Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Leonard A. Valentino The RUSH Hemophilia and Thrombophilia Center, The Department of Pediatrics, Rush Children s Hospital and Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA e-posta: lvalentino@rush.edu Tel: Anahtar Sözcükler Trombositler, Vasküler bütünlük, Kanama diyatezleri Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları Özet Mukokütanöz kanama, klinisyenlerin en sık karşılaştığı problemlerden biridir. Önemli kanama riski altında olanlarla, hafif kanaması olup şiddetli kanama riski hemen hemen hiç bulunmayanları birbirinden ayırt etmek zor olabilir. Hematologlardan sıklıkla bu hastaları değerlendirmeleri, kanama riski ve olası izlem seçenekleri yönünde fikir belirtmeleri istenir. Ancak bu bilgiyi sağlayabilecek bir semptomlar topluluğu veya tek bir laboratuvar testi yoktur. Klinisyen bu nedenle önce defektin içeriğini saptayıp sonra da kanama riskini değerlendirmek üzere bir dizi test yaptırmak zorunda kalır. Kesin tanı sıklıkla belirlenemez. Trombosit fonksiyonlarında kalitatif defektleri klinikte ve laboratuvarda saptamak kolay ancak tanı koymak zordur. Tedavi için donör trombositleri transfüzyonu kullanılabilir ancak bunun da alloimmünizasyon riski vardır. Mukokütanöz kanamalı bir hastayla karşılaşıldığında, klinisyen öncelikle hastaya zarar vermemeyi düşünmelidir; ancak bunu da herzaman gerçekleştirmek zor olabilir. Şiddetli kanama riskleri, önerilen terapötik girişimlerin neden olabileceği zarar ilişkisiyle dengelenmelidir. G r Trombositler hemostazda temel bir rol oynar ve kanamaya karşı ilk savunmayı oluştururlar. Virshow un bir öğrencisi olan histolog Giulio Bizzozero, 150

2 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları yılında damar duvarının yara aldığı bölgelerde kümelenmiş kan hücrelerini izleyerek ilk defa bunları trombosit olarak Blut Plattchen tanımlamış ve bunların küçük damarları tıkayan beyaz trombüs olduğunu göstermiştir (1). Bundan önce lösemiyi keşfeden Fransız histolog Donne, 1842 yılında kanda dolaşan kil globülinleri ni tanımlamıştır. Bu partiküllerin o zamanlar birbirleriyle birleşerek eritrositleri oluşturduğunu düşünmüştür (1). Trombositler sadece memelilerde bulunur ancak omurgasızlarda prokoagülan ve enflamatuar madde granülleri vardır ve tavuk gibi omurgasızlarda ise trombositler çekirdeklidir. Trombositler, protrombosit oluşumu olarak bilinen bir süreçte kemik iliğinde megakaryositler tarafından üretilen küçük, çekirdeksiz kan hücreleridir (2) ve dolaşıma günde ortalama 85 milyon trombosit girer. Trombositler kanda ( ,000/uL) inaktif veya istirahat halinde dolaşırlar ancak hızla edimsel şekle dönüşebilirler. Trombosit say m ve fonksiyon bozukluklar klinik uygulamada en sık görülen kanama bozuklukluğu nedenidir. Trombositler bazı mekanizmalarla vasküler yaralanma bölgelerine hızlı bir şekilde çekilirler. Bu süreçte saptanan anormallikler bu derlemenin gerçek odağı olacaktır. Hemostaz vücutta kanamayı kontrol eden ve patolojik trombozu önleyen, birbiriyle ilişkili dört fizyolojik mekanizmayla korunur (Şekil 1) da tanınmış patolog Rudolf Virchow kanı sıvı durumda tutmak için gerekli temel bileşenleri tanımlamış olup bunlar kan, kan damar ve kan ak olarak bilinirki buna Virchow triadı adı verilmektedir. Bunlardan herhangi birinde olan bir bozukluk patolojik olarak tromboza neden olabilir. Damar duvarı endotel tabakasından oluşan antikoagülan bir yüzeydir. Sepsis gibi durumlarda endotel hücreleri aktive olarak yüzey özelliklerini