PSİKİYATRİ GENETİĞİNİN MEVCUT DURUMU. Yrd. Doç. Dr. Özden Arısoy Abant İzzet Baysal Üniversitesi İzzet Baysal Tıp Fakültesi Bolu

Transkript

1 PSİKİYATRİ GENETİĞİNİN MEVCUT DURUMU Yrd. Doç. Dr. Özden Arısoy Abant İzzet Baysal Üniversitesi İzzet Baysal Tıp Fakültesi Bolu

2

3 PSİKİYATRİK GENETİK Dört sorunun cevabını arar 1) Fenotip ailesel midir? Aile çalışmaları 2) Gen ve çevrenin katkısı nedir? İkiz ve evlat edinme 3) Genler nerededir? Bağlantı analizi 4) Hangi genler sorumludur? İlişkilendirme analizleri

4 Ailesel risk (RR) Otizm 22 Şizofreni 12 Anorexia Nervosa 11 Bipolar Affektif Bozukluk 8 Panik Bozukluğu 5 Major Depresyon 4 Alkolizm 2 Smoller, Sheidley, Tsuang 2008, Psychatric Genetics

5 İkiz konkordans oranları Plomin ve ark. 1994, Science 264: )

6 Kalıtılabilirlik (Heritabilite) Şizofreni Şizoaafektif Bipolar/mani Unipolar depresyon Alkol bağımlılığı Anksiyete bozuklukları 80%+ 80% % 40 70% 50 60% 20 30% Cardno ve ark 1999

7 Genom Boyu Bağlantı Analizi (GWLS) Saccone et al. (2000) Am J Med Genet 96:632 7.

8 Assosiasyon siasyon Alkolizm vakaları ALDH2: 1/1: 283 (83%) 1/2: 57 (17%) 2/2: 0 Kontroller ALDH2: 1/1: 304 (56%) 1/2: 218 (40%) 2/2: 23 ( 4%) ALDH2*2 allelinin Çin tpolumunu alkolizmden belirgin olarak koruduğu görülüyor (Chen et al., Am J Hum Genet. 1999,795 (Chen et al., Am J Hum Genet. 1999, ).

9 Genom Boyu İlişkilendirme Analizleri (GWAS) vaka kontrol DNA izole edilir genom boyu çipine hibridize edilir ,000 SNP??? arasından hangilerinin vakalarda kontrollere oranla daha fazla görüldüğü araştırılır

10

11 ŞİZOFRENİ Dünyayı kimsenin hayal edemeyeceği şekilde görüyordu 11

12 Şizofreni Kalıtılabilirliği yüksek (%80 Teyze/amcadan biri hastaysa risk %2, kardeş hastaysa risk %8, anne babadan biri hastaysa risk %12, her ikisi hastaysa risk %40, MZ ikizse risk %50 lar civarında (Smoller, Sheidley ve Tsuang 2008) 87) (Cardno ve ark 1999) Eksik geçiş (inkomplet penetrans) sık (teyze/amcada var, çocukta var ama anne/babada yok, vb) (Hodgkins ve ark 2001) Multifaktöriel, birkaç genin bir araya gelerek rahatsızlığı oluşturması söz konusu (epistasis) (Risch 1990)

13

14

15 Evlat Edinme Çalışmaları Heston: hasta annelerin çocuklarında şizofreni oranı %16.6, normal annelerin çocuklarında ise % 0 Kety: hasta annelerin çocuklarında şizofreni oranı %32, normal annelerin çocuklarında ise %18 (bu çalışmada hastalık daha geniş tanımlanmış)

16 Sitogenetik Çeşitli kromozomal anomaliler şizofreni ile ilişkili Delesyon Kromozom 22q11.2 de mikrodelesyon Velokardiyofasial sendrom (VCFS) Bassett ve ark 1996 Translokasyon Kromozom 1 ve 11 arasında Kromozom 1 deki kırılma noktası bir geni bozuyor: DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) Ekelund ve ark 2004, Hodgkinson ve ark 2004

