Tedavi Kılavuzları ve Araştırmalar Işığında Bipolar Bozukluk Akut Tedavisinde Son Gelişmeler

Transkript

1 Tedavi Kılavuzları ve Araştırmalar Işığında Bipolar Bozukluk Akut Tedavisinde Son Gelişmeler Dr. Çınar Yenilmez Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

2 Önemi: Bipolar bozukluk iki uçta (mani ve depresyon) duygu durum atakları ile seyreden Ataklar arasında tamamen iyileşebilen Yaşam boyu süren Kronik Yıkıcı sonuçları olan Yaşam kalitesini bozan Tekrarlamalarla giden bir ruhsal bozukluktur.

3

4 Önemi: Yaygınlığı erişkin popülasyonda yaklaşık %1 tir. Fakat spektrum olarak ele alındığında bu oran % 6.5 a ulaşabilir. En sık yeti yitimine yol açan bozukluklar arasında altıncı sıradadır. Başlangıç yaşı akademik gelişme ve uzun vadeli ilişkilerin organize edildiği geç ergenlik ve erken erişkinlik dönemine rastlar Bu nedenle ağır maddi ve sosyal sorunlara yol açar

5 Önemi: Sağlıklı yaşamda 12 yıl azalma İş yaşamında 14 yıl azalma Yaşam beklentilerinde 9 yıl azalma. Boşanma da 2 kat sık sorun yaşarlar. Çalışma hayatında da 2 kat sık sorun yaşarlar. Coryell et al 1993; Scott 1995

6 Bipolar bozukluğun tedavisinde amaç Kısa süreli - Akut belirtilerin kontrolu Uzun süreli - Relapsın önlenmesi - Tedavinin kabulu ve uyumu Komorbid durumların tedavisi Uygun tedavi mood stabilisazyonu Vieta 2005

7 Akut Mani Tedavisi Psikotik belirtiler, Saldırganlık, Ajitasyon, Komorbid durumların çok sık tabloya eşlık etmesi Kişinin kendisine ve başkasına zarar verme riski v.b nedeniyle Hastalık şiddetine işaret eden klinik belirtilerin kapsamlı bir psikiyatrik değerlendirme ile gözden geçirilmesi çok önemlidir

8 Akut Mani Tedavisi Manik dönem belirti örüntüsü ve şiddetine göre tedavi planlaması yapılmalıdır. Tedavide temel hedef tam düzelme olmalıdır.

9 Akut Mani Tedavisi Kullanılan ilaç grupları Lityum, Antiepileptikler, Tipik ve Atipik antipsikotikler Benzodiazepinler Elektro Konvulsif Terapi (EKT) Diğerleri (Levetirasetam, fenitoin, meksilitin, omega-3-yağ asitleri, kalsitonin ve allopurinol, tamoksifen)

10 Akut Mani Tedavisi Tedavi kılavuzlarında bu ilaçların tek başına veya birlikte kullanımı önerilmektedir. Bu kılavuzlarda öncelikli olarak tek ilaç ile tedavi önerilse de, bir çok çalışmada iki ya da daha fazla antimanik ilacın birlikte kullanımı ile tedavi yanıt ve düzelme sürelerinin daha iyi olduğu bildirilmektedir. Son yıllarda özellikle yeni kuşak antipsikotiklerin manik dönemdeki etkililiklerine ilişkin kanıtların artmasıyla tedavi yaklaşımları da bu paralelde değişmektedir Altınbaş K. 2014;

11 Birlikte Kullanım Tek başına Lityum veya Valproat (ya da divalproeks) kıyasla Lityum veya Valproat (ya da divalproeks) ile bir antipsikotiğın (Risperidon, Olanzapin, Ketiyapin ve Aripiprazol) birlikte kullanıldığı 20 randomize kontrollü çalışmanın verileri gözden geçirildiğinde; Birlikte kullanımında manik dönemde tedaviye yanıtın yaklaşık beşte bir oranında daha fazla olduğu Tedavi yanıt süresinin de anlamlı düzeyde daha kısa olduğu ortaya konmuştur. Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008;69 Suppl 5:9.

