Psikiyatri & Genetik & DNA. Dr. Kuzeymen Balıkçı Yakın Doğu Üniversitesi

Transkript

1 Psikiyatri & Genetik & DNA Dr. Kuzeymen Balıkçı Yakın Doğu Üniversitesi

2 Psikiyatri Genetik İlişkisi Başlıca sorular; 1-Psikiyatrik bozukluklar genetik mi, çevresel mi? 2-Etkenler genetik ise kalıtsal mı?* Kalıtsallık? Germ hücre mutasyonu Somatik hücrelerdeki mutasyonlar katılsal değil, diğer kuşaklara aktarılmaz. 3-Kalıtsal ise hastalığın kalıtım kalıbı nedir?

3 Psikiyatri Genetik İlişkisi 4-Hastalığın geni hangi kromozom ve gende lokalizedir? 5-Hastalığa neden olan genin işlevi nedir, bu hatalı işlev düzeltilebilir mi?** **Genetik çalışmaların amacı hatalı işlevin düzeltilmesidir.

4 İnsan Genomu Yaklaşık 3.2 milyar baz çifti Hangi bölgenin hangi yapılardan sorumlu olduğu önemli oranda bilinmekle birlikte tam olarak aydınlatılmış değildir. DNA nın % 99 u tüm bireylerde aynı Tekli nükleotid polimorfizmi (SNP; Single Nucleotide Polymorphism) adı verilen farklılıklar bulunmaktadır. Bu DNA dizi farklılığı, makromoleküllerin farklılığına, bu da fonksiyon farklılığına ve sonuçta hastalık veya sağlıklılığın oluşmasına neden olmaktadır. Williams SJ, Hayward NK. The impact of the Human Genome Project on medical genetics. Trends Mol Med 2001; 7:

5 Psikiyatrik Bozuklukların Genetiğini Ortaya Koymada Zorluklar Psikiyatrik tanıların biyolojik temele değil, Belirtiler ve/veya belirti gruplarına dayalı konulması, Konulan tanıların ve tanı kriterlerinin zaman içinde revize edilmesi, Birkaç psikiyatrik bozukluğun sıkça bir hastada birden bulunabilmesi, Konulan tanıyı destekleyecek dış geçerlilik aracının olmaması, Psikiyatrik bozuklukların bir kısmının sınırlı biyolojik etiyolojiye sahip olması.

6 Şizofreni Aile ve ikiz çalışmaları şizofreninin genetik etiyolojisini ortaya koymada kullanılan yöntemlerin en eskisidir.

7 Gottessman 1994

8

9 Şizofreni Diğer yöntemler; Bağlantı (Linkage), İlişkilendirme (Association)

10 Bağlantı çalışmaları; Şizofreni çok sayıda kromozom bölgesi ile şizofreni arasında bir ilişki var. Ancak; Bulgular istatistik güç acısından yetersizdir. Bulguların bir kısmı başka örneklemlerde tekrarlanamamıştır.

11 Şizofreni Genetiğinde Suçlanan Bölgeler

12 Şizofreni İşlevsel ve konumsal (positional) aday genler Dopaminerjik, Serotonerjik, Glutamaterjik, GABAerjik iletimler, nöromodulasyon ve nörogelişim ile ilişkili genler

13 Dopamin Genleri DRD2, büyük örneklemli çalışmalarda etiyolojideki etkisi gösterilememiştir. DRD3, son yıllarda şizofrenideki rolünün küçük olduğu düşünülmektedir. Türk örneklemde etkili bulunmamıştır. *Barlas IO, Cetin M, Erdal ME, Semiz UB, Basoglu M,Herken H,Uzun O. Lack of association between DRD3 gene polymorphism and response to clozapine in Turkish schizoprenia patients. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; Apr 30.

14 Serotonin Genleri 5HT2A reseptörünü kodlayan HTR2A (13q13-q21) geninde görülen T102C polimorfizmi; Duyarlılığa sebep olduğu düşünülmüş; ancak metaanalizler fenotip üstünde etkili olan genlerden biri olabileceğini düşündürmüştür. Türklerde yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiş. * Herken H, Erdal ME, Erdal N, Aynacioglu S. T102C polymorphisms at the 5-HT2A receptor gene in Turkish schizophrenia patients: a possible association with prognosis. Neuropsychobiology 2003;47(1): * Herken H, Erdal ME, Esgi K, Vırıt O, Aynacıoğlu AS. The relationships between the response to risperidone treatment and 5-HT2A receptor gene (T102C And 1438G/A) polymorphism in schizophrenia Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13(4):

15 Konumsal İlişkilendirme Çalışmaları: Disbindin (DTNBP1) (6p24-22). Sinaps oluşumu ve korunmasının yanı sıra sinyal iletimi ve dönüştürülmesinde etkilidir. Beynin 12 farklı yerinde saptamıştır.

16 Dysbindin (Distrobrevin Bağlayıcı Protein 1 (DTNBP1) Postmortem çalışmalarda azalmış olarak bulunmuştur. 6. Kromozomda lokalizedir ve negatif belirtili şizofrenlerde güçlü bağlantı gösterilmiştir. Weickert et al., 2004; McClintock et al., 2003; Talbot et al., 2004

17 Nörogulin 1 (NRG1) Sinaps gelişimi, glial farklılılaşma, myelinizasyon, glutamerjik nörotransmisyonda rol alır. -8. kromozomda lokalizedir. -Bu proteinin reseptörleri olan Erb2, Erb3, Erb4 şizofreni ile ilişkisi gösterilmiştir. -Çalışmalar NRG1 genin şizofreniye duyarlılık geni olma olasılığının yüksek olduğuna işaret etmektedir.