17 DISC1

18 DISC1 Beyinde yaygın olarak ifade edilir (eksprese olur) Aktif nörogenez, nöron göçü, aksonal büyüme, nörit büyümesi, nörit farklılaşmasında yer alır. SSS deki nöropeptit aktivitesini düzenler. camp sinyalizasyonunda yer alır. Kognisyonla ilişkilidir (görsel uzamsal bellek, sözel öğrenme, hippokampus yapısı ve işlevi, hippokampus ve gri madde hacmi, vb)

19 DISC 1 Bozulması DISC1 in bozulması (Kamiya ve ark, Nature Cell Biol 2005) DISC1 mutant farelerin beyin göçünde bozulma saptanmış (iu) Beyin hacimlerinde azalma saptanmış Prepulse inhibisyonlarında azalma saptanmış Açık alan deneyinde hiperaktif oldukları saptanmış Çalışan bellek işlevini değerlendiren tercih yapma deneyinde yavaş öğrendiklerini görülmüş (slow learners) learners) Su tankı deneyinde çaba sarf etmedikleri görülmüş (marked despair)

20 Şizofreni Bağlantı Analizleri (GWLS) Year 1st Author # Markers # Families Positive Regions At p< Coon p, 22q 1995 Moses pq**, 4q, 9q, 12q, 14q, 20p 1998 Levinson q, 10q 1998 Faraone p** 1998 Kaufman none 1998 Coon p** 1998 Blovin q, 8p**, 13q**, 14q, 22q 1999 Williams p, 18q, Xcent 1999 Hovatta 351 1/20 1q32**, 4q**, 9q 2000 Schwab p**, 10p** 2000 Brzustowkicz q2**, 8p, 13q 2001 Gurling q33**, 5q**, 8p**, 11q** 2001 Staber* q**, 22q 2002 Straub pq, 4p, 5q**, 6p**, 8p**, 10p 2002 DeLisi pq, 3q,10p**, 3q, 12q, 22q 2002 DeLisi (CR) p, 5q, 14p Stefansson p** ** 2002 P<.001. Devlin ~ q**, 2p

21

22 Chromosomal locations of credible schizophrenia candidate genes: Ch. 1 Ch p PRODH COMT APOL q 21 RGS DISC 1 Adapted from Cloninger CR, PNAS 99(21):13366

23 Risk Genlerinin İşlevleri Glutamat, GABA, Ach gibi monoaminerjik nöronlardaki sinaps oluşumu, işlevi, sinyalizasyonu ve plastikliği üzerinde etkilil RGS4: G protein aracılı sinyalizasyonda yer alır Disbindin: Sinaps oluşumunda ve işlevinde rol alır. Glutamaterjik iletiyi etkiler. Neuroglin: Gliogenez ve beyin gelişiminde etkili bir sinaptik vezikül proteini. NMDA ve diğer reseptörlerin ifadesini kontrol eden EGF reseptör ailesini (ErbB4) aktive eder. Calcineurin ve AKT1: Eksitatör input sonrası hücre içi moleküler yolları aktive eder DAAO: NMDA reseptörünün allosterik modülatörü olan serin aa ni okside eder COMT: Val varyantının enzim aktivitesi yüksektir. Val alleli azalmış prefrontal işlev ve kognisyon, SN dan da artmış dopaminerjik salınımla ilişkilidir GRK3: G protein reseptör kinaz 3, D2 yi fosforile eder, glutamat salınımını ayarlar PRODH: Glutamat salınımını regüle eder alfa7nikotinik res. geni: duyusal kapılanma ve kognitif anomalilerle, %90 sigara içicisi, agonistleri kognitif güçlendirici olarak test ediliyor,

