Derlemeler/Reviews K. Alptekin. Tedavisinde Yeni Kuflak Antipsikotikler: Dopamin Sistemi Dengeleyicileri ve Aripiprazol.

Transkript

1 Derlemeler/Reviews K. Alptekin fiizofrenide Beynin Geliflimsel Yetersizli i ve Ergenlik Döneminde Dopamin Sisteminin Rolü: fiizofrenide ventriküler geniflleme ve kortikal atrofi görülmektedir. Özellikle prefrontal kortikal bölge yap sal ve iflfiizofreni Tedavisinde Yeni Kuflak Antipsikotikler: Dopamin Sistemi Dengeleyicileri ve Aripiprazol Köksal Alptekin ÖZET: fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotikler: Dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol fiizofreni ergenlik döneminde ortaya ç kan ve yeti yitimine yol açan bir hastal kt r. Pozitif, negatif belirtiler ve biliflsel ifllev bozulmas flizofrenide görülen en temel belirtilerdir. Mezolimbik bölgede dopamin sisteminin etkinleflmesi pozitif belirtileri, prefrontal bölgede dopamin sistemi etkinli inin azalmas negatif belirtileri ve biliflsel ifllev bozulmas n oluflturmaktad r. deal bir antipsikotik ilaç, bu düflünceye göre mezolimbik bölgede dopamini azalt c etki ederken, prefrontal bölgede de dopamini artt r c etki sa layabilmelidir. Yeni gelifltirilen Serotonin Dopamin Antagonisti (SDA) ilaçlar bu etkiye sahiptirler. Ayr ca yak n zamanda kullan ma giren Dopamin Sistemi Dengeleyici (DSD) ilaçlar da bu dopamin teorisiyle örtüflmektedir. DSD ilaçlar n en önemli avantaj, ortamdaki dopamin düzeyine göre ifllevlerini gerçeklefltirmesidir. E er ortamda fazla dopamin varsa azalt c, az dopamin varsa artt r - c yönde ( ikili etki ) etkinlik göstermektedirler. DSD ilaçlardan ilk klinik kullan ma giren aripiprazol, flizofreni hastalar nda pozitif ve negatif belirtilerde düzelme sa larken, ayn zamanda haloperidol ve di er SDA ilaçlarla karfl laflt r ld nda daha düflük oranda ekstrapiramidal sistem yan etkisi oluflturmas, prolaktin art fl na yol açmamas ve metabolik sendromla iliflkili kilo, kan bas nc, serum glukoz, kolesterol, trigliserid düzeylerine olumsuz etkisinin bulunmamas nedeniyle güvenilir bir antipsikotiktir. Anahtar sözcükler: Aripiprazol, flizofreni, dopamin, dopamin sistemi dengeleyicisi, etkinlik, yan etki, tedavi Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008:18(Suppl. 1):S21-S26 ABSTRACT: New generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: dopamine stabilizing agents and aripiprazole Schizophrenia is a major mental disorder starting mostly during adolescence and cause significant disability. Positive and negative symptoms and cognitive dysfunctions are main domains of schizophrenia. Dopaminergic hyperactivation in mesolimbic regions is related to positive symptoms whereas hypodopaminergic activity in prefrontal regions is related to negative symptoms and cognitive impairments. Therefore an ideal antipsychotic must have the ability to decrease hyperdopaminergic activity in mesolimbic areas and increase dopaminergic hypoactivation in prefrontal lobes. Recently developed Serotonin Dopamine Antagonists (SDA) have this ability. Dopamine Stabilizing Agents (DSA) demonstrate similar characteristics resembling to this hypothesis. DSA functions according to to the levels of dopamine. SDA decreases dopamine if high, and increases it if low ( Dual Effect ). Aripiprazole, a DSA that was approved first by regulatory agencies, improves positive and negative symptoms clinically in patients with schizophrenia and is safe. It also causes less Extrapyramidal Side Effects, no increase in prolactin levels, serum glucose, cholesterol and triglyceride levels, weight, and blood pressure that are all related to metabolic syndrome. Key words: Aripiprazole, schizophrenia, dopamine, dopamine stabilizing agents, efficacy, side effects, treatment Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2008:18(Suppl. 