değiştirebilir ve bu da koagülasyonun aktivasyonuna ve daha sonra tromboza yol açabilir (3). Endotel hücreleri stimüle olduğunda, doku faktörü (TF) ve von Willebrand faktörü salgılayarak sırasıyla trombin oluşumu ve trombosit adezyonuna neden olabilir. Trombositler veya von Willebrand faktörü yokluğunda kanama eğilimi görülürken, bunların düzeylerindeki artış tromboza yatkınlık oluşturabilir. Hemostazda ikinci mekanizma, faktör XI, IX, X ve protrombin gibi prokoagülan zimojenlerle, faktör V ve VIII gibi kofaktörlerin etkileşimi ile ilgilidir ve bunlar tromboz oluşumunda ana rolü oynarlar. Bu prokoagülanların herhangi birinde olan eksiklik klinikte kendini önemli bir kanama diyatezi olarak gösterir. Örneğin faktör VIII veya IX eksikliği sırasıyla kendilerini hemofili A veya B olarak gösterirler. Öte yandan, mutant Faktör IX (Padua) da olduğu gibi fazla prokoagülan aktivitesi trombotik yatkınlığa veya trombofiliye yol açabilir (4). Hemostazda bundan sonraki temel mekanizma protein S ve C gibi doğal antikoagülanlarla ilgilidir. Bu proteinlerden herhangi birinin eksikliği trombotik eğilime yol açarken fazla olması ise herhangi bir kanama diatezine neden olmaz. Hemostatik mekanizmanın son bölümü fibrinoliz ve pıhtının parçalanması ile ilgilidir. Trombozlar vasküler bütünlüğü korumak ve yara iyileşmesini sağlamak için doğal olarak oluşurlar. Sağlam bir fibrinolitik mekanizma

3 : 2 2 HematoLog ekil 1 Hemostatik mekanizma. yokluğunda patolojik trombuslar oluşabilir. Yine spektrumun her iki ucu hastalığa neden olur. Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 eksikliği olan hastalarda aşırı fibrinolitik aktivite görülürken düzeylerin artmış olduğu hastalarda trombotik inme eğilimi olabilir. Trombosit yap ve fonksiyonu İstirahat durumunda trombositler yaklaşık 2,0 4,0 x 0,5 μm büyüklüğünde ve 7 11 fl ortalama hacmi olan diskoid sferüllerdir. Periferik kandaki trombositler Wright- Giemsa boyası ile oldukça basit bir yapı gösterirler yılında, Wright trombositlerin azurofilik granüller içerdiğini göstermiştir (5). Elektron mikroskopisiyle çok daha karmaşık bir morfoloji görülür (6, 7). Trombositlerin iç organizasyonu karmaşık ve birbirine bağlı ve doğrudan dış ortamla iletişimi olan açık kanaliküler sistem olarak bilinen gelişmiş birbiriyle ilişkili kanal dizisinden oluşur (8). Bu sistem trombositlerin intraselüler içeriklerini hızlı bir şekilde kana serbest bırakmasını kolaylaştırır. Trombositlerin yapısı dört ayrı bölge olarak daha da ileri bir şekilde tanımlanabilir ve bunlar açık kanaliküler sistemden oluşan periferal bölge, zengin bir hücre iskelet ağı içeren ve trombositlerin aktive olduklarında gösterdikleri şekil değişikliğini kolaylaştıran sol-jel bölgesi, alfa ve yoğun granüller, lizozomlar ve mitrokondriler içeren organel bölgesi ve intraselüler sinyalleme bileşenlerinin yoğun bir tübüler sistemle birlikte bulunduğu membran bölgesidir. Trombositler birçok intraselüler granül içerir. Alfa granüller von Willebrand faktörü (VWF), fibrinojen, fibronektin, trombospondin ve vitronektin gibi adhezif proteinleri, koagülasyon faktörü V ve XI i, yüksek moleküler ağırlıklı kininojen ve plasminojen aktivatör inhibitörü-1 i ve ayrıca trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF), trombosit faktör 4 ve transforme eden büyüme faktörü gibi büyüme faktörlerini içermektedir. Koyu veya