24

25

26

27

28 Endefenotip yaklaşımı Hastalık genleri ile ilişkili olan ancak klinik görünüme yol açmayan özellikler Bir özelliğin endofenotip olabilmesi için: (Gottesman ve Gould, 2003) Hastalık ile ilişkili olmalı Kalıtılabilir olmalı Hastalık aktifken ya da değilken var olmalı Ailelerde hastalıkla birlikte geçmeli Aile bireylerinde genel toplumdan daha fazla oranda görülmeli Biyokimyasal, endokrin, nörofizyolojik, nöroanatomik, bilişsel ve nöropsikolojik özellikler endefenotip olabilir Şizofreni endefenotipleri: Göz izleme hareketlerinde anomali Prepulse inhibisyon anomalileri Kognitif anomaliler

29

30 BİPOLAR BOZUKLUK

31

32 Bipolar Bozukluk 1960 dan beri 18 aile çalışması yapılmış 1. derece akrabalarda BP görülme riski 6.7, UP görülme riski ise 15.4 (Smoller ve Finn 2003) Ebeveynden birinde BP varsa çocukta risk %25 30, her iki ebeveynde varsa risk %50 75 (Gershon ve ark 1982) MZ larda konkordans %60, DZ larda % 20, kalıtılabilirliği yüksek, %80 90 (Gandini 1992) Evlat edinme çalışmalarında biyolojik akrabalarda risk daha fazla (Cadoret 1978) Erken başlangıçlı vakalarda 1. derece akrabalarda BP görülme riski %45 lere çıkıyor (Taylor ve Abrams 1981) Antisipasyon saptanmış, 2. kuşakta hastalığın daha erken başladığı ve kat daha ciddi seyrettiği bildirilmiş (Mc Innis ve ark 1993) McMahon ve ark (1995) anneden geçiş göstermişler; imprinting, mitokondrial kalıtım?

33 İkiz çalışmaları Çalışma Luxenberger, /4 Rosanoff et al., /23 Slater, /7 Kallman, /27 Harvald and Hauge, /15 Allen et al., /15 Bertelsen, /55 Monozigot Dizigot Konkordans (%) Konkordans (%) / / / / / / / TOPLAM 95/ /

34 Moleküler Genetik 40 dan fazla bağlantı analizi Hemen her kromozomal bölgeye bağlantı Meta analizlerle desteklenen bölgeler 8q,12q,13q,18p,22q (Badner ve Gershon 2002, Segurado ve ark 2003, McQueen ve ark 2005) Aday Genler: DISC1 DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, DAT 5HTTLPR, 5HT2A, 5HT2C, 5HT4 NMDA reseptörleri GABA reseptörü G protein bağlantılı reseptör, G protein alt üniteleri Adrenerjik reseptörler Somatostatin reseptörü Katyon kanalları TH, TPH, Tirozinaz, DDC, IMPA2, fosfolipaz C, BDNF, COMT, GRK3, Disbindin, Neuroglin, G72/G30 (Arısoy O, Oral ET 2009, Türk Psikiyatri Dergisi)

