Yüksek FSH dozajı, taze fakat müteakip olmayan dondurulmuş embriyo transferlerinde canlı doğum oranındaki azalmayla ilişkilidir

Transkript

1 Yüksek FSH dozajı, taze fakat müteakip olmayan dondurulmuş embriyo transferlerinde canlı doğum oranındaki azalmayla ilişkilidir ErikaM.Munch 1,2,4,AmyE.Sparks 1,M.BridgetZimmerman 3, BradleyJ.VanVoorhis 1,andEyupHakanDuran 1, * ÇALIŞMA SORUSU:Döngüler taze döngü sırasında kullanılan toplam FSH dozuna dayalı olarak karşılaştırıldığında canlı doğum oranları (CDO) taze embriyo transferi (taze ET) döngüleri ve bunların müteakip ikili donmuş ET (DET) döngüleri arasında değişiklik gösterir mi? ÖZET CEVAP:İkili embriyo transfer döngüleriyle kıyaslandığında, en yüksek FSH dozu grubunun (>2500IU) taze döngü içindeki CDO su %38 oranında düşmüştü. HALİHAZIRDA BİLİNEN:Yüksek gonadotrofindozları ile taze ET sonrasında CDO arasında negatif bir ilişki olabilir. Artan bir sıklıkla yapılan DET döngülerinde benzer bir etkinin görülüp görülmediği bilinmemektedir. ÇALIŞMA TASARIMI, BÜYÜKLÜĞÜ, SÜRESİ:Bu retrospektif gözlemsel eşli çalışmada, en az bir taze ET ve en az bir DET ile sonuçlanan taze ve otolog bir IVF döngüsü uygulanan tüm hastalar için 10 Ocak 2015 ile 19 Eylül 2015 tarihleri arasındaki IVF döngülerini araştırdık. KATILIMCILAR/MATERYALLER, DÜZENLEME, YÖNTEMLER:Çalışma, akademik tıp merkezimizde tedavi edilen ve 935 taze ET ve 1274 DET siklusu uygulanan 862 kadını içermektedir. Döngüler, taze IVF döngüsü sırasında aldıkları toplam gonadotropin dozuna göre üç gruba ayrıldı: Grup 1 ( 1800 IU FSH), Grup 2 ( IU), Grup 3 (> 2500 IU). Birincil sonuç, taze ET ve onun ardından gelen eşleştirilmiş DET(ler) sonrasında CDO ve aynı zamanda, kullanılan toplam FSH dozuna dayalı olarak, bağımsız ETO lar ve FET'ler arasındaki CDO idi. Taze ve DET döngülerinden elde edilen implantasyon oranları da karşılaştırılmıştır. TEMEL SONUÇLAR VE ŞANSIN ROLÜ:Düzeltilmemiş taze CDO, Grup 1 ve 2 arasında benzerdi (sırasıyla %46.0 [%95 CI: ] ila% 43.8 [ ]) ancak Grup 3'te (% 34.4 [ ]) anlamlı bir şekilde daha düşüktü. Düzeltilmemiş donmuş transfer CDO'sı, tüm gruplar arasında benzerdi (sırasıyla %46.3 [ ] ila %47.5 [ ], ila %51.4 [ ]). Kirleticileri kontrol etmek için lojistik regresyon analizi genelleştirilmiş tahmin eşitliğiyle birlikte kullanıldığında, düzeltilmiş CDO'nun hem taze (risk oranı [OR] = 0.97 [% 95 CI: ] Grup 2'ye karşı 1, OR = 0.69 [ ] Grup 3'e karşı Grup 1) hem de DET siklusları (RO = 0.87 [ ] Grup 2'ye karşı Grup 1 OR = 0.95 [ ] Grup 3'e karşı Grup 1) açısından gruplar arasında benzer olduğu bulundu. Ancak Grup 3 için düzeltilmiş taze CDO, müteakip dondurulmuş transfer CDO'sundan %38 daha düşüktü (RO = 0.62 [ ]); Bu durum Grup 1'de (RO=0.85 [ ]) veya Grup 2'de (RO=0.95 [ ]) gözlenmeyen istatistiksel olarak önemli bir farklılıktı. KISITLAMALAR, İHTİYAT GEREKÇELERİ: Bu çalışma, ilişkili tüm doğal yanlarla birlikte retrospektif bir kohort çalışmasıdır. BULGULARIN DAHA GENİŞ SONUÇLARI:Taze CDO, daha sonra eşleştirilmiş DET döngülerindeki CDO'ya kıyasla yüksek dozda toplam FSH kullanımından olumsuz etkilenir. Dondurulmuş transfer CDO, taze döngüdeki toplam FSH dozundan etkilenmemiş gibi görünmekte ve sadece endometriyumun, muhtemelen dolaylı olarak, sadece taze IVF döngüsünde yüksek dozda gonadotrofinkullanımı ile olumsuz bir şekilde etkilenebileceğini düşündürmektedir.