12 Birlikte Kullanım 8 randomize kontrollü çalışmada lityum, valproat veya karbamazepin ile tedaviye yanıt alınamayan 1124 hastanın tedavisine haloperidol, risperidon, olanzapin veya ketiyapin eklendiğinde tedavi yanıtının anlamlı derecede daha iyi olduğu saptanmıştır Smith ve ark. Acute bipolar mania: a systematic review and meta-analysis of cotherapy vs.monotherapy. Acta Psychiatr Scand 2007; 115(1):12-20.

13 Tedavi Kılavuzlarındaki Ortak İlkeler Antipsikotik seçiminde ikinci kuşak antipsikotikler tercih edilmelidir. Şiddetli olgularda duygudurum dengeleyici ve ikinci kuşak antipsikotiklerin birlikte kullanımı kaçınılmaz olabilir. Ajite hastalarda hastanın onayı dışında parenteral sağaltım gerekebilir (antipsikotik ya da benzodiazepin) Antipsikotik ilaç dozları sadece sedasyon sağlamak üzere hızlı yükseltilmemelidir. Uyku düzenlenmesi için clonazepam ya da lorazepam kullanılabilir.

14 Akut Manî/Hipomani/Karma Dönem Tedavisinde Tanımlar Tedaviye yanıt : Young Mani Ölçeğinde 8-10 hafta % 0-25 yanıt yok % azalma kısmi yanıt % 50 % azalma açık yanıt % azalma tama yakın yanıt Düzelme: YMÖ <7, Depresif kaymanın olmaması, en az 3 hafta Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDÖ) puanının <7 olması İyileşme: En az 8 hafta süren düzelme

15 Tedavi Seçeneklerine İlişkin Kanıt Düzeyleri Tedavi Seçeneğine Ait Kanıt Düzeyi ve Kanıt Ölçütü* Kanıt Düzeyi Ölçüt 1 Meta-analiz, ya da iki ya da daha fazla çift kör (ÇK), plasebo kontrollü randomize çalışma (RKÇ) 2 Plasebo ya da aktif karşılaştırma ilacı içeren en az bir ÇK-RKÇ 3 İleriye dönük kontrolsüz, en az 10 ya da daha fazla sayıda hasta içeren çalışma 4 Olgu sunumları / uzman görüşleri Özerdem ve Tunca 2010 TPD kılavuzu

16 Niçin Kılavuzlar? Tedavide hangi ajanların öncelikli seçileceğine dair bir uzlaşı geliştirmek, gerek klinik uygulama farklılıkları gerekse tedavi seçeneklerinin gün geçtikçe artan sayısı nedeniyle, oldukça zor görünmektedir. Bu nedenle tedavi stratejilerine yönelik önerilerin bulunduğu kanıta dayalı uygulama kılavuzları bir çok ülkede yaygın olarak bulunmakta ve hekimlere klinik uygulamada yol gösterici kaynaklar olarak dikkat çekmektedirler. Bu tedavi kılavuzları bir yandan kanıta dayalı veriler sunarken öte yandan hasta özelinde bireysel gereksinimleri karşılayacak desende esnek de olmalıdır Altınbaş K. 2014;

17 Niçin Kılavuzlar? Günümüzde tedavi kılavuzlarının çoğunda lityum, divalproeks veya antipsikotikler ilk sıra ve bu ilaçların farklı kombinasyonlarını da ikinci sıra tedavi seçenekleri olarak önerilmektedir. Bu kılavuzlarda manik dönem şiddet ve ayırt edici gidiş belirteçlerine göre farklı şekillerde gruplanarak, ilgili klinik durum için tedavide öncelikle seçilecek ilaçlar önerilmektedir. Örneğin Divalproeks karma mani ve hızlı-döngü için ilk tedavi seçeneği olarak dikkat çekerken, öforik mani için divalproeks ya da lityum ilk seçenek olarak önerilmektedir. Psikotik özellikli mani için, kılavuzlar divalproeks veya lityumu bir antipsikotikle birlikte önermektedir. Altınbaş K. 2014;