18 Şizofreni-G72, DAAO G72 (13q32-34) geni----plg72 proteinini kodluyor. PLG D-amino asid oksidaz i (DAAO) (12q24) enzimini aktifleştiriyor. DAAO NMDA reseptörünün düzenleyici glisin bölgesine bağlanan D-Serini yıkan enzimdir. Glutamat nöroiletiminde düzenleyici rol oynaması ve G72/G30 geniyle şizofreni arasında çok güçlü bir istatistiksel ilişki olması nedeniyle şizofreniye duyarlılık genleri arasında sayılıyor.

19 (RGS4; Regulator Of G Protein Signalling- 4) (1q21-q22), G-protein sinyalizasyonunun düzenleyicisi-4 (RGS4) un şizofreni hastalarında ilgili beyin bölgelerinde azaldığını gösterilmiş. İstatistik veriler RGS4 un şizofreni duyarlılık geni olma olasılığını desteklese de halen replikasyon çalışmalarına ihtiyaç vardır.

20 Catekol-o-metil Transferaz (COMT), Dopamin yıkımında görev alır kromozomal konumu (22q11) Velokardiyofasiyal sendrom (VCFS) da delesyona uğrar, DiGeorge; MR, psikoz ile ilişkili

21 Brain-derived Neurotrophic Factor BDNF geninin (11p13), Val66met polimorfizmi varsa; Şizofreni hastalarının, yapısal (hippokampal ve ventriküler hacim) ve işlevsel (bilişsel işlevler) beyin değişiklikleri arasında ilişki var. Met/Met homozigot taşyıcıların zayıf bellek işlevleri, azalmış hipokampus aktivasyonu ve azalmış NAA düzeylerine sahip oldukları bulunmuştur.

22 İlgi odağı; Sinapslar, Glutamate ve Sinir Gelişimi Şizofreni bir sinaps bozukluğu mu? Harrison & Weinberger, 2005

23 Şizofreni için son yol NMDA mı? BDNF (11p) Muglia et al, 2003 Neuregulin (8p) Syntaxin (7q) Wong et al., 2004 Dysbindin (6p) Glu ErbB4 Ca++ G72 (13q) + D-amino acid oxidase (12p) Gly calcineurin Gerber et al., 2003 Current Medications Dopamine D2 D1

24 BİZDEN BİR KATKI Mitochondrial DNA HVR I and HVR II variations in Schizophrenia in Turkish Patients Running title: mtdna HVR I and HVR II variations in Turkish population Kuzeymen Balıkçı, Orkun Aydın, Aylin Köseler, Aşen Esen-Danacı

25 Mitokondrial DNA (mtdna) maternal olarak kalıtılmakta ve hızlı mutasyona uğramaktadır. mtdna nın da bu bağlamda hastalık etiyolojisinde genetik bir rol üstlendiği savı hakimdir.

26 yöntem Çalışmaya 34 şizofreni hastası ile hasta olmayan kardeşi ve annesi dahil edilmiştir. Kan alma, mtdna izolasyonu D-loop segmentinin HVR-I, HVR-II bölgelerindeki mtdna nın amplifikasyonu mtdna polimorfizmi incelemesi MITOMAP, MtDNA profiler, MEGA6 ve DnaSP 5.10 programları kullanıldı.

27 Sunuçlar: A total of 47 nucleotide polymorphisms were detected in both regions, and 39 out of 47 sites were in HVR I region, whereas 8 were in HVR II region. Transition, transversion, insertion, and deletion were observed in the examinations. In HVR I region, the most frequently observed nucleotide alterations were at the positions (84.2%) (nucleotide transversion from C to A). In HVR II, the most frequently observed nucleotide alterations were at the positions 263 (nucleotide transition from A to G) with the frequency of 100%.

28 DNA Sequencing of poly-cytosine tract from to in HVR I

29 DNA Sequencing of poly-cytosine tract from 303 to 315 in HVR II

30 Poly- cytosine nedir? Attaching DNA to nanomaterials is the basis for DNA-directed assembly, sensing, and drug delivery using such hybrid materials. Poly-cytosine (poly-c) DNA is a high affinity ligand for four types of commonly used nanomaterials, including nanocarbons (graphene oxide and single-walled carbon nanotubes), transition metal dichalcogenides (MoS 2 and WS 2 ), metal oxides (Fe 3 O 4 and ZnO), and metal nanoparticles (Au and Ag). Compared to other homo-dna sequences, poly-c DNA has the highest affinity for the first three types of materials. Using a diblock DNA containing a poly-c block to attach to surfaces, the target DNA was successfully hybridized to the other block on graphene oxide more efficiently than that containing a typical poly-a block, especially in the presence of non-specific background DNA, proteins, or surfactants. This work provides a simple solution for functionalizing nanomaterials with non-modified DNA and offers new insights into DNA biointerfaces. Özet; poly-citozin varlığı genetik DNA hasarına yatkınlık göstergesidir.

31 Overall, these findings support a role for mitochondrial genome variations. Databases from the present study will abet the expanding role of mtdna typing in different genetic information.

32 Teşekkürler