Açıklama Araştırmacı: Yok. Danışman: Yok. Konuşmacı: Yok

Transkript

1 Açıklama Araştırmacı: Yok Danışman: Yok Konuşmacı: Yok

2 ALKOL BAĞIMLILIĞINDA DOPAMİNERJİK SİSTEM GENETİĞİ Dr.Erhan Akıncı

3 Plutarchos (M.S )

4 İkiz ve evlat edinme çalışmaları kalıtılabilir faktörlerin alkol bağımlılığı geliştirme riskinde % etkinliği olduğunu göstermektedir. (Quickfall & El-Guebaly, 2006) İkiz ve aile çalışmaları Bağlantı (linkage) & ilişki (association) analiz çalışmaları, tüm genom ilişki analizi (GWAS)

5 Dopaminerjik Yolaklar Nigrostriatal Yolak: SN (Pars Kompakta) Dorsal Striatum Mezolimbik Yolak: VTA (A10) Limbik Sistem Yapıları Mezokortikal Yolak: VTA (A10) Medial Prefrontal Korteks Tüberoinfundibular Yolak: Hipotalamus İnfundibular Bölge

6 Bağımlı Beyin: Bütün Yollar Dopamine Çıkar Ödül Sistemi ve Pozitif Pekiştirici Etki Anti-stres ve haz molekülü Mezokortikolimbik yolaklar ile ödül kaskadı D1-D5 Reseptörler : D1,5 (Gs) ve D2,3,4 (Gi) camp Dopamin Taşıyıcı Proteini (DAT) Katekol-O-Metil Transferaz (COMT) Monoamin Oksidaz (MAO) Blum ve ark, 2012 Blum & Kozlowski, 1989

7 Ödül Kaskadı ödül ödül

8 Ödül Eksikliği Sendromu Mezokortikolimbik dopaminerjik yolak: Ödül kaskadı D2 reseptörlerinin (DRD2) anahtar rolü mevcut DRD2 geni en önemli aday gen (Özellikle A1 alleli) DRD2 fonksiyonunda bozulma ile beraber beyinde dopaminerjik aktivite azalmakta ve kişi pozitif pekiştirici etkiyi aramaya yönelmektedir. Blum et al.; 1990, 2000 Noble et al.,1991 Heber & Carpenter,

9 Tirozin Hidroksilaz Dekarboksilaz

10 A. Normal Fizyolojik Durum: Denge Hali B. Hipodopaminerjik Durum: Azalmış dopamin salınımı ya da dopaminerjik reseptör cevabı Blum et al

11 Bağımlılık: Alkol, sigara, çoklu madde bağımlılığı ve obezite İmpulsif Davranışlar: DEHB, Tourette Sendromu ve otizm Kompulsif Davranışlar: Anormal seksüel davranış, internet bağımlılığı ve patolojik kumar bağımlılığı Davranım bozuklukları: Agresyon ve antisosyal davranış Blum et al., 1996 Noble et al.,1998 Gardner, 2011

12 Adaptasyon & Homeostaz

13 DRD2 Geni DRD2 geni 11.kromozom üzerinde (11q22-23) ve ANKK1 gen (Ankyrin repeat & kinase domain containing protein 1) bitişiğinde yer alır.

14 DRD2 Polimorfizm TaqI-A: A1A1/A1A2/A2A2 C957T: CC/ CT/ TT -141C: Ins/Del C

15 TaqIA Polimorfizm Ref. SNP rs ANKK1 (Ankyrin repeat and kinase domain containing 1) 8.ekzon gen bölgesinde SNP (C/T) Glu713Lys 3 Varyant: A1A1/A1A2/A2A2 A2 Formu: Normal Varyant U.S. 1/3 (~ 100 Milyon) A1 formu taşıyıcı (A1+) DRD2 TaqA1+ Düşük dopaminerjik fonksiyon Blum et al., 2012 Kimura et al.,

16 Taq-A1+ Kompansatuar artmış striatal L-aa dekarboksilaz aktivitesi (DA üretimi ) (Hauge et al., 1991) A1 alleline sahip kişilerin daha çok alkol tükettiği ve daha erken yaşta alkol alımına başladıkları bildirilmiştir. (Connor et al.,2002)

17 Dopamin D2 reseptörü ve alkolizm ilişkisini gösteren ilk çalışmadır. Alkol bağımlısı ve kontrol grubu olmak üzere toplamda 70 kadavra beyin örneği ile çalışılmış (ALD, THaz, MAO, DRD2). Alkol bağımlılığı ile D2 reseptör polimorfizm ilişkisi TaqI A1+ alkol bağımlılarında %77 oranında saptanmış.