1):S21-S26 Prof. Dr., Dokuz Eylül Üniversitesi, T p Fakültesi, Psikiyatri AD, Balçova, zmir-türkiye Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Prof. Dr. Köksal Alptekin, Dokuz Eylül Üniversitesi, T p Fakültesi, Psikiyatri AD, Balçova, zmir-türkiye Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: koksal.alptekin@deu.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 15 A ustos 2008 / August 15, 2008 G R fi fiizofreni genellikle genç yaflta bafllayan (16 25 yafl), duygu, düflünce ve davran fllarda bozulmayla kendisini gösteren, birçok hastada psikososyal ifllevselli i önemli ölçüde bozarak yaflam boyu süren bir beyin hastal d r. Hastalar n ço u, evlenme, çocuk sahibi olma, çocuk yetifltirme ve meslek edinme gibi sosyal hedeflere ulaflamamakta, yaflamlar n n önemli bir k sm n aileye ve topluma ba ml olarak geçirmektedir. Hastal k yükü aç s ndan bak ld nda, psikiyatrik ve nörolojik hastal klar, küresel hastal k yükünün %11,5 ini oluflturmaktad r. fiizofreni tüm dünyada yeti yitimine (disability) neden olan hastal klar veya sa l k sorunlar aras nda dokuzuncu s radad r (1). fiu anda 22 milyon olan flizofreni hastas n n bir kaç on y l sonra 45 milyona ç kaca tahmin edilmektedir. S21

2 fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotikler: Dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol levsel anormallikler göstermektedir. fiizofrenide görülen beynin yap sal ve ifllevsel anormallikleri hastal n bafllang c nda da vard r. Ayr ca, süreç içinde bu anormalliklerde bir de ifliklik olmamaktad r. Dejeneratif süreç göstergesi olan gliozisin görülmeyifli ve beyin anormalliklerinin yayg n ve süreç içinde k smen de iflmez oluflu flizofrenide geliflimsel bir bozuklu un rolü olabilece ini düflündürmektedir. fiizofrenide geliflim döneminde sinir hücrelerinin kortikal bölgenin yüzeyine dek gidememifl ve korteksin derin katmanlar nda yo- unlaflm fl olmas, geliflimsel bozuklu un kortikal yap - lar n flekillendi i 3 6 aylar aras ndaki sinir hücreleri göçü s ras nda olufltu unu göstermektedir. Sinir hücre göçü s ras ndaki yetmezlik özellikle prefrontal korteks ile di er beyin bölgeleri aras nda yeterli ve ifllevsel sinaptik ba lant lar n geliflmesini önlemektedir (2-4). fiizofrenik bozukluk klini inde belirginleflmifl iki gerçek vard r: Hastal n geç ergenlikte ortaya ç kmas ve dopamini bloke eden antipsikotik ilaçlar n psikotik belirtilerde etkili olmas. Geliflimsel bozukluk aç s ndan bu iki olguyu aç klamak biraz güçtür. Ancak prefrontal kortikal bölgenin mezolimbik dopaminerjik projeksiyon nöronlar üzerinde bask lay c etkisi bulundu u bilinmektedir. Öte yandan ergenlik döneminde mezolimbik dopaminerjik aktivitede afl r bir artma olmaktad r. Normal geliflim sürecinde bu artm fl mezolimbik dopaminerjik hiperaktivite prefrontal korteks taraf ndan dengelenmekte ve düzene sokulmaktad r. Prefrontal kortekste yetersizlik varsa dopaminerjik hiperaktivite beyni etkisi alt na alabilmektedir. fiizofrenide Görülen Biliflsel