2

3 HighFSHdoseandlivebirthrate 1403 ÇALIŞMA FONLAMASI/ÇAKIŞAN ÇIKAR(LAR):Bu projenin tamamlanmasında herhangi bir fon kaynağı kullanılmamıştır.çakışan çıkarlar söz konusu değildir. Amahtar kelimeler: taze embriyo transferi / donmuş embriyo transferi / gonadotrofinler / IVF / yumurtalık uyarılması Giriş Yüksek kümülatif gebelik oranlarına ulaşmak için, IVF uygulayan infertilite kliniklerinin çoğu, çok aşamalı oositlerin alınmasına izin veren suprafizyolojik dozlarda gonadotropin kullanır. Genel olarak daha yüksek toplam gonadotropin dozları ile, özellikle genç kadınlarda (Yong ve ark. Al., 2003) veya iyi yumurtalık rezervine sahip kişilerde (Harrison ve ark., 2001; Eppsteiner ve ark., 2014) ultrason kılavuzluğunda oosit alınmasında (Hoomans ve ark., 2002; Sterrenburg ve ark., 2011) elde edilen olgun oositlerin daha yüksek verimli olduğu kabul edilmektedir. Ancak, çeşitli çalışmalarda bu etkinin gözlemlenmemesiyle, (Outve ark.,2000;tanve ark.,2005), özellikle de başlangıç foliküler alımı tamamlandıktan sonra doz artırımışsa (van Hooff ve ark., 1993) veya ovaryen rezervi kötü ise (Klinkertve ark.,2005) bu ilişki tutarsızdır.aslında, yüksek gonadotropin dozları ile geri alımda daha yüksek sayıda oosit gösteren birçok çalışma, taze IVF döngülerinde klinik hamilelik oranı gibi klinik sonuçlarda herhangi bir farklılık göstermemiştir (Harrison ve ark. 2001, Hoomans ve ark., 2002; Sterrenburg ve ark.., 2011). Yakın zamanda yayınlanmış 'den fazla IVF döngüsü ile ilgili retrospektif bir çalışma, taze embriyo transferi sonrasında (taze ET) gonadotropin dozu ve canlı doğum hızı (CDO) arasında negatif bir ilişki ortaya koymuştur; etkisi yaş arttıkça ve en iyi prognoza sahip hastalarda bile kalıcıdır (<35 yaş, BMI <30 kg / m2, ovulatuvar disfonksiyon yok) (Baker ve ark., 2015). Bu çalışma, gonadotropin dozunun gebelik sonuçları üzerinde bir etkisi olduğunu ortaya koyan bu güne kadarki en iyi bilgileri vermektedir ve bu etkinin öncelikle oosit gelişimi ve olgunlaşması üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olup olmadığını veya endometriyum alıcılığına olumsuz bir etkisi olup olmadığını sorgulamamızı sağlamıştır.bu durumu daha ayrıntılı bir şekilde araştırmak için, eşleştirilmiş bir çalışma dizaynındagebelik ve/veya aynı oosit kohortundan elde edilen kardeş embriyolar kullanılarak(kaplamanın suprafizyolojik dozlarda gonadotropinlere maruz bırakılmadığı) donmuş embriyo transfer (DET) döngüleriyle taze ET döngülerinden elde edilen canlı doğumun klinik sonuçlarını karşılaştırmak gerekir.sart CORS ve NASS veritabanı sistemleri sadece 2014 ve sonrası için aynı kohorttan taze ve donmuş döngü sonuçlarını eşleştirmeye izin verdiğinden, kendi merkezimizin tecrübesiyle, taze ET döngüsündeki gonadotropin dozunun sonraki döngülerdeki DET sonucuyla ilişkili olup olmadığını saptamaya çalıştık. Eğer gonadotropin dozu, taze ET ve DET sonuçlarını olumsuz etkilerse, bu durum yüksek dozda gonadotropinlerin oosit/embriyo yeterliliği ve kalitesinde kalan etkilerini ortaya koyarken, gonadotropin dozunun DET sonuçlarıyla ilişkili bulunmaması, yüksek dozda gonadotropinlerin endometriumda taze bir döngüde negatif dolaylı etkileri olduğunu ortaya koyabilir. Bu çalışmada taze döngüde kullanılan yüksek toplam gonadotropin dozunun aynı ultrason kılavuzluğunda oosit alınmasından elde edilen ve aynı rahime nakledilen kardeş embriyolar kullanılarak hem taze ET hem de DET