4 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları 153 dens granüller ise adenozin trifosfat (ATP) ve adenozin difosfat (ADP), serotonin ve kalsiyum içerir. Anormal trombosit fonksiyonlar n n klinik bulgular Trombositler hemostatik aktivitenin başlamasında çok önemlidir ve onların subendotelyal matriksle etkileşimlerine primer hemostaz denir. Trombosit fonksiyon bozukluklarının çoğu genelde hafif olarak seyreder ve bunlar enfeksiyon veya ilaca sekonder olarak gelişebilir veya konjenital olup şiddetli kanamaya yol açabilirler. Primer hemostaz defektleri nedeniyle kanama tipik olarak ekimozlar, purpura, petesiyal döküntü, epistaksis, menoraji ve cerrahi veya diş çekimi gibi bir hemostatik zorlanma sonrasında görülen cilt ve mukoza kanamalarıdır ancak postpartum kanamalar da olabilir (Tablo 1). Spontan derin doku veya eklem kanaması nadirdir. Mukokütanöz kanamal hastan n de erlendirilmesi Bu hastalar, genelde aşırı mukokütanöz kanama öyküsü, ailede benzer bir öykü veya trombositopeni nedeniyle incelenmeye gönderilirler. Mukokütanöz kanamayla gelen bir hastanın değerlendirilmesinde öykü ve laboratuvar bulguları incelenmeye alınmalıdır (9). Yaşam boyu kanama öyküsü konjenital bir nedeni düşündürür ancak bulgular oldukça değişkendir ve çocuklarda kolayca gözden kaçırılabilir. Ayrıca çocuklarda tonsillektomi sonrası kanama veya kızlarda adetin başlamasıyla aşırı bir kanama görülmeyebilir. Özellikle reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ilaçlara dikkat edilerek iyi bir ilaç öyküsü alınmalıdır. Klinik olarak herhangi bir aşırı morarmanın olup olmadığı, 2-3 cm çaptan daha büyük morarmaların bulunup bulunmadığı, geçmesi zor olan kabarık veya ağrılı morarmaların varlığı araştırılmalıdır. Karakteristik ve spontan ataklar gösteren, dakikadan uzun ve özellikle 30 dakikadan uzun süren burun kanamaları, bilateral kanamalar ve kanamayı durdurmak için tıbbi gereksinim olup olmadığı yönünde iyi bir öykü alınmalıdır. Periodontal hastalık olmadan görülen diş Tablo 1 Primer ve Sekonder Hemostaz Bulguları Pimer hemostatik defekt Sekonder hemostatik defekt Oral mukoza kanaması Eklem kanaması Ekimozlar Kaslarda hematom Purpura Hematüri Petekiyal döküntüler İntrakraniyel kanama Epistaksis Gastroentestinal kanama Menoraji Oral mukoza kanaması Post-partum kanama İnvazif girişim sonrası kanama Hematüri Hematokezia

5 : 2 2 HematoLog eti kanama öyküsü, çocuklarda desiduöz dişlerin çıkması veya dökülmesiyle görülen aşırı kanamalar veya adolesanlar ve erişkinlerde diş çekilmesi sonucu görülen şiddetli kanamalar dikkate alınmalıdır. İnvaziv bir işlem veya ameliyat sonrası kısa sürede ortaya çıkan kanamalar, postpartum kanamalarda olduğu gibi primer bir hemostatik bozukluğu düşündürür. Ayrıca tekrarlayan anemi dönemleri veya demir tedavisini gerektiren kronik kan kayıplarının olup olmadığı sorgulanmalıdır. Aşırı menstrual kanamalar trombosit fonsiyon bozukluğu olan kadınlarda nadir değildir (10, 11). Adet kanaması miktarının değerlendirilmesi zor ve oldukça subjektiftir. Bu nedenle kadınlara kanama miktarını doğru şekilde değerlendirmeleri için objektif resimli tablolar verilebilir (12). Adet kanamasının tipik olarak 3-5 gün sonra durduğu ve 7 günden sonra devam eden kanamaların patolojik olarak tanımlanması gereğini bilmek önemlidir. Menoraji yani aşırı menstrual kan kaybı sistemik bir kanama bozukluğuyla ilgili olabilirken, metroraji genellikle bir kanama diatezine ikincil değildir ve daha sık olarak anatomik veya hormonal bozukluklar nedeniyledir. Birçok trombosit bozukluğu kalıtsal olduğundan benzer bulgular diğer aile bireylerinde de araştırılmalıdır. Benzer fiziksel özellik gösteren birçok