35 Kromozom Lokus Aday gen Adı Çalışma Kr 1 1p35 36, 1q31 32, 1q42 DISC1 Disrupted in scizophrenia Curtis 2003, MacGregor2004, Sawitz 2007 Kr 2 2p11.4, 2p12 Kr 3 3p14, 3q13 14 DRD3 Dop reseptörü 3 Goes2007, Willour2007 Dikeos1999, Chiaroni2000, Etain2006, Kr 4 4pter p12 4p DRD5 GPR78 Dop reseptörü 5 G protein bağlantılı res Ginns1998, Underwood 2006 Kr 5 5pter 5q32 DAT 5HTR4 Dop transporter Serotonin geni 4 Kelsoe1996, Ohtsuki 2002 Kr 6 6q24, 6q12 DTNBP1 Disbindin Kr 7 7p11 DDC Dopa dekarboksilaz Kr 8* 8p21 NRG Neuroglin Kr 9 9q34.3 GRIN1 Glutamat reseptörü 1 Kr 10 10q25 26, 10q12 p13 Schumacher2005,McQueen2005, Lambert2005, Schulze2005, Abou Jamra2007 Borglum 2003 Cichon2001, McInnis2003, Lohoff2006 Itakowa2003 Berrettini2001, Savitz2007 Kr 11 11p15 11q q14 21 TH, DRD4 DRD2 Tirozinaz Tirozin hidroksilaz, Dop reseptörü 4 Turecki 1998 Dop reseptörü 2, Tirozinaz Kr 12* 12p TPH2 GRIN2B P2X7R Kr 13* 13q HT2A G72/G30 Kr 14 14q GTP siklohidralazin Triptofan hidroksilaz Glutamat reseptörü 2B ATP aracılı katyon kanalı Serotonin reseptörü 2A Geijer2000, Vander Boagert2006, Avromopoulos2007, Barden 2004 Chee2001, Bonnier2002, Hattori2003, Goes2007 Cassidy 2007, Segurado2003 Kr 15 15q26 Kr 16 16p13.3 SSTR5 Somatostatin res 5, D2 aktivitesini arttırır Kr 17 17q HTTLPR Serotonin transporter Vazza2007 Nyeggaard2002, Jones2007 Bellevier2002, Tomas2006, Lasku Su 2005 Kr 18* 18p q22 23 IMPA2 Myo inositol monofosfataz 2 Yoshikawa2000, Weller2006, Ohnishi2007 Kr 19 Detera Wadleigh 1997 Kr 20 20p11.2 q11.2 A adrenerjik reseptör G protein altüniteleri PLCG1 Fosfolipaz C Radhakrishna2001, Turecki1998, Lovlie2001 Kr 21 21p22.3 TRPC7 Katyon kanalı Yoon2001, McQuillin2006 Kr 22* 22q11 22q11 COMT GRK3 Katekol O metil transferaz G protein reseptör kinaz 3 Mynett Johnson1998, Kirov1998, Papolos1998, Barett2003 Kr X Xq28 5HT2C GABA res alfa 3 SYBL1 Serotonin reseptör 2C GABA reseptörü alfa 3 Sinaptobrevin ailesi proteinlerini kodlar Lerer 2001, Masat2002, Muller2002

36 Maksimum LOD Scoru Genetik Uzaklık (cm)

37 BP Meta Analizi Badner ve Gershon 2003, Segurado ve ark 2003

38 Bipolar ve Şizofreni farklı mı? Bipolar Genes Common Genes Schizophrenia Genes

39 Bipolar Bozukluk ve Şizofrenide ortak genler Bipolar Schizophrenia X Y

40 Psychotic BP Linkage Potash et al. 2003

41 Psikoz ailesel olabilir N= Per cent of affected 1st degree relatives with psychotic sxs N=56 Relatives of 47 psychotic BP I probands Relatives of 18 nonpsychotic BP I probands p<.003 Potash ve ark, 2001

42 Dep temp Irritable temp OKB+ Dep Anx temp 28 Siklotimik temp BP I BP II Tek major depresif atak UD

43 Çalışma Araştırmada aile şizofreni ve BP için ortak bildirilmiş bölgeler olan 10,13,18, 22 ve daha önce bir Türk ailesinde bağlantı bildirilmiş olan 20. kromozom açısından çeşitli markerlar ile taranmıştır Ancak herhangi bir bağlantı saptanamamıştır Bunda ilk aile bireylerinin ölmüş olmasının etkisi büyüktür Fakat 27 ve 28 numaralı bireylerde 18. kromozomda ise LOH (allel kaybı) saptanmıştır Ancak bu özellik de hastalıkla beraber kalıtım göstermemiştir