döngülerinde CDO üzerinde negatif bir etkiye sahip olacağını öne sürdük.merkezimizin verilerini kullanarak, en az bir DET tarafından takip edilen, döngü sırasında kullanılan toplam FSH dozu ile katmanlanan taze IVF döngülerini dahil ettik ve taze ET kaynaklı CDO ile müteakip DET döngülerini karşılaştırdık. Materyal ve Yöntemler Çalışmamızın popülasyonu, en az bir taze ET ve bir müteakip dondurulmuş embriyo transferi ile sonuçlanan yeni bir IVF döngüsü yapılan hastalar için 10 Ocak 2005 ile 19 Eylül 2015 arasındaki tüm otolog IVF döngülerinden oluşmaktadır. Donör oosit döngüleri, gestasyonel taşıyıcı döngüler ve taze ET bulunmayan döngüler ( hepsini dondur olarak da bilinir) ve preimplantasyon genetik testinin kullanıldığı döngüler hariç tutuldu. Taze IVF döngüleri için yumurtalık stimülasyonu, hasta özelliklerine ve klinisyen tercihine bağlı olarak uzun luteal gonadotropin salan hormon (GnRH) agonisti, mikrodoz agonist flare, veya östrojenli veya östrojensiz ya da oral kontraseptif primerleme içeren veya içermeyen GnRH antogonisti dahil olmak üzere en sık kullanılan protokollerle elde edildi. Tüm hastalar hem rekombinant FSH hem de üriner menotropinler aldı, günlük doz arka arkaya transvajinal sonogramlarda başlangıçtaki antral folikül sayısı, serum östradiol seviyeleri ve foliküler büyüme ile belirlendi. HCG (standart) veya leuprolid enjeksiyonu (sadece antagonist protokollerini takiben yüksek yanıt veren hastalarda kullanılan) aracılığıyla transvajinal ultrasonda 18 mm çaplı en az iki folikül bulunduğu zaman tüm hastalarda ovulasyon tetiklendi. Tetik enjeksiyondan 36 saat sonra ultrason kılavuzluğunda oosit alınması gerçekleştirildi. Döngüler, taze çevrimde alınan toplam FSH dozuna göre kategorize edildi. Yumurtalık stimülasyonu için daima rekombinant FSH ve HMG kombinasyonunu kullandığımız için, bu doz, 75 miu ile uygulanan HMG şişeciklerinin çarpımı ve bu değere toplam uygulanan rekombinant FSH dozu eklenerek hesaplandı. Karşılaştırma yapmak adına öncelikle her bir grupta benzer döngü sayısı elde etmek için toplam FSH dozunu tertillere bölerek verilerimizi kategorize ettik: Grup 1: 1800 birim, Grup 2: birim, ve Grup 3: >2500 birim. Ayrıca veriler, 150 miu (FSH ve LH) ile uygulanan HMG şişeciklerinin çarpımı ve bu değere toplam uygulanan rekombinant FSH dozu eklenerek hesaplanan gonadotrofin dozuna göre kategorize edildi. Hasta yaşı, BMI, antral folikül sayısı (AFC), infertilite tanısı, sigara içimi, uyarı süresi, alınan oosit sayısı, transfer günü, transfer edilen embriyo sayısı ve dondurularak saklanan embriyo sayısı gibi demografik ve döngü özellikleri değerlendirildi. İmplantasyon hızı, ET sonrası transvajinal ultrasonda gözlenen gebelik keselerinin sayısının, çalışma grubu başına nakledilen embriyo sayısına bölünmesiyle hesaplandı. DET döngülerinin büyük çoğunluğu (>% 99), folikülojenezin yokluğunu ve en az 6 mm olan endometrial kalınlık ölçümünün varlığını teyit etmek için transvajinal ultrasonografi ile takip eden oral estradiolün (17-35 gün boyunca günde 4-6 mg) artan bir doz kullanılarak tamamlandı. Daha sonra günde mg yağda intramüsküler progesteron başlandı ve DET progesteron kullanımının altıncı gününde gerçekleştirildi. Kötü endometriyum gelişim öyküsü olan hastalarda 6 mm endometrial kalınlık elde etmek için doğal döngüler sırasında veya vajinal estradiol ilavesi ile

4 1404 Munchve küçük bir fraksiyon (<% 1) FET yapıldı.

