmann R, et al. Alexander disease: ventricular garlands and abnormalities of the medulla and spinal cord. Neurology 2006;66: BerkhoffM, Weis J, Schroth G, Sturzenegger M. Extensive white-matter changes in case of adult polyglucosan body disease. Neuroradiology 2001;43: Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ, et al. Fragile X premutation carriers: characteristic MR imaging findings of adult male patients with progressive cerebellar and cognitive dysfunction. Am J Neuroradiol 2002;23: Melberg A, Hallberg L, Kalimo H, Raininko R. MR characteristics and neuropathology in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27: Mahmood A, Raymond GV, Dubey P, Peters C, Moser HW. Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: a comparison study. Lancet Neurol 2007;6: Scheper GC, van der Klok T, van Andel2 RJ, et al. Mitochondrial aspartyl-trna synthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nat Genet 2007;39: Leegwater PAJ, Yuan BQ, van der Steen J, et al. Mutations of MLC1 (KIAA0027), encoding a putative membrane protein, cause megaloencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Am J Hum Genet 2001;68: Leegwater PAJ, Vermeulen G, Könst AAM, et al. Subunits of the translation initiation factor eif2b are mutated in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nature Genet 2001;29: Neurology 72 February 24, 2009