fllev Bozulmas : Son y llarda flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar, hastal n pozitif ve negatif belirtileri gibi temel özellikleri aras nda ele al nmaktad r. fiizofrenide görülen biliflsel bozukluklar bir dizi çal flmada gösterilmifltir. Bu çal flmalar n bir k sm yayg n bir biliflsel bozuklu a iflaret ederken, bir bölümü seçici bir biliflsel bozuklu a ait veriler sunmaktad r. fiizofrenide dikkat, bellek ve yürütücü ifllevler alanlar nda biliflsel ifllev bozulmas saptanm flt r (5-7). fiizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar sadece kronik flizofreni hastalar ile s n rl olmay p ilk atak hastalar nda da gösterilmifltir (8). Biliflsel ifllevlerdeki bozulma ile hastal n di er belirtileri aras ndaki iliflki zay f, ya da daha çok negatif belirtilerle iliflkili görülmekte ve bu nedenlerle biliflsel ifllevlerde görülen bozuklu un birincil bir bozukluk olup, kronik hastal k sürecinden ve di er psikopatolojik belirtilerden ba ms z oldu u düflünülmektedir. Biliflsel ifllev bozulmas gösteren flizofreni hastalar n n daha kötü bir klinik gidifl gösterdi i ve biliflsel bozulma ile psikososyal ifllevsellik, çal flabilme aras nda do rudan bir iliflki oldu u gösterilmifltir (9,10). fiizofrenide dopamin sistemi Antipsikotik ilaçlar n keflfi, flizofreniden temel sorumlu olan maddenin dopamin oldu u düflüncesini gelifltirdi. Araflt r c lar flizofreni hastalar n n BOS, serum ve idrar nda dopamin metabolitlerini normalden daha yüksek olarak saptad. Ayr ca Parkinson Hastal nda kullan lan dopaminin yan etki olarak flizofreni benzeri tablolar gelifltirdi i gözlendi. Benzer flekilde beyindeki dopamin sistemini etkinlefltiren esrar, kokain ve amfetamin gibi maddelerin de flizofreni benzeri psikoz klini- i oluflturabildi i görüldü. Önceleri bir maddenin antipsikotik ilaç olarak kabul edilebilmesinin en temel koflulu dopamin sistemini bloke edebilme yetene iydi. Bunun da en önemli göstergesi hayvan deneylerinde nörolepsis veya katalepsi oluflturabilmesiydi. Bu nedenle eskiden antipsikotik ilaçlar nöroleptikler olarak tan mlanm flt r. Hatta bu bak fl aç s nedeniyle klozapin in flanss z bir öyküsü vard r l y llar n bafl nda keflfedilen klozapin, hayvan deneylerinde katalepsi oluflturmad için o y llarda antipsikotik ilaç olarak tan mlanamam flt r. Oysa klozapinin negatif belirtilere olan etkisinin keflfi ve flizofrenide yeni ilaçlar n kullan lmas, flizofrenide klasik ilaçlar n oluflturdu u dopamin görüflünün de iflmesine yol açt. Çünkü baflta klozapin olmak üzere yeni ilaçlar özellikle mezolimbik bölgeye seçici etkiyle dopamin düzeylerini düflürerek etki ederken, serotonin sistemine de oldukça güçlü etkileri vard r. Sonuç olarak ekstrapiramidal sistem yan etkisi oluflturmadan flizofrenide pozitif ve negatif belirtileri iyilefltirebilmektedirler. fiizofreni alan nda son y llarda yap lan en önemli kefliflerden biri de, prefrontal dopamin yetersizli inin negatif belirtiler ve biliflsel ifllev bozulmas yla iliflkili oldu- unun gösterilmifl olmas d r. Serotonin sistemine güçlü etkileri olan yeni ilaçlar, serotonin sisteminin dopamin sistemi üzerinde oluflturdu u bask arac l yla prefrontal dopamin düzeyini artt rarak flizofrenide negatif belirtiler ve biliflsel ifllevler üzerine etki etmektedir (11). S22