5 HighFSHdoseandlivebirthrate 1405 İstatistiki analizler Çalışmamızın 862 hastadan alınan 1274 donmuş döngüden oluşan verilerin örnekleme özelliklerini kullanarak, istatistiksel analiz öncesinde gonadotrofin doz grupları arasında 0,05 önem düzeyindeki 0,80 güç ile LBR karşılaştırması için saptanabilir etki boyutu hesaplandı. Grup 1 için %51 beklenen CDO, hasta başına 1,5 döngü, 0,09 luk grup içi korelasyon ve 1,26 lık kovaryantlara göre değişen enflasyon faktörü ile Grup 3'teki canlı doğum oranının Grup 1'e göre 0,40 oranında azaldığı tespit edildi (Hsieh ve ark., 1998; Machin, 2009). Canlı doğum ile gonadotropin dozu arasındaki ilişkiyi test etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GTD) yöntemi kullanılarak uydurulan lojistik regresyon gerçekleştirildi. GTD yöntemi, aynı hastadan alınan çoklu döngülerden elde edilen sonuçların korelasyonunu hesaplamak için kullanılmıştır. Buna ek olarak, yaş, BMI, AFC, kısırlık tanısı, sigara içme durumu, yumurtalık uyarımı süresi, alınan oosit sayısı, transfer edilen embriyo sayısı ve embriyo transferi günü (dölleme sonrası döllenme sonrası 3 güne karşı döllenme sonrası 5 gün) dahil olmak üzere kirletici değişkenler için aralarındaki ilişki de incelendi. Gonadotrofin dozunun etkisi %95 GA ile risk oranı (RO) olarak ifade edildi. Buradaki istatistiksel analizler SAS (versiyon 9.4) kullanılarak yapılmıştır. anlamlı bir biçimde farklıydı (P <0.001), DET döngülerinden elde edilen implantasyon oranları gruplar arasında benzerdi (P = 0.70). Her gruptaki günlük FSH doz aralığı Şekil 1'de gösterilmiştir. Düzenlenmemiş canlı doğum oranları Tablo III ve Şekil 2'de özetlenmiştir. Taze döngüler için, LBR ler Grup 1 ve 2 arasında (%46.0 [% 95 GA: ] karşı %43.8 [ ] olarak karşılaştırılabilirdi, ancak toplamda >2500 (% 34.4 FSH dozuna gerilemiştir [% 95 CI: )]. DET LBR'leri, FSH doz kategorileri (%51.4 [%95 GA: ] ila %46.3 [% 95 CI: ] ila %47.5 [% 95 CI: ] üzerinde nispeten sabit kaldı. Etik onay Hasta popülasyonu üzerinde yapılan çalışma ve klinik sonuçlar Iowa Üniversitesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylanmıştır(irb# ). Bulgular 10 yıllık çalışma süresi boyunca 935 ET ve 1274 DET döngüsü gerçekleştirilen 862 kadın için veriler elde ettik. Çalışma dönemi boyunca toplamda 70 kadına ardışık FET leri olan iki veya üç döngü uygulanmıştır. Katılımcı demografik özellikleri Tablo I'de sunulmuştur. Yüksek gonadotropin doz gruplarındaki kadınlar daha yaşlı, daha yüksek ortalama BMI ve düşük antral folikül sayısına sahipti. Daha düşük dozlarda gonadotropine sahip kadınlar, daha kısa uyarı uzunluğuna, daha düşük günlük gonadotropin dozlarına, daha fazla olgun oosit alınmasına, daha az aktarılan embriyon sayısına ve daha fazladondurarak saklanmış embriyoya sahipti. Toplam FSH dozunun dağılımı, spektrumun üst ucunda, alt uçla karşılaştırıldığında, doz değişikliğinin 844 ila 6375 ünite arasında daha fazla değişmesiyle sağa eğildi. Kullanılan yumurtalık uyarım protokolleri Tablo II'de gösterilmektedir. Daha yüksek FSH dozları alan hastalarda uzun süreli luteal GnRH agonist protokolü üzerinde, mikrodoz agonistler ve GnRH antagonist protokolleri tercih edilmiştir. Taze ET'den elde edilen toplam implantasyon oranı, DET döngülerinden elde edilen %45.5'e kıyasla %42.9'du (P = 0.14). Grup spesifik implantasyon oranları Tablo III'de listelenmiştir. Taze döngü implantasyon oranları gruplar arasında istatistiksel olarak