44

45 LOH Anneden ya da babadan geçen allelerde kayıp olmasıdır, haplotip eksikliği olur LOH en sık kanserlerde bildirilmiştir (tümör süpresör gen kaybı) LOH anne ya da babadan geçişin olduğu imprinting tipi kalıtımda da görülür BP paternal geçiş olan ailelerde imprintring tipi kalıtım olabileceği belirtilmiştir Paternal geçiş olan ailelerde 18q bölgesine bağlantı saptanmıştır Ancak bizim pedigrimizde anneden gelen allelde kayıp olmasına rağmen, anne ya da babadan geçiş olmadığı için saptanan LOH imprinting mekanizması ile açıklanamamıştır Ayrıca bizim pedigrimizde saptadığımız LOH 18q da değil 18p11.2 bölgesindedir 18p11.2 perisentrik bir bölge olup, bu bölgeler de tıpkı imprinte olan gen bölgeleri gibi transkripsiyonel olarak inaktiftir 18p11.2 bölgesi de BP bozuklukta en sık bildirilen bölgelerden biridir ancak bu bölgedeki aday genlerde mutasyon saptanamamış olması, muhtemelen bu bölgede epigenetik değişikliklerin olduğuna işaret edebilir Epigenetik değişiklikler genomun sekansında değişikliğe yol açmadan gen ekspresyonunda kalıtılabilen değişkiliklere yol açan modifikasyonlardır Arısoy O, Uzmanlık tezi 2004 Danışmanlar: Oral ET, Akarsu NA

46 Endofenotipler Bipolar bozukluk için bildirilen endofenotipler (Ozer ve ark 2004, TPD) Döngüsel ritmler ve uyku yoksunluğu Kolinerjik uyarıya duyarlılık P300 ölçümündeki latans uzaması ve genlik azalması Beyaz cevher hiperintensiteleri Ventrikül hacminde artış Serebellum atrofileri Beyin serotonin düzeyinde değişiklikler

47

48 DEPRESYON

49 Depresyon Ailesel geçiş gösterilmiş (Smoller ve Perlis 2004) Ailesel risk (RR) kontrollerden 3 kat fazla (Sullivan ve ark 2000) MZ larda konkordans %30 50, DZ larda %12 40 ( Sullivan ve ark 2000, Tsuang ve Faraone 1990) Kalıtsallık %17 78 arasında (Sullivan ve ark 2000) Erken başlangıçlı vakalarda ailesel risk daha fazla (8 kat) (Weismann ve ark 1984) Kronik major depresyon ya da distimisi olanlarda da ailesel risk daha fazla (Klein ve ark 2004)

50 Moleküler Genetik Bağlantı analizleri: 1p (McGuffin 2005, Zubenko 2002) 2q (Zubenko 2003) 12q (Abkevich 2003, McGuffin 2005) 15q (Holmans 2004, McGuffin 2005) Aday genler: 5HTTLPR (Anguelova 2003, Lotrich ve Pollock 2004, Levinson 2005) BDNF (Duman ve Monteggia 2006, Schumacher 2005, Strauss 2004,2005) TPH2 (Zill ve ark 2004, De Luca 2005, Van der Boagert 2006, Zhang 2005) MAOA (Caspi ve ark, 2002, Science) FKBP (Glukortikoid reseptörü şaperonu) (Binder ve ark, 2004, Nature Genetics) DRD4, APOE, MTHFR (Leon 2007, meta analiz) GxE 5HTTLPR (Caspi ve ark 2003, Science)

51

52 GxE: Depresyonda 5 HTTLPR ve yaşam olayları etkileşimi (Caspi et al., 2003: Science 301:386 9) semptomlar MDD epizodu suisidalite MDD, ailenin bildirimi

53 Caspi ve ark, Science 2003 Çocukluk çağı travmalarının depresyon üzerine etkisi?

54 *Serotonin transporter geni depresyonla ilişkili. *Beynin iki bölgesini kontrol ediyor: amigdala ve singülat *İki tip alleli var: kısa ve uzun İki uzun alleli olanların amigdala singülat bağlantısı daha iyi 5HHTLPR polymorphism ipacts human cingulate amygdala interactions: a genetic susceptibilitymechanism of depression Pezawas ve ark, Nature Neuroscience, 8, , 2005) news/2005/depression news/2005/depression gene mayweaken mood regulating circuit.shtml

55

56 5 HTTLPR nörotisizm ilişkisi Mean Neuroticism +/ SEM p=0.015 N = s/s l/s l/l 5 HTTLPR Genotype Sen ve ark. 2004, Biol Psychiatry. 55:244 9.