3 K. Alptekin Sonuç olarak flizofrenide mezolimbik bölgede dopamin sisteminin etkinleflmesi pozitif belirtileri, prefrontal bölgede de dopamin sistemi etkinli inin azalmas negatif belirtileri ve biliflsel ifllev bozulmas n oluflturmaktad r (11). deal bir antipsikotik ilaç bu düflünceye göre mezolimbik bölgede dopamini azalt c etki ederken, prefrontal bölgede de dopamini artt r c etki edebilmelidir. Yeni gelifltirilen Serotonin Dopamin Antagonisti (SDA) ilaçlar bu etkiye sahiptir. Ayr ca yak n zamanda kullan ma giren Dopamin Sistemi Dengeleyici (DSD) ilaçlar da bu dopamin teorisiyle örtüflmektedir. DSD ilaçlar n en önemli avantaj ortamdaki dopamin düzeyine göre ifllevlerini gerçeklefltirmesidir. E er ortamda fazla dopamin varsa azalt c, az dopamin varsa artt r c yönde ikili (=dual) etki etkinlik göstermektedir. fiekil 1: Aripiprazolün kimyasal yap s Dopamin Sistemi Dengeleyicileri: Aripiprazol Aripiprazol dopamin k smi agonisti etki gösteren bir antipsikotiktir. Böyle bir molekül ortamdaki dopamin miktar na ba l olarak etki gösterir. Yani e er ortamda gerekti inden fazla miktarda dopamin varsa klasik antipsikotik ilaçlar gibi antagonistik etki göstererek afl r dopamin miktar n azalt c etki gösterir. Ancak bu noktada aripiprazolün di er klasik antipsikotik ilaçlardan en önemli fark ; dopamin üzerinde antagonistik etki gösterirken dopamin depolar n tamamen tüketmemesi ve ortada gerekti i kadar dopamin bulunmas n sa lamas d r. Öte yandan e er ortamda yeterli dopamin yoksa aripiprazol di er dopamin agonistleri gibi ortamdaki dopamini artt r c etki gösterir. Burada da aripiprazol di er dopamin agonisti etki gösteren maddelerden farkl olarak dopamin düzeylerinde afl r bir art fla yol açmamaktad r. Dopamin k smi agonisti etki gösteren aripiprazol ortamdaki afl r dopamini veya yetersiz dopamini normal dopamin düzeylerine ulafl ncaya dek etkilemektedir. Yani afl r dopamin miktar n azaltmakta ancak ortamda yeterince dopamin olmas - na olanak tan makta ve yetersiz dopamin düzeyini normal s n rlara kadar artt rmakta ancak afl r dopamin düzeyi oluflmas n engellemektedir. Bu nedenle aripiprazol gibi ilaçlar Dopamin Sistemi Dengeleyici laçlar (DSD) (Dopamine Stabilizing Agents) olarak tan mlanm flt r (12). fiekil 2: Dopaminerjik aktivite DSD ler ile elde edilebilecek D2 reseptör antagonistik etkinin bir s n r vard r ve bu s n r n, %25 lik intrensek agonist faaliyetten arta kalan oran (yani %70-75 i) aflmas beklenmez. Buna göre, D2 reseptörlerinin tamamen iflgal edilmesi halinde dahi dopamin blokaj %80 i aflmayacakt r. Bu durum özellikle EPS gibi yan etkilerin aripiprazol ile görülmeyiflini aç klamaktad r. Çünkü antipsikotik ilaçlar n EPS yan etkisi özellikle D2 reseptörlerinin %80 in üzerinde bask lanmas yla iliflkilidir. DSD ler %100 e yak n bir dopamin D2 iflgaliyle %70 in üzerinde blokaj sa layarak pozitif belirtilerde iyileflme sa larken, iflgal oran n n %80 i aflmamas sayesinde EPS ve hiperprolaktinemi riski azalmaktad r. Böylece dopamin bask s dengelenmifltir. Ayr ca aripiprazol tedavisi ile tardif diskinezi riski düflüktür. Aripiprazol, ikili (dual) etkisi nedeniyle flizofrenide artm fl mezolimbik dopamin aktivitesini azalt rken, prefrontal bölgede de azalm fl dopamin düzeylerini de artt r c etki göstermektedir. Prefrontal kortekse ulaflan mezokortikal yolaktan sal nan dopamin miktar n n azalmas temelde negatif belirtilere neden olmaktad r. DSD ler, postsinaptik dopamin D1 reseptörlerine çok düflük afiniteleri olmas ve hipodopaminerjik alanlarda D2 reseptörlerinde agonist etkinliklerinin artmas nedeniyle negatif bulgular n iyileflmesini sa layabilirler. Farmakolojik Özellikler: Aripiprazol k smi D2 reseptör agonisti etki göstermektedir. D4 reseptörlerine düflük oranda ba lanmaktad r. Ayn zamanda 5HT1A reseptörlerine k smi ago- S23