6 1406 Munchve Yaş, BMI, AFC, kısırlık tanısı, sigara içme durumu, yumurtalık uyarımı süresi, alınan oosit sayısı, transfer edilen embriyo sayısı ve embriyo transferi günü (dölleme sonrası döllenme sonrası 3 güne karşı döllenme sonrası 5 gün) olduğunu hissettik. Taze ET sonuçları üzerinde FSH dozunun önemli etkisini görmek için bizimkinden çok daha büyük bir çalışmaya ihtiyaç duyulması da mümkündür (Baker ın çalışmasında 9 yıllık SART verileri üzerinde 'in üzerinde taze otolog döngü gözden geçirilmiştir). kirletici değişkenlerini kontrol etmek için GTD li lojistik regresyon analizi Ayrıca, gonadotropin stimülasyonunun gün sayısını ve ortalama gerçekleştirildi. Bu analizde yer alan toplam döngü sayısı, bazı günlük gonadotropin dozunu olası kirleticiler olarak kullanarak iyi alanlarda eksik veriler nedeniyle 1808 (taze ve donmuş kombine) idi. Düzenlenmiş CDO, en düşük FSH dozunu referans grubu olarak alan grup kullanılarak hesaplandı. Veriler kirletici değişkenler için düzenlendikten sonra, daha yüksek gonadotropin doz grupları prognozlu hastalarda (yaş<35, BMI<30 kg/m 2, azalmış yumurtalık rezervi, endometriyoz ve ovulatuar bozukluk tanısı konmamış) bir alt grup analizi yapmışlardır. Alınan oosit sayısına bakılmaksızın, toplam gonadotropin dozu hembirincil hem de alt grup analizlerinde arttığı arasında en düşük olanla karşılaştırıldığında gonadotropin doz grupları arasındaki taze döngülerde CDO'da istatistiksel olarak önemli bir fark görmedik (Tablo III). DET LBR'leri lojistik regresyon için, CDO'nun önemli ölçüde düştüğünü bildirmişlerdir. analizinden sonra çalışma grupları arasında karşılaştırılabilir kalmıştır. Bununla birlikte, CDO'yu tazeye karşı dondurulmuşdöngülerle eşleştirilmiş bir şekilde karşılaştırırken, düzeltilmiş CDO'nun 3. gruptaki taze ET sonrası %38 daha düşük (RO=0.62, %95 GA: ) olduğunu bulduk ki burada toplam alınan FSH> 2500 birim olmuştur. Aksine, düzeltilmiş CDO, Grup 1 ve 2'deki (sırasıyla RO = 0.85,% 95 GA: ve OR = 0.95,% 95 GA: ) taze ve müteakip eşleştirilen DET döngüleri arasında benzerdi. Aynı analizi hastalarımıza uygulanan toplam gonadotropin dozunu (rekombinant FSH artı idrar FSH artı idrar LH) kullanarak gerçekleştirdik. Söz konusu dozlar tekrar tertillere ayrıldı ve CDO için sonuçlar (düzeltilmemiş ve aynı faktörler için ayarlanmış) sadece toplam FSH dozu kullanılarak elde edilenle karşılaştırılabilir bulunmuştur (Ek Tablolar SI ve SII). Toplam gonadotropin dozunun en az 3000 birim olduğu eşleştirilmiş DET döngülerine kıyasla, taze ET döngüleri için CDO'da %35'lik bir düşüş vardı. Tartışma Bizim