57 Role of Genotype in the Cycle of Violence in Maltreated Children Caspi ve ark.,science, August, 2002

58 ANKSİYETE BOZUKLUKLARI

59 Panik Bozukluğu Ailesel risk 5 kat (Hettema ve ark 2001) Erken başlangıçlı vakalarda ailesel risk 17 kata çıkıyor (Goldstein 1997) İkiz çalışmalarındaki kalıtsallık 0.43 (Hettema ve ark 2001) Bağlantı analizleri: 1q, 2q, 7p, 9p, 12q,13q, 15q, 22q (Smoller, Sheidley, Tsuang 2008, Psychiatric Genetics) Aday genler: COMT ADORA2A (adenozin 2A reseptörü) CCK CCK B reseptörü 5HT2A MAOA (Smoller, Sheidley, Tsuang 2008, Psychiatric Genetics)

60

61

62 Fobik Bozukluklar Sosyal fobide ailesel risk 3 10 kat fazla (Fyer ve ark 1993, Stein ve ark 1998) Özgül fobide ailesel risk 3 4 kat fazla (Fyer ve ark 1990, 1995) İkiz çalışmalarında kalıtsallık %10 39 arası (Hettema ve ark 2001, 2005) Bağlantı analizleri: 3q agorafobi 14q özgül fobi 16q sosyal fobi (Gelertner ve ark 2003) İlişkilendirme analizleri (aday genler) COMT (McGrath ve ark 2004) MAOA (Samochewic ve ark 2004) DAT1 (Rowe ve ark 1998)

63 GAB Ailesel risk kat fazla kontrollerden (Newman ve Bland 2006) İkiz çalışmalarındaki kalıtsallık %20 30 (Hettema 2001, 2005) İkiz çalışmalarında GAB ve depresyona benzer genetik yatkınlık olduğu görülmüş GAB gelişiminde bireysel çevre daha etkili genetik yatkınlıktan Bağlantı analizi yok Çok az ilişkilendirme çalışması Duygudurum bozukluklarıyla ilişkili MAOA ve 5HTTLPR genleriyle ilişki bulunmuş ama bulgular tekrarlanamamış (Peroutka 1998, Tadic 2003, You 2005

64 TSSB TSSB olan kişilerin akrabalarında da risk artıyor TSSB si olan Kamboçya lı göçmenlerin çocuklarında TSSB riski daha fazla bulunmuş (Sack ve ark 1995) Vietnam a giden ikizlerde TSSB belirtileri hemen hemen aynı oranda ortaya çıkmış (True ve ark 1993) Benzer oranlar savaş dışı travma yaşayan ikizlerde de görülmüş ( Stein ve ark 2002) Bağlantı analizi yok Çok az aday gen incelenmiş ve DRD2, FKBP5, 5HTTLPR ile ilişki saptanmış (Comings 2006, Koenen 2005, Lee 2005, Segman 2002)

65 OKB Ailesel risk 4 kat (Hettema ve ark 2001) MZ ve DZ lar arasındaki konkordans farkı %40 (Andrews ve ark 1990) Bağlantı analizleri: 1q, 3q, 6q, 7p,9p,15q 19q (Hanna 2002, Willour 2004, Shugart 2006, Zhang 2002) Aday genler: 5HTT, 5HT2A, 5HT1B DAT1, DRD2,DRD3,DRD4 COMT MAOA Glutamate related genes (GRIK, GRIN2B) (Smoller, Sheidley, Tsuang 2008, Textbook of Psychiatric Genetics, American Psychiatric Publishing, London) Gluatamat sinyalizasyonunda yer alan DLGAP3 geninin silindiği bir hayvan modelinde OKB benzeri aşırı tımar davranışı ve aşırı kaygı görülmüş (Welch ve ark 2007)