konjenital trombosit bozukluğu diğer hastalıklarla ilişkilidir. Fizik muayene kanama bulgularının varlığı veya yokluğuna ve ayrıca MYH-9 bozukluklar olan hastalardaki gibi kataraktlar veya işitme bozuklukları, Hermansky-Pudlak sendromunda okülokütanöz albinizm ve Ehlers-Danlos sendromu nda hiperekstansiyon oluşturan eklemler gibi bulgularının bulunup bulunmadığına konsantre olunmalıdır. Telanjektatik lezyonlar herediter hemorajik telanjektazi ile ilişkili olabilir. Mukokütanöz kanamalı hastanın laboratuvar değerlendirmesinde (Şekil 2) trombosit sayısının ölçümü ve periferik kanda trombosit morfolojinin incelenmesi gereklidir. Kanda azalmış trombosit sayısı kemik iliği disfonksiyonu veya iliğin malign hücrelerle veya Gaucher Hastalığı gibi depo hastalıklarında çöpçü makrofajlarla infiltrasyonu nedeniyle yeterli olmayan üretim sonucu oluşabilir. Trombositopeni bir antikor nedeniyle immün aracılıklı (yani immün trombositopenik purpura) veya mekanik (mikroanjiyopatik hemolitik anemi) kökenli yıkıcı bir nedene bağlı da olabilir. Son olarak trombositopeni hemofagositik sendromlarda görüldüğü gibi trombositlerin retiküloendotelyal sistem içinde sekestrasyonuna da bağlı olabilir. Kanda trombosit sayısında artış benzer şekilde rahatsız edici olup bir myelodisplastik veya myeloproliferatif sendromu düşündürebilir. Periferik kan yaymasının dikkatle incelenmesi klinisyene tanı açısından başka ip uçları da verebilir. Morfolojik değerlendirme uygun iyi yayılmış ve boyanmış bir kan yaymasına bağlıdır. Alfa granüllerinin bulunmaması trombositlere gri bir renk verir ve bu daha çok gri trombosit sendromunda görülür. Anormal bir şekilde normalden büyük trombositler Bernard- Soulier sendromu (trombosit yüzeyinde konjenital olarak glikoprotein Ib eksikliği), May-Hegglin anomalisi veya MYH9-ilişkili makrotrombosito-

6 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları 155 ekil 2 Mükokütaneöz kanamalı hastada diagnostik laboratuvar algoritması. penilerde görülebilir. Bu son durumda, nötrofillerde anormal intraselüler inklüzyonlar olan Döhle cisimcikleri görülür. Normalden küçük trombositler X e bağlı trombositopeni ve Wiskott Aldrich Sendromunda görülebilir. Bu ikinci durum tekrarlayan enfeksiyonlar ve egzema ile birlikte seyreder. Mukokütanöz kanama öyküsü olan kişilerde, trombosit sayısı ile birlikte tam kan sayımı ve periferik kan incelenmesi yapılmalıdır. Şistositlerin de bulunduğu anormal periferik kan yaymalı trombositopeni trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom veya yaygın damar içi pıhtılaşma gibi mikroanjiyopatik bir nedene ikincil olabilir. Blastları kapsayan malign hücrelerin varlığı lösemi nedeniyle olabildiği gibi, şiddetli hemolitik bir sürece ikinci de olabilir. Lökositlerde inklüzyonlarla birlikte okülokütanöz albinizm, Chediak-Higashi Sendromunda görülür. Egzema veya immün yetmezlikle birlikte seyreden mikrotrombositler Wiskott Aldrich Sendromu düşündürür. Makrotrombositopeni genellikle bir MYH9 bozukluğuna ikincildir. Normal periferik kan yaymasıyla (trombositlerin varlığı dışında) birlikte görülen trombositopeni; immün trombositopenik purpura (mikrosferositlerın bulunması ile Evans Sendromunu düşündürebilir), tip 2B von Willebrand Hastal veya trombosit tipi von Willebrand Hastal n düşündürürken radius yokluğu ile birlikteyse eksik radius lu trombositopeni sendromu gibi farklı bir patolojiyi düşündürmelidir. Diğer konjenital trombositopeni tipleri X e bağlı, otozomal resesif veya dominant kalıtımlı geçiş gösterebilir.