düzeltilmemiş analizimiz, daha önce Baker ve ark.tarafından yayınlanan verilere uygun olarak, IVF için ovarian uyarım sırasında yüksek toplam FSH dozunun (> 2500 birim), taze ET döngülerindeki düşük CDO ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, yaş, BMI, kısırlık tanısı, sigara içme durumu, transfer edilen embriyo sayısı ve ET gününü içeren kirleticiler kontrol edildiğinde bu ilişki kaybolmuştur. Sonuçlarımız Baker ve ark tarafından yayınlanan çalışmadan farklı olmakla birlikte, iki çalışmanın farklı tasarımları olası bir biçimde bu durumun nedenini açıklamaktadır. Temel analizlerinde Baker ve ark. Toplam gonadotropin dozu ile lojistik regresyon ile çalışma popülasyonunda CDO'nun göstergelerini analiz etmiştir ve alınan oositlerin sayısı potansiyel göstergelerdir; ancak, potansiyel herhangi bir kirletici (transfer edilen embriyo sayısı da dahil olmak üzere) açık bir şekilde belirtilmemiştir.yüksek gonadotropin dozu yaygın olarak azalmış yumurtalık rezervinin bir taşıyıcısı olduğundan (ki bu da kendiliğinden azalmış LBR'lerle ilişkilidir (Levi ve ark., 2001)), bu tanının lojistik regresyon modellememizi sürdürmemiz için önemli

7 HighFSHdoseandlivebirthrate 1407 Tablo I Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri. Değişken FSH P... Grup 1 (1800birim) Grup2( birim) Grup3(>2500birim) (n=304döngü,293süje) (n=305döngü,295süje) (n=326döngü,303süje)... Taze DöngüÖzellikleri(n = 935) Yaş, Ortalama 30.0 (3.8) 32.3 (3.9) 33.6 (4.2) < (SS) BMI Ortalama (SS) 25.0 (5.1) 26.8 (6.0) 28.8 (7.5) < Medyan [IQR] 23.6 [ ] 25.5 [ ] 27.4 [ ] Aralık Kadın tanısı AMA 14 (4.8%) 28 (9.5%) 69 (22.8%) < Endometriyozis 33 (11.3%) 41 (13.9%) 49 (16.2%) Yumutlama olmayan 94 (32.1%) 65 (22.0%) 69 (22.8%) Sigara içen 62 (23.5%) 62 (23.4%) 54 (19.9%) Antral Folikül sayısı < Medyan [IQR] 29 [22 39] 25 [18 33] 19 [13 27] Aralık Uyarım Süresi (gün) < Medyan [IQR] 9 [8 9] 9 [9 10] 11 [10 12] Aralık GünlükFSHdozu(unit Medyan[IQR] 172.5[ ] [ ] 300 [ ] < Aralık Alınan Metafaz iki oosit < Medyan[IQR] 9[6 12] 8 [5 9] 7 [5 9] Aralık Transfer günü (11.5%) 41 (13.4%) 68 (20.9%) 5 269(88.5%) 264 (86.6%) 258 (79.1%) Transfer edilen sayı < (71.7%) 197 (64.6%) 168 (51.5%) 2 85(28.0%) 105 (34.4%) 144 (44.2%) 3 4 1(0.3%) 3 (1.0%) 14 (4.3%) Dondurularak saklama sayısı < Medyan[IQR] 5[2 9] 4 [2 8] 3 [2 6] Aralık Frozen cycle characteristics (n = 1274) Transfer sayısı (54.8%) 234 (55.1%) 194 (48.3%) (44.3%) 186 (43.8%) 194 (48.3%) (0.9%) 5 (1.2%) 14 (3.5%) *Döngü arasında, 29 süje, çalışma süresi boyunca birden fazla taze döngü tamamladığından dolayı tek bir gonadotropin grubundan daha fazla idi. AMA, ileri annelik yaşı. Günlük ortalama>300 ünite FSH dozu alan iyi prognozlu hastalar, her yaştan düşük CDO'ya ve alt grup analizinde alınan oosit sayısına sahipti. Ayrıca, çalışmamıza Baker ve ark.tarafından yapılmadığı bildirilen, aynı hastadan alınan birden fazla döngüden alınan sonuçların korelasyonunun hesaba katılması için zorunlu olduğuna inandığımız bir GTD modeli ekledik.