4 fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotikler: Dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol nist ve 5HT2A reseptörlerine antagonistik etki göstermektedir. 5HT1A reseptörleri üzerindeki k smi agonistik etki nedeniyle buspiron gibi anksiyolitik etki gösterir. 5HT2A reseptörlerindeki antagonistik etki negatif belirtilerin iyileflmesini sa layabilir. Kolinerjik reseptörler üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Aripiprazol ün günlük mg olarak normal sa l kl kontrollere verilmesi %40-95 oran nda D2 reseptör iflgaline yol açabilmektedir. Aripiprazolün yar lanma ömrü saattir. Bunun klinik anlam aripiprazolün günlük tek dozda uygulanabilir olmas d r. CYP3A4 and CYP2D6 enzim sistemleri taraf ndan metabolize edilmektedir. Günlük 5-30 mg doz aral nda uygulan r. Çok iyi metabolize olur, %87 si kana geçer ve serum proteinlerine ba lan r. 2 hafta içinde kararl bir plazma düzeyine ulafl l r. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. Yafll larda at l m yavafl olmaktad r. Bu nedenle yafll hastalarda daha düflük dozlar uygulanmal d r (13,14). Etkinlik: fiizofreni hastalar yla yap lan aripiprazol çal flmalar 15 mg.l k günlük ortalama dozun en etkin doz oldu unu göstermifltir. 15 mg ile 30 mg n karfl laflt r ld çal flmada 15 mg la yan t oran %38 iken, 30 mg ile yan t oran %28 saptanm fl. Plaseboyla yan t oran %17 ve haloperidol ile %26 d r (15). fiizofreni hastalar yla yap - lan çal flmalarda uzun süreli Aripiprazol tedavisi s ras nda antipsikotik etkinin devam etti i ve negatif belirtilerde iyileflmenin zamanla artt görülmüfltür (17). 26 hafta süren bir çal flmada aripiprazol kullanan flizofreni hastalar nda relaps oran %37 iken, plasebo alan flizofreni hastalar nda ise alevlenme oran %61 olarak saptanm flt r (18). fiizofrenide aripiprazol ile olanzapin tedavisinin biliflsel ifllevlere olan etkisinin araflt r ld bir çal flmada aripiprazol ile sözel bellek alan nda olanzapin tedavisine oranla belirgin olarak daha iyileflme gösterdi i saptanm flt r (19). BETA çal flmas olarak adland r lan 1599 hastay içeren 8 haftal k çok merkezli aç k çal flma desenli bir çal flmada aripiprazol ün kullan lan standart antipsikotik tedaviyle karfl laflt r ld nda flizofreni ve flizoaffektif hastalarda daha etkili oldu u bulunmufltur. Bu çal flmadaki ortalama aripiprazol dozu 19.9 mg/gün dü. Bu çal flmada görülen yan etkilerin s kl di er çal flmalardakine benzerdi. Bu çal flmada %24 hastada uykusuzluk ortaya ç km flt r (20). STAR ad verilen bir di er benzer desenli bir çal flmada ise hastalar 26 hafta süreyle takip edilmifltir. Bu çal flmada toplam 268 hasta aripiprazol tedavisi, 254 hastada standart antipsikotik tedavi alm flt r. Aripiprazol grubunda standart tedavi alan gruba oranla daha fazla EPS yan etkisi görülürken, daha düflük kilo art fl saptanm flt r. Ayr ca aripiprazol grubunda kolesterol, düflük dansiteli lipoprotein ve trigliserid düzeyleri daha düflük bulunmufltur. Ayn flekilde prolaktin düzeylerinin aripiprazol kullanan hastalarda daha düflük oldu u görülmüfltür (21). Alevlenme gösteren flizofreni hastalar yla yap lan