18

19 Britanya Psikofarmakoloji Birliği (BAP) Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol June Goodwin GM 1, Haddad PM 2, Ferrier IN 3, Aronson JK 4, Barnes T 5, Cipriani A 6, Coghill DR 7, Fazel S 6, Geddes JR 6, Grunze H 8, Holmes EA 9, Howes O 10, Hudson S 11, Hunt N 12, Jones I 13, Macmillan IC 14, McAllister-Williams H 3, Miklowitz DR 15, Morriss R 16, Munafò M 17, Paton C 18, Saharkian BJ 19, Saunders K 6, Sinclair J 20, Taylor D 21, Vieta E 22, Young AH 23.

20 Kanıtın Gücü ve Öneri Durumu ((BAP) I : Randomize Kontrollü Çalışmalar (RKÇ) İa: RKÇ'lerin meta-analizi Ib: en az bir RKÇ IIa-b: en az bir tane kontrollü veya tanımlayıcı çalışma III: tanımlayıcı çalışmalar IV: uzman kurul raporları, görüş ve / veya klinik deneyim GÖZLEM I: büyük örnek nüfus örnekleri II: küçük, sınırlı örnekler III: tanımlayıcı olmayan anketler, vaka sunumları IV: uzman kurul raporları, görüşleri ve / veya klinik deneyim

21 1.Seçenek öneri Britanya Psikofarmakoloji Birliği (BAP) Antimanik kullanmıyorsa Şiddetli: YKA****, VPA Hafif: Li, CMZ Antimanik kullanıyorsa Antimanik+YKA 2.Seçenek öneri Çok şiddetli mani Li/VPA+YKA, KLZ, EKT

22 Bipolar bozukluk için uzun süre tedavi görmemiş hastalar için Antidepresanlar kesilmelidir. (Levodopa ve kortikosteroidler??) Oral (atipik) antipsikotik (halopreidol?) veya valproat * uygulamasını başlatılabilir Gerekli en düşük dozlar kullanılmalıdır. Bir sedatif etki elde etmek için antipsikotik dozunu artırmayın. Daha hafif manik hastalar için lityum veya karbamazepin kısa süreli tedavi olarak düşünülebilir. Uyku düzeni için yardımcı benzodiazepin kullanılabilir. *** Hasta tercihine göre tedavi seçeneği düşün.

23 Etkililik mi? Tedaviye Uyum mu? Aynı meta-analizde antimanik ilaçlar etkililiklerine göre doğrudan ve dolaylı karşılaştırmalara dayanılarak sıralandığında; en etkiliden az etkiliye doğru; Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Aripiprazol, Karbamazepin, Lityum, Ketiyapin, Valproat ve Ziprasidon şeklinde sıralandığı bildirilmiştir. Cipriani ve ark. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments metaanalysis. Lancet 2011;378(9799):

24 Etkililik mi? Tedaviye Uyum mu? BaŞka bir meta analizde ilaçlar plecebo karşılaştırılmasında etkililik sırası: Risperidone Haloperidol Olanzapine Cariprazine Lithium Carbamazepine Paliperidone Aripiprazole Asenapine Quetiapine Ziprasidone Valproate Yildiz A, Nikodem M, Vieta E, et al. A network meta-analysis on comparative efficacy and all-cause discontinuation of antimanic treatments in acute bipolar mania. Psychol Med 2015; 45:299

25 Etkililik mi? Tedaviye Uyum mu? Antimanik ilaçlar herhangi bir nedene bağlı tedaviyi bırakmaya(yan etki veya etkisizlik) göre değerlendirildiğinde bu sıralamanın değişerek, tedavi uyumuna göre en iyiden aza doğru; Olanzapin, Risperidon, Ketiyapin, Valproat, Karbamazepin, Aripiprazol, Haloperidol, Ziprasidon ve Lityum şeklinde sıralanmıştır Cipriani ve ark. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments metaanalysis. Lancet 2011;378(9799):