18 Benzer çalışma 66 alkol bağımlısı ve kontrol grubu üzerinde tekrarlanmış. Dopamin reseptör D2 bağlanma afinitesi (Kd) ve bağlanma bölge sayısı (Bmax) karşılaştırılmış. Kd alkol bağımlılarında daha düşük ve Bmax A1/A1 genotipi A1/A2 ve A2/A2 genotiplerine nispeten en düşük oranda saptanmış.

19 A1 (A1/A1 ve A1A2), A2 (A2A2) genotipleri bromokriptin ve plasebo gruplarına göre sınıflandırılmış ve haftalık süreçlerde aşerme ve anksiyete skorlarına göre karşılaştırılmış. Lawford et al., 1995

20 6 Haftalık süreçte bromokriptin kullanan A1+ grup (BRO A1), aşerme ve kaygı skorlarına bakıldığında, diğer gruplara göre (BRO A2 ve PLA A1 & A2) daha büyük gelişme ve iyileşme göstermişler. Lawford et al., 1995

21 C957T Polimorfizm Ref. SNP rs kromozomda bulunan (11q) DRD2 genine ait 7. ekzon 957. nükleotid çiftindeki nükleotid bazında değişim (Sitozin Timin) Hirvonen et al., 2005 Lawford et al., 2005

22 Sessiz mutasyon: 957C alleli ile 957T alleli aynı polipeptid zincirini kodlarken transkripsiyonel mrna stabilitesinde farklılık göstermektedir. 957T alleline ait mrna degredasyona daha yatkın (in vitro): Bozulmuş Ekspresyon 957C alleli ile artmış dopaminerjik aktivite! Hirvonen et al., 2005 Lawford et al., 2005

23 C/C Genotipinde artmış alkolizm riski (Swagell et al.,2012; Hirvonen et al.,2004; Ponce et al., 2008) C957T polimorfizmde artmış DRD2 aktivitesi ve hiperdopaminerjik etki ile şizofreni riskinde artış bildirilmiş. C/C: x1.6, C/T: x1.4 artmış risk Monakhov et al., 2008 Hoenicka et al., 2006 Hänninen et al., php/rs6277

24 Bazı çalışmalarda T allelinin ödül sensitivitesinde daha düşük skorlar aldığı belirtiliyor. (Davis et al.,2008) Alkol ile ilgili çalışmalar kısıtlı Büyük örneklemlerin kullanıldığı nöroradyolojik çalışmalar (PET) ile desteklenen çalışmalara ihtiyaç var.

25 -141C Ins/Del Polimorfizmi Ref.SNP rs DRD2 geni promoter bölgesi nükleotid zincirinin 141. pozisyonunda sitozin insersiyon ya da delesyonudur.

26 -141C Ins/Del polimorfizmi ile dopamin D2 reseptör transkripsiyonel aktivitesinde değişiklikle beraber reseptör ekspresyonunda değişiklik bildirilmiş. (Arinami et al., 1999) Bir çok çalışmada -141C Ins/Del polimorfizmi ile şizofreni ilişkilendirilmiş. Paternal alkol bağımlılığı bulunan 3. kuşakta dopamin D2 reseptör geninde artmış -141C Del varyasyonu saptanmış. (Johann et al., 2005)

27 DRD4 Polimorfizm 11p15.5 bölgesi 3. ekzonda VNTR polimorfizmi R: 48 Baz çifti tekrarı 2-5R VNTR: Kısa Allel >5R VNTR: Uzun Allel Van Tol et al., 1992

28 DRD4 Polimorfizm 7 Tekrar (7R) VNTR allelinde dopamin direnci nedeniyle hipodopaminerjik fonksiyon Diğer tekrar allelerine nispeten aynı yanıt için daha fazla dopamin salınımı gerekiyor. 7R VNTR Madde arama davranışı ve DEHB Çalışmalarda DRD4 VNTR ile yenilik arama davranışı ilişkisinde negatif sonuçlar mevcut. Paternal alkol kullanımı ve kısa allel DRD4 polimorfizmde yenilik arama davranışı ilişkisi McGeary et al., 2007; Laucht et al., 2007; Faraone et al.,2001; Lahti et al., 2005