çok merkezli çift kör plasebo kontrollü bir çal flmada aripiprazol tedavisinin flizofreni belirtilerini belirgin olarak düzeltti i, 10 mg/gün aripiprazol dozunun etkili oldu u ve hastalar taraf ndan iyi tolere edildi i, birçok yan etkinin plaseboyla benzer oranda oldu u bildirilmifltir (22). Di er Antipsikotiklerden Aripiprazole Geçifl: fiizofreni tedavisinde hastalar n yaklafl k yar s bir y l içinde, ya kullanmakta oldu u antipsikotik ilac n etkisizli i ya da yan etkilere dayanamad klar için kulland klar ilaçlar de ifltirmektedir. Bu noktada hastan n kulland antipsikotik ilaçtan Aripiprazol tedavisine geçerken 3 farkl geçifl yöntemi kullan labilir (23): 1. Aripiprazol 30 mg/gün bafllarken, kullan lmakta olan ilac n birden kesilmesi. 2. Aripiprazol 30 mg/gün bafllarken, kullan lmakta olan antipsikotik ilac n 2 hafta içinde yavaflça azalt larak kesilmesi. 3. Aripiprazol tedavisini yavaflça 30 mg/gün e kadar ç karken, kullan lmakta olan antipsikotik ilac n 2 hafta içinde yavaflça azalt larak kesilmesi. Yap lan çal flmalarda 3 geçifl yöntemi aras nda tedavi etkinli i ve yan etkilerin s kl aç s ndan farkl l k saptanmam flt r. Ancak hastan n kullanmakta oldu u antipsikotik ilac n birden kesilmesi eksiklik belirtilerine yol açt ndan, yavaflça kesilmesi en uygun geçifl yöntemidir. Öte yandan di er antipsikotik ilaçlardan aripiprazole geçiflte, hastada belirgin olarak kilo azalmas oldu u saptanm flt r (24). Yan Etkiler: Aripiprazol ile ortaya ç kan en dikkat çekici yan etki akatizi veya hastada huzursuzlu un artmas d r. Bu yan etki hastan n erken dönemde tedavi terkine yol açabilmektedir. Bu nedenle bafllang çta özellikle alpro- S24

5 K. Alptekin zolam olmak üzere benzodiyazepin verilebilir. Aripiprazolün α1-adrenerjik reseptörlere etkisi nedeniyle ortostatik hipotansiyon geliflebilir. Çal flmalarda flizofreni hastalar nda %11 oran nda sersemlik hissi görülmüfltür. Oldukça yüksek say da hastalarla yap lan bir çal flmada aripiprazol (932 hasta), haloperidol (201 hasta) ve plasebo (416 hasta) karfl laflt r lm fl, aripiprazol grubunda haloperidol kullanan gruptan daha düflük oranda EPS, akatizi ve sersemlik hissi saptanm flt r. Ayn çal flmada aripiprazolle görülen EPS belirtilerinin plasebo düzeyinde oldu u görülmüfltür. Aripiprazol oldukça düflük kilo art fl na yol açm flt r. Aripiprazol ile prolaktin düzeylerinde art fl görülmemifltir (25). Aripiprazol tedavisi bafllanan hastalarda belirgin olarak kilo azalmas, trigliserid ve kolesterol düzeylerinde azalma oldu u belirtilmifltir. 4 haftal k çift kör kontrollü rastgele desenli bir araflt rmada 15 mg/gün ve 30 mg/gün aripiprazol kullanan flizofreni ve flizoaffektif bozukluklu hastalar 10 mg/gün haloperidol ve plasebo kullanan hastalarla karfl laflt r lm flt r. 15 mg/gün aripiprazol kullanan hastalar haloperidol kullanan hastalara oranla daha düflük EPS yan etkisi göstermifl, aripiprazol ve plasebo gruplar aras nda EPS yönünden bir farkl l k görülmemifltir. Plasebo grubuyla karfl laflt r ld nda kilo art fl yönünden aripiprazol grubunda farkl l k görülmemifltir. Ayr ca QT mesafesinde uzama aripiprazol grubunda plaseboya benzer bulunmufltur (26). 