26 Etkililik mi? Tedaviye Uyum mu? En az tedavi bırakma ( yan etki, etki olmaması) Olanzapine Risperidone Paliperidone Quetiapine Valproate Aripiprazole Ziprasidone Haloperidol Asenapine Carbamazepine Lithium Cariprazine( Parsiyel D2 ve D3 Agonisti) Yildiz A, Nikodem M, Vieta E, et al. A network meta-analysis on comparative efficacy and all-cause discontinuation of antimanic treatments in acute bipolar mania. Psychol Med 2015; 45:299

27 Uzun süreli tedavide olan hastalar için: Terapötik aralıkta iyi tolere edilen en yüksek doz sağlayın Yukarıdaki gibi antipsikotik veya valproat başlatın Yukarıdakilerle aynı ilkeleri kullan Mevcut durum zayıf tedavi uyumuna bağlı mı diye düşünün Daha tolere edilebilir rejimi düşünün Lityumun kesilmesine bağlı olarak atak çıkmışsa, lityumun kullanılması düşünülmeyebilir.

28 Akut Mani Tedavisinde Kullanılan Duygudurum Dengeleyicilerin Önerilen Doz ve Serum Düzeyleri Başlangıç dozu (alt-üst sınır) Serum düzeyi (alt-üst sınır) Lityum mg/gün mmol/l Valproat mg/gün ya da 20 mg/kg/gün (yükleme dozu) mikrog/ml Karbamazepin mg/gün 8-12 mikrog/ml

29 Kontrol edilemeyen semptomlar ve / veya mani çok şiddetli ise Bir başka birinci tercih ilaç ekleyin. Lityum veya valproatın bir antipsikotik ile kombinasyonunu düşünün. Daha dirençli hastalar için klozapin düşünün. Ciddi derecede hasta olan ve / veya mani tedaviye dirençli olan manik hastalar ve gebelik sırasında ciddi mani olan hastalar için EKT düşünülebilir.

30 1.Seçenek öneri Antimanik kullanmıyorsa Antimanik kullanıyorsa Şiddetli: AP+Lİ, VPA+AP Hafif: Li, VPA, AP Antimanik+AP* 2.Seçenek öneri Li/VPA+YKA, KLZ, EKT* *BAP ile aynı

31 Efficacy of Antimanic Treatments in Mixed States McIntyre Bipolar Disord 2012

32 Kanada Duygudurum ve Anksiyete Tedavileri Ağı (CANMAT) Guidelines Update Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolardisorder: update 2013 Lakshmi N Yathama, Sidney H Kennedyb, Sagar V Parikhb, Ayal Schafferb, Serge Beaulieuc, Martin Aldad, Claire ODonovand, Glenda MacQueene, Roger S McIntyreb, Verinder Sharmaf, Arun Ravindranb, L Trevor Younga, Roumen Milevg, David J Bonda, Benicio N Freyh, Benjamin I Goldsteini, Beny Laferj, Boris Birmaerk, Kyooseob Hal, Willem A Nolenm and Michael Berkn,o Bipolar Disorders 2013: 15: 1 44

33 AKUT MANİ (CANMAT 2013) Birinci Seçenek İkinci Seçenek Tek İlaç: Li, VPA, VPA ER, OLA*, RİS, QET, QET ER, ARİ, ZİP, ASE, PAL ER Li yada VPA Ekleme: OLA, RİS, QET, ARİ, ASE Tek İlaç: KMZ, KMZ ER, EKT, HAL Kömbine: Li+VPA Üçüncü Seçenek Önerilmeyen Tek İlaç: Klorpramazine, Klozapine, Okskarbamzeapine, Tamoksifen, Cariprazine Kömbine: Li veya VPA + HAL, Li+CMZ, Tamoksifen Ekle Tek İlaç: LAM, TOP, GAB, PREGAB, VER Kömbine: RİS+CMZ, OLA+CMZ