29 Dopamin Taşıyıcı Protein (DAT) Dopaminin sinaptik aralıktan presinaptik nörona taşınmasını sağlayan protein Gen DAT1 (SLC6A3): 5p15.3

30 Dopamin Taşıyıcı Protein (DAT) Değişik sayıda bitişik tekrar (VNTR) polimorfizm Alkolizm için aday VNTR: 7R & 9R 7R & 9R alleli: DAT transkripsiyonunda artış ile sinaptik aralıktan dopamin eliminasyonu ve daha fazla yoksunluk ile aşerme 10R alleli ile DEHB ilişkisi Guindalini et al.2006 Lee et al.2007 Vandenbergh et al.2002

31 Monoamin Oksidaz-A & Katekol-O Metil Transferaz Polimorfizmleri MAO-A geni: Xp baz tekrar VNTR polimorfizmleri (6 allel varyantı: 2R, 3R, 3.5R, 4R, 5R, 6R) COMT geni: 22q11 Tek gen polimorfizm: Val158 Met ( GTG ATG) Zhu & Shih, 1997

32 Düşük COMT aktivitesinin (LL > HL > HH Alleli) alkol bağımlılığı ile ilişkisini gösteren çalışmalar (Kaunanen, 2000; Tiionen, 1999; Wang, 2001) Düşük COMT aktivitesi dopamin Artmış dopamin ile şiddet ve agresyon ilişkisi (Niehoff, 1999; Raine, 1993) Genel olarak COMT ve MAO aktivitesi ile direkt alkol bağımlılığı arasındaki ilişkiye dair negatif sonuçlar bildirilmiş. Ishiguro et al., 1999 Foroud et al., 2007

33 Dopamini metabolize eden enzimler olan katekolamin O-metil transferaz (COMT) ve özellikle monoamin oksidazda (MAO) gözlenen genetik polimorfizmlerle alkol bağımlılığı arasındaki direkt ilişkiden ziyade dolaylı ilişki mevcut. Agresyon, impulsivite ve antisosyal davranış paterni içerisinde alkol kullanımı ilişkisi. Samochowiec et al.,1999

34 Epigenetik Epigenetik değişiklikler DNA nükleotidlerin dizilişinde herhangi bir değişiklik olmaksızın DNA (CpG) metilasyon ve histon modifikasyonları ile gerçekleşir. Epigenetik değişiklikler kalıtılabilir olmakla birlikte fenotipik ekspresyonu etkileyebilmektedir. DNA metilasyonun alkol bağımlılığı ve aşerme ilişkisi, alkol dehidrogenaz gen ekspresyonuna etkisi Epigenetik mekanizmaların bağımlılık patogenezine etkisine dair araştırmalar gelecekte daha önemli olabilir. Anzaldúa et al, 2011 Tsankova et al., 2007 Şengül & Herken, 2009

35 Caspi & Moffitt, 2006 Anzaldúa et al, 2011

36 Epigenetik Epigenetik değişiklikler DNA nükleotidlerin dizilişinde herhangi bir değişiklik olmaksızın DNA (CpG) metilasyon ve histon modifikasyonları ile gerçekleşir. Epigenetik değişiklikler kalıtılabilir olmakla birlikte fenotipik ekspresyonu etkileyebilmektedir. DNA metilasyonun alkol bağımlılığı ve aşerme ilişkisi, alkol dehidrogenaz gen ekspresyonuna etkisi Epigenetik mekanizmaların bağımlılık patogenezine etkisine dair araştırmalar gelecekte daha önemli olabilir. Anzaldúa et al, 2011 Tsankova et al., 2007 Şengül & Herken, 2009

37 Bağımlılık Genetiğine Genel Bakış Poligenik & Pleotropik Genetik Etki Gen-Çevre etkileşimi (Epigenetik) Bir özelliğe etkiyen bir genin genomdaki regülatör genetik elemanlardan etkilenmesi Çevresel faktörler (Psikososyolojik etmenler) Kompleks Multifaktöriyel Etyoloji

38 Apollo Bilgisayarı 1 Mhz işlemci 64kb RAM

39 TEŞEKKÜRLER Dr.Erhan Akıncı