7 : 2 2 HematoLog Normal bir kan sayımı ve periferik kan yayması, granülerin depolanma ve serbest bırakılmalırını içeren ve sıkça görülmeyen kalitatif trombosit fonksiyon bozukluklarını düşündürür. Bu bozuklukları daha iyi tanımlamak klinik laboratuvar kapasitesinin dışındadır ve bunlar daha çok araştırma konusudur. Kanama zamanı ve kapanma süresi kullanılarak değerlendirilen trombosit fonksiyonları duyarlılıkları az olduğundan, kesinlik içermediğinden ve kısıtlı bilgi verdiğinden sıkça kullanılmaz. Kanama zamanı, uygulamayı yapanın deneyimine çok bağlıdır ve subkütan yağ dokusu çok olan genç çocuklarda veya obez hastalarda güvenilir sonuçlar vermez. Subkütan yağ dokusu az olan veya cildi esnek hastalarda da kanama zamanı güvenilir bir test değildir. Tüm bu kısıtlamalara karşın kanama zamanı hastanın vasküler bütünlüğünü değerlendirmedeki tek testtir. Temel bir fizyolojik süreç olan trombosit aggregasyonu, optik dansiteli veya empedans agregometrisi kullanılarak vücut dışında ölçülebilir. Bu testte hastadan alınan kan örneği sitrat gibi uygun antikoagülan ile karıştırılır. Deney tam kan kullanılarak yapılabildiği gibi, santrifuj kullanılarak trombositten zengin plazma (PRP) veya trombositten fakir plazma (PPP) ile de yapılabilir. PRP kullanırken, alet tam agregasyon göstermek için (%100) PPP ile kalibre edilir ve PRP ise aletin %0 agregasyon kalibrasyonunda kullanılır. Genellikle çözünür formda aktive edici bir bileşen veya agonist plazmaya eklenir. Amaç bir trombosit yüzey reseptörünün (yani GPIIb- IIIa veya integrin αiibβ3) bir plazma proteini ile (yani fibrinojen) etkileşimini destekleyip bunun düzeyini ölçmektir. Tipik olarak kollajen, epinefrin, adenozin disfosfat ve arasidonik asit şeklinde bir dizi agonist PRP ye iki veya üç ayrı konsantrasyonda eklenir ve zamana karşı yanıt izlenir. Yanıt şekli daha sonra tipik bazı özel defektlerle karşılaştırılır. Örneğin, Glanzmann trombastenisi olan hastalardaki trombositler ristosetin hariç tüm diğer agonistlere karşı genel bir yanıt eksikliği gösterirler. Von Willebrand hastal veya Bernard-Soulier sendromu olan hastalar ise, sadece ristosetine karşı yanıt eksiliği içerirler. Aspirinin etkileri arasidonik asit ve kollajen tarafından indüklenen agregasyon üzerinde belirgindir. Epinefrin veya adenozin difosfatın uyardığı aggregasyonda sekonder agregasyon dalgası bulunmayan hastalarda bir sinyalleme defekti veya depolama havuzu defekti olabilir. Bu test sisteminin birçok güçlükleri yanında fizyolojik durumu da tam olarak yansıtmadığı gerçeği vardır. Bu etkileşim düşük şir gücü altında hücre yüzeyi veya matriksi ve çözünür aktivatörler olmadan gerçekleştiğinden kullanılan sistemi adeta yapay bir düzeneğe dönüştürmektedir. Trombosit fonksiyon defektleri çok ilgi duyulan ve incelenen bir konudur (13-16). En sık çalışılanlar arasında, glikoprotein Ib -IX-V kompleksinin bir bileşeni olan glikoprotein Ib eksikliğine bağlı bir trombosit adezyon defekti olan Bernard-Soulier sendromu ve GPIIb- IIIa veya integrin αiibβ3 eksikli ği nedeniyle oluşan bir trombosit agregasyon defekti olan Glanzmann trombastenisi vardır.

8 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları 157 Vasküler yaralanma sonrasında trombositler yaralanmanın olduğu yere subendotelyal matriksteki kollajen ve von Willebrand faktörüyle etkileşerek yapışır. Bu etkileşimde GPIb-IX-V kompleksi aracılık yapar. Bernard- Soulier sendromu ilk kez 1948 de intrakraniyal bir kanamadan sonra 28 yaşında ölen genç bir erkekte periferik kan yaymasında dev trombositlerin oluşu ve uzamış kanama zamanı ile gösterilmiştir. Bu sendrom, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Kanama tipik olarak infantlarda purpura, epistaksis veya gingival kanamalar şeklindedir ancak semptomlar değişken olabilir. Makrotrombositopeni tipiktir ve ristosetin uyaranlı agregasyon defekti varken diğer agonistlerle aggregasyon defekti görülmez. Hastalarda, von Willebrand faktörü multimer patern analizi normaldir ve bu bulgu kanama nedeni olarak otozomal dominant geçiş gösteren trombosit tipi von Willebrand hastalığını dışlar. Bu hastalıkta trombositlerin