8 1408 Munchve FSH dozu kullanan hastalar daha yaşlı, daha yüksek BMI ve daha Çalışma gruplarımız arasında birçok demografik ve diğer düşük AFC'ye sahipti. Ayrıca daha az olgun oosit alınmasıyla daha özellikler Tablo açısından II Taze IVF anlamlı döngülerinde farklılıklar yumurtalık vardı. Daha uyarımı yüksek toplam elde etmek uzun için yumurtalık kullanılan uyarımı ilaç (ve protokolleri. daha yüksek günlük FSH dozu), etkiyi ortaya koymaktadır. Ayrıca, Grup 3'ün DET döngülerinden elde edilen CDO, üreme yaşlanmasına ve diğer kötü prognostik göstergelere rağmen diğer gruplarla karşılaştırılabilir düzeydedir. DET döngülerinden gelen LBR'ler bağımsız olarak kendi aralarında karşılaştırıldığında, taze döngüde kullanılan toplam FSH dozuna dayalı olarak herhangi bir fark görülmemektedir. Ancak taze ET döngülerinden elde edilen LBR'ler, sonraki dondurulmuş döngüler ile eşleştirilmiş bir şekilde karşılaştırıldığında, toplam FSH dozu 2500 üniteyi aştığında Protokoller Grup1( 1800birim) %38'lik Grup2( birim) azalma belirgin hale gelmiştir. Grup3(>2500birim) Eşleştirilmiş taze ve... GnRH antagonist 27 DET 29 döngüleri arasındaki CDO'daki bu önemli 53 farkın varlığı ve Luteal GnRH agonist 158 bağımsız 234 DET döngüleri arasında bir fark 165 bulunmaması, oosit Mikrodoz 19 gelişimi 42 ve kalitesinden ziyade, yüksek 108 gonadotropinlerin endometriyum üzerinde büyük olasılıkla dolaylı bir şekilde P < daha olumsuz bir etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Eğer yüksek toplam gonadotropin dozu oosit/embriyo kalitesi üzerinde negatif bir etkiye sahipse, yüksekgonadotropin dozları gerektiren DET döngülerinden TabloIIIToplam FSH dozu ile canlı doğum elde edilencdo, düşük gonadotropin dozları gerektiren DET Toplam FSHdozu Implantasyon Canlı doğum DüzeltilmişRO(%95)... Taze ET döngüleri Grup 1 ( 1800 birim) % ( ) 1.00 (referent) DETcycles Grup 2 ( birim) % ( ) 0.97 ( ) Grup 3 (>2500 birim) % ( ) 0.69 ( ) Grup 1 ( 1800 birim) % ( ) 1.00 (referent) Grup 2 ( birim) % ( ) 0.87 ( ) a Transvajinal ultrason ile belgelenen, transfer edilen embriyo sayısına bölünmüş gebelik keselerinin sayısı. Grup 3 (>2500 birim) % ( ) b GA, güven aralıkları ( ) c daha düşük bir tek ET oranı ve 5. güne kıyasla daha yüksek 3. gün ET oranı, daha düşük tekli ET oranı ve daha az dondurularak saklanmış embriyolara ihtiyaç duymuşlardır. Bu bulgular, yüksek dozda gonadotropinlerin genellikle kötü yanıt veren hastalar için kullanıldığına dair bilinen konsepti desteklemektedir. Bu nedenle, yüksek total gonadotropin grubundan taze ET'den sonra elde edilen düşük CDO, sadece üreme yaşlanmasının bir göstergesi olabilir. Üç çalışma grubu arasında taze ET sonrası CDO arasındaki anlamlı fark, bu kirleticiler lojistik regresyon analizi ile kontrol edildiğinde kayboldu. Bununla birlikte, en yüksek toplam gonadotropin doz grubu, eşlik eden daha sonraki DET döngüsü ile karşılaştırıldığında, %38 daha düşük CDO'suna sahip olmaya devam etti ve bu durum, muhtemelen tek başına kullanılan yüksek toplam gonadotropin dozundan kaynaklanan bağımsız bir ters