26 haftal k bir çal flmada olanzapin kullanan hastalarda ortalama 4.23 kilo art fl görülürken, aripiprazol kullananlarda ortalama 1.37 kg azalmas oldu u görülmüfltür (27). Toplam 4125 hastan n dahil edildi i 10 çal flman n verilerinin de erlendirildi i bir meta-analiz çal flmas nda risperidona oranla aripiprazolün daha düflük prolaktin düzeylerine yol açt ve QT aral n daha az uzatt görülmüfltür (28). Aripiprazol kullanan gebe annelerde daha s k cenin ölümü saptanm flt r. Ayr ca gebelik döneminde aripiprazol kullan m n n yüksek oranda fetusta düflük kiloya ve iskelet anormalliklerine yol açt görülmüfltür. Bu nedenle aripiprazol ün gebelerde ve emziren annelerde kullan m sak ncal d r (29). laç Etkileflimleri: Karbamazepin CYP3A4 enzim sistemini etkiledi i için aripiprazol at l m n artt r r ve bu nedenle aripiprazol kan düzeylerini düflürür. E er karbamazepinle birlikte aripiprazol kullan lacaksa aripiprazolün dozu 2 kat kadar artt r lmal d r. CYP2D6 enzim inhibisyonu yapan kinidin, fluoksetin ve paroksetin gibi ilaçlar aripiprazol ile beraber kullan lacaksa aripiprazolün dozunun yar ya düflülmesi gerekmektedir. Lityum ve valproat aripiprazol düzeyini etkilememektedir. Aripiprazol warfarin ve omeprazol düzeylerini etkilememektedir (13,14). Tedaviye Dirençli fiizofreni ve Aripiprazol: Aripiprazolün tedaviye dirençli hastalarda perfenazin ile karfl laflt r ld bir çal flmada, tedaviye dirençli flizofrenide aripiprazol ile dopamin antagonisti etkisi olan perfenazin aras nda etkinlik fark bulunmam flt r (30). Öte yandan tedaviye dirençli flizofrenide klozapin tedavisine aripiprazol ün eklenmesinin flizofreni belirtilerini azaltt n gösteren çok say da olgu sunumu ve aç k çal flma vard r (31,32). Kaynaklar: 1. Murray CJL, Lopez AD (Editors). The global burden of disease. Summary. Harvard University Pres, Johnstone EC, Crow TJ, Ferith CD, Husband J, Kreel L. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet 1976; 2: Lawrie SM, Abukmeil SS. Brain abnormality in schizophrenia. A systematic and quantitative review of volumetric magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry 1998; 172: Tost H, Ende G, Ruf M, Henn FA, Meyer-Lindenberg A. Funtional imaging in schizophrenia. International Review of Neurobiology 2005; 67: Kenny JT, Meltzer HY. Attention and higher cortical functions in schizophrenia. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 1991; 3: Mohamed S, Paulsen JS, O Leary D, Arndt S, Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of firstepisode patients. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, Kester B, Stafiniak P. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Bilder RM, Goldman RS, Robinson D, Reiter G, Bell L, Bates J, Pappadopulos E, Wilson DF, Alvir JMJ, Woerner M, Geisler S, Kane J, Lieberman JA. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry 2000; 157: Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?. Am J Psychiatry 1996; 153: S25

6 fiizofreni tedavisinde yeni kuflak antipsikotikler: Dopamin sistemi dengeleyicileri ve aripiprazol 10. Velligan DI, Miller AL. Cognitive dysfunction in schizophrenia and its importance to outcome: the place of atypical antipsychotics in treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (supp 23): Stahl SM. Psychosis and schizophrenia. In Essential psychopharmacology. Second ed., Madrid: Cambridge University Press, 2000: Lieberman Jeffrey A. Dopamine Partial Agonists, A New Class of Antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: Green B. Focus on Aripiprazole. Curr Med Res Opin 2004; 20: Harrison TS, Perry CM. Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64: Daniel DG, Saha AR, Ingenito G, Carson WH, Dunbar GC. Aripiprazole, a novel antipsychotic: overview of a phase II study result. Int J Neuropsychopharm 2000; 3 (Suppl 1):S McQuade RD, Jody DN, Kujawa MJ, Carson WH, Iwamoto T, Archibald DG, Stock, EG. Long-term weight effects of aripiprazole vs olanzapine. Poster presentation at APA, San Francisco, Stock EG, Archibald DG, Tourkodimitris S, Kujawa MJ, Marcus R, Carson WH. Long-term effects of aripiprazole on affective symptoms of schizophrenia. Poster presentation at APA, San Francisco, Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG, Ingenito GG. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebocontrolled 26-week study. J Clin Psych 2003;64: Cornblatt B, Kern RS, Carson WH, Dunbar GC, Ali M, Ingenito G, Green MF. An open label comparison of the neurocognitive effects of aripiprazole vs. olanzapine in patients with stable psychosis. Data presented at Mount Sinai Conference on cognition and schizophrenia, British Columbia, Canada, Tandon R, Marcus RN, Stock EG, Riera LC, Kostic D, Pans M, McQuade RD, Nyilas M, Iwamoto T, Crandall DT. Sch Res 2006; 84: Kerwin R, Millet B, Herman H, Banki CM, Lublin H, Pans M, Hanssens L, L Italien G, McQuade RD, Beuzen JN. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standart of care in the management of community-treated schizophrenic patients. Schizophrenia Trial of Aripiprazol: (STAR) study. Eur Psychiatry 2007; 22: McEvoy JP, Daniel DG, Carson WH, McQuade RD, Marcus RN. A randomized, double-blind, placebo-controlled, study of the efficacy and safety of aripiprazole 10, 15 or 20 mg/day for the treatment of patients with acute exacerbations of schizophrenia. J Psychiatric Res 2007; 41: Csey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, Ali MW, Jody D, Ingenito GG. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacol 2003; April, Larson G, Lehrmann J, Berger B, Tsao C, Phillips K. Prior exposure to typical or atypical antipsychotics as a factor of aripiprazole s effect on weight. Data presented at New Clinical Drug Evaluation Unit 41st annual meeting, Phoenix, Arizona, USA, Marder, SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, Marcus R, Safferman AZ, Saha A, Ali M, Iwamoto T. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebocontrolled trials. Schizo Res 2003; Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psych 2002;63: McQuade RD, Jody DN, Kujawa MJ, Carson WH, Iwamoto T, Archibald DG, Stock, EG. Long-term weight effects of aripiprazole vs olanzapine. Poster presentation at APA, San Francisco, El-Sayeh HG, Morganti C, Adams C. Aripiprazole for schizophrenia. Br J Psychiatry 2006; 189: Saha AR, Carson WH, Ali MW, Dunbar GC, Ingenito G. Efficacy and safety of aripiprazole and risperidone vs. placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. W J Biol Psychiat 2001;2(Suppl 1):305S 30. Gismondi R, Meltzer H, Kujawa M, et al. Aripiprazole versus perphenazine in treatment-resistant schizophrenia [abstract no. P02.427]. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (Suppl 1): S Karunakan K, Tungaraza TE, Harborne GC. Is clozapinearipiprazole combination a useful regime in the management of treatment-resistant schizophrenia? J Psychopharmacol 2007; 21: Stoner SC, Dahmen MM, Berges A, Petry WM. Augmentation of Aripiprazole with low dose clozapine. Pharmacotherapy 2007; 27: S26