büyüklüğü normaldir ancak sayıları azalmıştır ve bunun nedeni de glikoproteinin Ib de fonksiyon mutasyonu artışı ve von Willebrand faktörlerinin trombositlere daha sıkı bağlanarak onların dolaşımdan zamanından önce uzaklaştırılmasına yol açmasıdır. Ristosetin tarafından indüklenen trombosit agregasyonu Bernard-Soulier sendromunda azalmışken burada (trombosit tipi von Willebrand hastalığı) artmıştır. Adezyon sonrasındaki olaylar, yapışan trombositlerin aktive olması ve intraselüler granüllerin içeriğini salgılamalarıdır. Sirküle eden trombositler aktive olarak büyüyen trombüse trombosit yüzeyindeki reseptörlere bağlanan adenozin difosfat yoluyla çekilir. Bunların aktivasyonu tromboksan dahil diğer granüler içeriklerin serbest bırakılmasıyla sonuçlanır. Trombosit membranı, fibrinojenin fibrine dönüşmesi ve trombin oluşumunu kolaylaştıran koagülasyon faktörleri için tutunma yerleri bulunan prokoagülan bir iskeleye dönüşür. Trombosit işlevinin bu fazındaki defektler Gri Trombosit sendromu, Dens Granül eksikliği, Hermansky-Pudlak sendromu, Quebec trombosit bozukluğu, ve Scott Sendromu gibi granüler bozukluklara bağlı olabilir (17). Gri trombosit sendromu trombositlerde α granüllerin yokluğ u nedeniyledir (18, 19). Bu oldukça ender bir hastalık olup çok az sayıda olgu bildirilmiştir. Kalıtım otozomal dominant veya resesif olabilir. Kanama yakınmaları hafif olabilir ve genellikle kolay morarma, petesiler, muköz membran kanaması, cerrahi ve travma sonrası kanamalar şeklindedir. Ender olmasına karşın yaşam için tehlike oluşturucu spontan kanamalara da neden olabilir. Tanıdan, periferik kan yaymasında agranüler trombositlerin görülmesi, epinefrin, adenozin difosfat, trombin ve kollajene ile anormal agregasyon olduğunda şüphelenilir. Tanının doğrulanması, elektron mikroskobunda hastalığı karakterize eden α granüllerin olmayışını göstererek yapılır. Dens granül eksikliği trombositlerde dens granüllerin bulunmaması nedeniyledir (20). Dens granüller adenozin difosfat, adenozin trifosfat ve serotonin depolama yerleridir. Bu medyatörlerin bulunmaması sekonder

9 : 2 2 HematoLog agregasyon dalgasının azalmasıyla sonuçlanır ve bu durum tanıyı koydurur. Bu bozukluğun kalıtımı iyi karakterize edilmemiştir ve genetik tanı mevcut değildir. Hermansky-Pudlak sendromu vesiküler sentez veya trafikle ilgili defektler nedeniyledir (21, 22). Dens granüller trombositlerde yoktur ve ayrıca diğer hücrelerde lizozomal organeller bulunmamaktadır. Tipik olarak melanozom sentezinde defektler nedeniyle okülokütanöz albinizm mevcuttur. Lizozom eksikliği nedeniyle pulmoner fibrosis de bu hastalığın bir özelliğidir. Chediak Higashi sendromu; okülokütanöz albinizm ve dense granül eksikli ene ek olarak immün yetmezlik ve ilerleyici nörolojik bozuklu un da bulunduğu bir sendromdur. Diğer kan hücrelerinde inklüzyonlar da olabilir. Hermansky-Pudlak sendromu ve Chediak Higashi sendromunun kanama bulguları dens granül eksikliğindekine benzerdir. Kombine alfa ve dens granül eksiklikleri enderdir ve bu granüller daima eksik olduğundan klinik sunumu dens granül eksikliğindekine benzer ancak alfa granüller değişik düzeylerde bulunabilir. İlginç olarak trombositlerin granüler içeriği heterojendir ve bazı trombositlerde diğerlerine karşın daha fazla alfa ve dense granüller bulunur. Yakın geçmişte başka bir kalitatif trombosit fonksiyon bozukluğu dikkat çekmiştir. Dense granüllerde depolanan ve buradan serbest bırakılan adenin nükleotidler trombosit yüzeyinde PY2 sınıfı reseptörlerle etkileşime girer (23). Bu sınıf içinde, P2Y12 reseptörü adenozin disfosfat tarafından indüklenen trombosit agregasyonuna aracılık yapar. Bu reseptördeki defektler otozomal resesif olarak geçer ve klinik olarak hastalarda depolama havuzu eksikliğindekine benzer hafif bir kanama bozukluğu vardır. ADP ve diğer agonistlerle zayıf bir primer agregasyon fazı görülür ancak sadece yüksek trombin konsantrasyonları normal agregasyon yanıtı oluşturur. Primer hemostazda son adım trombositlerin bir pıhtı oluşturmak üzere agregasyonudur. Trombositlerin bu aktivitesi, fibrinojen ile glikoprotein IIβIIIα veya αiibβiii