66 ALKOLİZM

67 Alkolizm %60 genetik etki, %40 çevresel etki 1. derece akrabalarda risk 4 kat fazla MZ larda risk DZ lara göre 2 kat fazla Evlatlık verilen çocukta risk 4 kat fazla Genler: Alkol metabolizmasını etkileyen genler (ADH2, ALDH2, cyp2e1 genleri) Alkole verilen cevabın düzeyini etkileyen genler (adenilat siklaz, serotonin transporter, PKC, Nöropeptit Y, GABA reseptör genleri) Ödüllendirici etki gösteren genler (DRD2/DRD4/DAT, opioid res genleri) İçme davranışının sonucunu etkileyen genler (impulsivite serotonin reseptör geni, 5HHTLPR) Alkolizm + antisosyal davranışla ilişkili genler MAOA geni (Stefanovic M, 2004)

68

69 ADHD ADHD si olan çocukların ebeveynlerinde de ADHD görülme olasılığı 2 8 kat daha fazla (Faraone ve Biedermann 2000) 20 ye yakın ikiz çalışması var (Faraone 2004) Kalıtsallık %76 civarında (Faraone 2004) Evlat edinme çalışmalarında da biyolojik ailelerde risk daha fazla (Sprich ve ark 2000) Bağlantı analizleri: 4q13, 5p12, 7p13, 8q12, 10q26,11q23,12q23,15q15, 16p13, 17p11 (Fisher 2002, Ogdie 2004, Bakker 2003, Arcos Burgos 2004)

70 İlişkilendirme Analizleri ADHD ile ilişkili özgül genler D4 dopamin reseptör geni (DRD4) kromozom 11 D2 dopamin reseptor geni (DRD2) kromozom 11 D5 dopamin reseptör geni (DRD5) kromozom 4 Dopamin transporter geni (DAT1) kromozom 5 Dopamin beta hidroksilaz geni kromozom Serotonin transporter geni kromozom 17 Serotonin reseptör 2A geni (5HT2A) kromozom 13 Noradrenerjik genlerin etkisi belirsiz Giros ve ark (1996) DAT1 silinmiş farede hiperaktivite görmüşler Sunohara G, et al. J Am Acad Adolesc Psychiatry. 2000;39: Giros B, et al. Nature. 1996;379:

71 OTİZM

72 Otizm Erkeklerde daha fazla görülüyor (Dawson ve ark 1998) Kardeşlerde görülme oranı genel toplumdan fazla (Bailey ve ark 1996) MZ larda konkordans %60 90 (Bachelli ve Maestrini 2006), Kalıtılabilirliği %90 (Volkmar ve Pauls 2003) Bağlantı analizleri: 1q, 2q,7q, 21q (Trikalonis ve ark 2006) Anneden kalıtılan 15q11 q13 q13 duplikasyonları veya delesyonları (Baker 1994, Bundey 1994, Cook 1998, Gilberg 1991, Schroer 1998) Xp22 bölgesinde yer alan NLGN4 (neuroglin) genindeki bozulmalar sinaptik işlevi bozar Yine Xq bölgesinde yer alan GABRB3 (GABA res 3) geni de ilişkili bulunmuş (Cook 1998, Martin 2000, Nurmi 2001, Shao 2002)

73 Gelecek tahmini Epey aşama kaydedilmiş olmasına rağmen hala daha hastalıkların biyolojik nedenlerini tam olarak anlayabilmiş değiliz Genetik bize bu noktada yardımcı olabilir GxG, GxE, endofenotipler, aday genlerin nörobiyolojisinin çalışılması, hipotezden yola çıkan araştırmalar hangi fenotipin hangi genle ilişkili olduğunun anlaşılmasını kolaylaştırabilir Gen işlevleri beyin görüntüleme teknikleri, hücre kültürü ve hayvan modelleri kullanarak incelenebilir Muhtemelen yakın gelecekte tanı koymaya yardımcı olması için DNA testleri kullanılabilecek Doğru ilaç seçiminde de DNA testleri yardımcı olabilecek (farmakogenetik) Tüm bu gelişmeler risk tespiti, genetik danışmanlık ve belki gen tedavisini getirecek

74