34

35 NICE Clinical Guideline Second Draft, Feb 2016 Bipolar disorder: assessment and management

36 Britanya Ulusal Sağlık ve Bakımda Klinik Mükemmellik Enstitüsü National İnstitute for Clinical Excellence (NICE) 1.Seçenek öneri Antimanik kullanmıyorsa Şiddetli: YKA (haloperidol, olanzapine, quetiapine or risperidone) Hafif: Li, VPA Antimanik kullanıyorsa Antimanik+YKA (OLZ/ KET/RSP) Şiddetli ajitasyon varsa IM ARP ya da OLZ 2.Seçenek öneri Li/VPA+YKA, EKT*

37 Biyolojik Psikiyatri Toplulukları Dünya Federasyonu (WFSBP) 1.Seçenek öneri Tek İlaç Li, VPA, YKA (RİS, OLA, QET, ARİ, ZİP) Kombine Li veya VPA+YKA 2.Seçenek öneri KMZ, Li+VPA, PLP, LMT, KLZ, AMS, HLP, EKT

38 Avusturalya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Topluluğu (NHMRC) 1.Seçenek öneri Tek İlaç Li, VPA, YKA (RİS, OLA, QET, ARİ, ZİP, PAL), HLP, Kombinasyon Şiddetli ajitasyon varsa Li+KMZ, Li+VPA, Li ya da VPA IM ARP ya da OLZ Ekleme KLZ/RSP, HLP, KMZ, EKT

39 Türkiye Psikiyatri Derneği (TPD) İki Uçlu Bozukluk Sağaltım Kılavuzu Editörler: Ömer Aydemir, Aylin Uluşahin, Fisun Akdeniz Hipomanik-Manik-Karma Dönemin Sağaltımı Ayşegül Özerdem, Zeliha Tunca Tuna Matbabacılık, 1.baskı, 2010, Ankara

40 Türkiye Psikiyatri Derneği (TPD) Taşkınlık ve riskli davranışlar denetim altına alınmalıdır. Hastanın kendisine ve çevresine zarar vermesi engellenmelidir. Özellikle karma dönemde özkıyım girişimi önlenmelidir. Belirtilerin yatıştırılması sürecinde kısa ve uzun dönem ilaç yan etkileri göz önüne alınmalıdır. Tam işlevsellik düzeyine dönmesine ve yeni hastalık dönemlerinin önlenmesine yönelik koruyucu tedaviye hazırlık yapılmalıdır. Özerdem ve Tunca 2010 TPD kılavuzu

41 Hastaneye Yatırma Hastanın kendine ve çevreye zarar veren davranışları olması, Artmış motor etkinlik ve uykusuzluğa bağlı genel sağlık durumunun tehlike altında olması, Hastanın önerilen sağaltım düzenine uyum gösterememesi ilaçlarını almaması, Özellikle karma dönemlerde özkıyım riskinin bulunması. Özerdem ve Tunca 2010 TPD kılavuzu

42 İlk Kez ya da Koruma Sağaltımı Altında Değilken Ortaya Çıkan Manik Dönemin Sağaltımı Tekli Sağaltım Tablo 1. Akut Manide Tek Başına ve Birarada Kullanım İzni Olan İlaçlar Lityum Valproat Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Aripiprazol Asenapin* Uzun çözünürlüklü karbamazepin Ekleme Sağaltımı Li, veya VPA'ya Olanzapin, Risperidon, Ketiapin, ya da Aripiprazol ekleme * Asenapin akut mani sağaltımında tek başına ya da birlikte kullanım için Amerikan Gıda ve İlaç Kurulu'ndan onay almış olmakla birlikte, henüz T.C. Sağlık Bakanlığı onayına sahip değildir.