integrinin etkileşimi aracılığıyla olur. Bu glikoproteinin kalitatif veya kantitatif eksiklikliği otozomal resesif bir bozukluk olan Glanzmann trombastenisini oluşturur ki bu ilk kez 1918 yılında tanımlanmıştır (13-16). Bu hastalık kolay morarma, epistaksis ve diş eti kanaması gibi şiddetli kanama diyatezi ile karakterizedir. İlk adet görme zamanında kızlar şiddetli ve yaşam için tehlike oluşturabilecek kanama yaşayabilir. Tarama amaçlı laboratuvar testleri trombosit sayımı, periferik kan yaymasında trombosit morfolojisi, protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanları normaldir. Hastanın trombositleri sadece ristosetinle agregasyon gösterip diğer agonistlere yanıt vermez. Glikoprotein IIβIIIα nın akım sitometrisi ile dışa vurumunun belirlenmesi tanıyı koydurur. Kanamanın tedavisi genellikle konservatif olup topikal trombin, konjuge estrojenler ve antifibrinolitik ajanların kullanılmasını içerir ancak trombosit transfüzyonları yaşam için tehlike oluşturan durumlar için saklanmalıdır. Rekombinan aktive faktör VII profilaksi ve kanamayı tedavi etmek için başarıyla kulla-

10 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları 159 nılmıştır (24). Allojenik kemik iliği nakli de tedavi seçeneklerinden biridir (25). Quebec trombosit bozukluğu ilk kez bir Fransız-Kanadalı ailede şiddetli otozomal dominant kanama bozukluğu olarak tanımlanmıştır (26). Hastalarda hafif trombositopeni ve orta derecede azalmış faktör V pıhtılaşma aktivitesi görülmüştür. Son zamanlarda, ürokinaz plazminojen aktivatör genini etkileyen bir mutasyon tanımlanmıştır. Bu trombositlerde ürokinaz plasminojen aktivatörünün konsantrasyonunun artmasıyla aşırı fibrinolize yol açmaktadır (27). Trombositleri etkileyen akkiz bozukluklar Tablo 2 de verilmiştir (28). Bunlar arasında ilaçlara ikincil trombosit fonsiyon bozuklukları en sık görülenidir. Aspirin veya nonsteroidal ilaç alınması sıklıkla gözden kaçar. Diğer bazı olgularda, trombosit inhibisyonu, inme ve arteriyel tromboz riskini azaltma girişimi olarak bilincli bir şekilde yapılmaktadır. Trombosit fonksiyon defektlerinin izlemi (29, 30) konjenital ve akkiz durumlarda kanamayı önlemek için yerel yöntemlerle yapılır ancak bu yötemlerin başarılı olmadığı durumlarda ise donör trombositlerin transfüzyonu gerekebilir ve bu da kanamayı durdurmak için yeterlidir. Desmopressin (DDAVP) bazı hastalarda kullanılabilir ve üremili hastalarda faydalı olduğu gösterilmiştir. Rekombinan aktive faktör VII de kanamayı kontrol etmek için başarılı bir şekilde kullanılmıştır (24). Trombosit transfüzyonunun nadir olmayan bir komplikasyonu tipik olarak donör trombositlerinde dışa vuran HLA antijenlerine karşı hastanın alloimmünizasyonudur. Bu durum, antikor aracılıklı yıkım nedeniyle gelecekteki transfüzyonları etkisiz hale getirebilir. Trombositler, yaşamı ve uzvu teklikeye sokacak kanama durumları için saklanabilir. Tablo 2 Akkiz Trombosit Bozuklukları İlaçlarla ilgili Üremi Kardiyopulmoner bypass Hipersplenizm Myeloproliferatif bozukluklar İmmün trombositopeni Kemik iliği tutulumu Aplastik kemik iliği Sonuçlar Trombositleri etkileyen primer hemostaz defektleri, hiçbir kanamaya neden olmadığı gibi hafif kanamadan yaşam için tehlike oluşturan şiddetli kanamalara kadar çok çeşitli klinik bulgularla ortaya çıkabilir. Uygun bir

11 : 2 2 HematoLog tedavi için doğru tanı konması şarttır. Birçok hastada laboratuvar anomalisi saptanmasına karşın kanama olmaz veya çok az olabilir ve burada önemli olan bu hastaları özellikle invaziv işlemler veya cerrahi ile daha fazla kanama riski olanlardan ayırt etmektir. Hasta ve aile öyküsünün dikkatle değerlendirilmesi ve kapsamlı bir laboratuvar incelemesi faydalı olacaktır. Ancak klinisyen genellikle kanama riskini minimuma indirmek ve şiddetli komplikasyonlara yol açabilecek gereksiz tedavilerden kaçınmak üzere için gerekli önlemleri almak ve uygun izlem yöntemlerini belirlemek için yeterli bilgi ve tecrübeye sahip olmalıdır. Kaynaklar 1. Wintrobe MM. Hematology, the Blossoming of a Science: A Story of Inspiration and Effort. Philadelphia: Lea & Febiger; Geddis AE. The regulation of proplatelet production. Haematologica Jun;94(6): Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, van der Poll T. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol Mar;83(3): Mazetto Bde M, Orsi FL, Siqueira LH, de Mello TB, de Paula EV, Annichino- Bizzacchi JM. Prevalence of Factor IX-R338L (Factor IX Padua) in a cohort of patients with venous thromboembolism and mild elevation of factor IX levels. Thrombosis research Aug;126(2):e Wright JH. The origin and nature of the blood platelets. Boston Med Surg J. 1906;154: Braunsteiner H, Fellinger K, Pakesch F. Structural changes in the platelets as observed by electron microscopy. Blood Jun;9(6): Kisch B. Electron microscopy of blood platelets. Exp Med Surg. 1957;15(4): White JG, Gerrard JM. The ultrastructure of defective human platelets. Mol Cell Biochem Nov 1;21(2): Hayward CP, Rao AK, Cattaneo M. Congenital platelet disorders: overview of their mechanisms, diagnostic evaluation and treatment. Haemophilia Jul;12 Suppl 3: Akay OM, Mutlu F, Gulbas Z. Platelet dysfunction and other hemostatic disorders in women with menorrhagia: the utility of whole blood lumi-aggregometer. Intern Emerg Med Jun;3(2): Streif W, Knofler R, Eberl W. Inherited disorders of platelet function in pediatric clinical practice: a diagnostic challenge. Klin Padiatr May;222(3): Higham JM, O Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol Aug;97(8): Nurden AT. Inherited abnormalities of platelets. Thromb Haemost Aug;82(2): Nurden AT, Nurden P. Inherited defects of platelet function. Rev Clin Exp Hematol Dec;5(4):314-34; quiz following Nurden AT, Pico M, Heilmann E, Jallu V, Hourdille P. Inherited disorders of platelets and megakaryocytes. Prog Clin Biol Res. 1990;356:

12 Kalıtsal ve akk z trombos t fonks yon bozuklukları Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Thromb Haemost Feb;99(2): Simon D, Kunicki T, Nugent D. Platelet function defects. Haemophilia Nov;14(6): Aronson I, Du Toit JM, Jacobs P. Grey platelet syndrome. Lancet Oct 29;344(8931): Greenberg-Sepersky SM, Simons ER, White JG. Studies of platelets from patients with the grey platelet syndrome. Br J Haematol Apr;59(4): Weiss HJ, Lages B, Vicic W, Tsung LY, White JG. Heterogeneous abnormalities of platelet dense granule ultrastructure in 20 patients with congenital storage pool deficiency. Br J Haematol Feb;83(2): Cieslar P, Hermansky F, Smetana K, Prokes J. Platelet functions and ultrastructure in the Hermansky-Pudlak syndrome. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1974;101(4): Feng L, Novak EK, Hartnell LM, Bonifacino JS, Collinson LM, Swank RT. The Hermansky-Pudlak syndrome 1 (HPS1) and HPS2 genes independently contribute to the production and function of platelet dense granules, melanosomes, and lysosomes. Blood Mar 1;99(5): Remijn JA, MJ IJ, Strunk AL, Abbes AP, Engel H, Dikkeschei B, et al. Novel molecular defect in the platelet ADP receptor P2Y12 of a patient with haemorrhagic diathesis. Clin Chem Lab Med. 2007;45(2): Valentino LA. Use of rfviia in 4 children with Glanzmann thrombasthenia. J Pediatr Hematol Oncol Oct;28(10): Flood VH, Johnson FL, Boshkov LK, Thomas GA, Nugent DJ, Bakke AC, et al. Sustained engraftment post bone marrow transplant despite anti-platelet antibodies in Glanzmann thrombasthenia. Pediatr Blood Cancer Dec;45(7): Tracy PB, Giles AR, Mann KG, Eide LL, Hoogendoorn H, Rivard GE. Factor V (Quebec): a bleeding diathesis associated with a qualitative platelet Factor V deficiency. J Clin Invest Oct;74(4): Diamandis M, Paterson AD, Rommens JM, Veljkovic DK, Blavignac J, Bulman DE, et al. Quebec platelet disorder is linked to the urokinase plasminogen activator gene (PLAU) and increases expression of the linked allele in megakaryocytes. Blood Feb 12;113(7): Hassan AA, Kroll MH. Acquired disorders of platelet function. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005: Alamelu J, Liesner R. Modern management of severe platelet function disorders. Br J Haematol Jun;149(6): Huebsch LB, Harker LA. Disorders of platelet function: mechanisms, diagnosis and management. West J Med Feb;134(2):