43 TPD 1.Seçenek öneri Tek İlaç (Hafif) Li/VPA/YKA, Kombine (Şiddetli) Li veya VPA+YKA 2.Seçenek öneri Hafif Li/VPA+YKA Şiddetli Li+VPA+YKA, KLZ, EKT

44 Benzodiazepin seçimi Literatürde lorazepam ve klonazepamın, manideki motor etkinlik artışı ve ajitasyonu yatıştırmada hızlı etki gösterdiği belirtilmiştir. Benzodiazepinlerin dezinhibisyon yan etkileri olabileceği akılda tutulmalıdır. Özerdem ve Tunca 2010 TPD kılavuzu

45 Elektrokonvulsif terapi (EKT) EKT, sağaltıma dirençli ya da ağır manilerde ve gebelikte uygun bir seçenektir (Kanıt düzeyi 3).

46 Tedaviye dirençli olgularda Tedaviye dirençli olgularda en son basamak olarak eklenecek ilaçlardır. Tamoksifen (yeterli düzeyde kanıta sahip görünmekle birlikte, çalışmaların etki büyüklüğünün yetersiz oluşu, uzun süreli kullanımda doğuracağı olumsuz yan etkileri nedeniyle ve etkililiği konusunda uzman kanısı olmadığı için sağaltım akış şemasına alınmamıştır) Levetirasetam, fenitoin, meksilitin, omega-3-yağ asitleri, kalsitonin ve allopurinol.

47 Koruyucu Tedavi Altındaki Hastada Manik Dönem Tedavisi Hasta koruyucu amaçla duygudurum dengeleyicisi kullanmakta iken ; Öncelikle kullanılmakta olan ilacın dozunu ve serum düzeyini değerlendirmektir. Aynı zamanda hastanın tıbbi durumunun (özellikle tiroid işlevleri açısından) ve kullandığı ilaçların değerlendirilmesi gerekir. Mani/hipomani/karma dönemin alevlenmesini açıklayacak böyle bir durum yoksa kullandığı duygudurum dengeleyicileri hastanın yan etkilere dayanabildiği ölçüde, öngörülen aralığın en yüksek noktasına dek arttırılmalıdır.

48 Koruyucu Tedavi Altındaki Hastada Manik Dönem Tedavisi Hasta tek duygudurum dengeleyicisi kullanıyor ve istenen serum düzeyi sağlanmış ise ilk akla gelecek seçenek ikinci kuşak bir antipsikotik eklenmesi olmalıdır. Başka seçenekler ise benzodiazepin ya da ikinci bir duygudurum dengeleyicisi eklenmesidir. Eğer hasta iki duygudurum dengeleyicisini birarada kullanmakta ise, sağaltıma bir üçüncü duygudurum dengeleyici, benzodiazepin ya da antipsikotik eklenebilir

49 Sağaltım Seçeneklerine İlişkin Kanıt Düzeyleri Sağaltım Seçeneğine Ait Kanıt Düzeyi ve Kanıt Ölçütü* Kanıt Düzeyi Ölçüt 1 Meta-analiz, ya da iki ya da daha fazla çift kör (ÇK), plasebo kontrollü randomize çalışma (RKÇ) (Li, VPA,KBZ,İKA, HAL, 2 Plasebo ya da aktif karşılaştırma ilacı içeren en az bir ÇK- RKÇ (OXCBZ) 3 İleriye dönük kontrolsüz, en az 10 ya da daha fazla sayıda hasta içeren çalışma (Zuclopentixol Acuphsae, OLA IM, ZIP IM, CLO, EKT) 4 Olgu sunumları / uzman görüşleri Yatham ve arkadaşları (2009) kaynağından değiştirilerek uyarlanmıştır

50 Genel: ÖZET Li, valproat ve atipikleri ilk tercih BAP Li'yi yalnızca daha az şiddetli mani için savunuyor NICE, atipik olmayan seçimi önermektedir (kadınlarda valproat dikkat etmelidir) APA agresif olma eğilimindedir ve erken kombinasyon tedavisine başlar.