9 HighFSHdoseandlivebirthrate 1409 rağmen, FSH'nin doğrudan endometriyuma olan olumsuz etkileri hakkında in vivo veri azlığı bulunmaktadır (Chang ve ark., 2011). Bu nedenle, FSH'nin endometriyum üzerindeki etkisi muhtemelen dolaylı, yani östrojen ve progesteron düzeylerinin, yumurtalık uyarım döngüleri aracılığıyla olacak ve normal endometriyal mimariyi ve olgunluğunu bozacaktır (Bourgain ve Devroey, 2003).Daha agresif bir uyarı ile ilişkili yüksek serum östradiol seviyeleri, daha önce taze döngülerdeki düşük LBR'lerleilişkilendirilmiştir (Mitwally ve ark, 2006; Joo ve ark. 2010) ve oosit miktarı ile CDO arasındaki ilişkide zirve ve düşük noktalarla paralellik döngülerinden elde edilen CDO'ya kıyasla kronik olarak düşükkalacaktır. LBR'ler değişik gonadotropin dozlarına sahip DET döngüleri arasında karşılaştırılabilir kaldıklarından (ve önceki taze ET'den elde edilen CDO'dan belirgin olarak daha yüksek olduğu için), yüksek gonadotropin dozunun olumsuz etkisi büyük olasılıkla diğer majör implantasyon belirleyicisi, endometriyum üzerinde taze ET siklusu ile sınırlı kalmalıdır. Ayrıca en yüksek kalitede embriyolar, taze ET'leri gerçekleştiren çoğu ART merkezinde, bizimki de dahil olmak üzere, taze döngülerde transfer için seçilir. Bu nedenle, aynı kohort embriyolarından gelen müteakip bir DET, taze ET'ye kıyasla benzer veya düşük kaliteli bir embriyo içerir. Endometriyumun yüksek gonadotropin dozlarına maruz bırakılmadığı DET döngülerindeki eşit veya daha az kalitede embriyolarından daha yüksek bir CDO elde edilmesi, oosit/embriyodan ziyade endometriyumun yüksek gonadotropin dozlarından olumsuz etkilenmesi fikrini desteklemektedir. İn vitro olarak yüksek dozda rekombinant follitropin alfa'nın insan endometriyal hücre çoğalmasını inhibe ettiği gösterilmiş olmasına

10 1410 Munchve göstermektedir (Sunkara ve ark., 2011). Progesteronun güçlü yumurtalık uyarım döngüsünün bir sonucu olarak bireysel folikül katkılarının, bir IVF döngüsünde GnRH agonistleri/antagonistlerinin kullanılmasına rağmen, erken progesteron yükselmesine neden olabileceği belirtilmiştir (Yding Andersen ve ark., 2011). FSH'nin spesifik olarak kullanımı, ovulasyon tetikleyicisinde benzer dozdaki üriner menotropinlere kıyasla daha yüksek bir progesteron seviyesine neden olmaktadır (Andersen ve ark., 2006). Serum progesteron seviyeleri, IVF döngülerinde günlük FSH dozu ile ilişkilendirilebilir (Bosch ve ark., 2010) ve yüksek estrojen düzeyli IVF döngüleri, östradiyol seviyesi, foliküler sayı ve oosit miktarı eşdeğer olsa bile daha yüksek FSH dozlarıyla ilişkilidir (Bosch ve ark., 2003). Bu son veriler, progesterona katkıda bulunan fazladan foliküllere sahip olmayan over rezervi azalmışancak genellikle toplam FSH dozları yüksek kadınlarda prematür progesteron yükselme olgusunu daha iyi açıklayabilir (Younis, 2011).Yumurta stimülasyonunda yükselmiş progesteron seviyeleri, hem gen ekspresyon seviyesi hem de histoloji düzeyinde foliküler faz endometriyumun yapısını ve fonksiyonunu değiştirebilir (Labarta ve ark., 2011; Zapantis ve ark., 2013; Haouzi ve ark., 2014), ve taze bir IVF döngüsüne ve transfere eşlik eden erken progesteron yükselmesi, implantasyon hızıyla (Bosch ve ark., 2003) devam eden gebelik oranı (Bosch ve ark., 2010) ve CDO ile (Huang ve ark., 2012; Lahoud ve ark, 2012; Ochsenkuhn ve ark., 2012; Hill ve ark., 2015),negatif olarak ilişkilendirilmişken, DET döngüleri içindeki olumsuz sonuçlar ile ilişkilendirilmemiştir (Kofinas ve ark., 2016). Grup 3'te daha uzun stimülasyon süresi ve yüksek gonadotropin kullanımının taze döngü endometriyumunun faz dışı kalmasına ve bu taze ET'lerden sonra LBR'lerin daha düşük implantasyona neden olacağı hipotezini öne sürmekteyiz. Maalesef, hcg tetikleyicisinin günlük rutin olarak östrojen ve progesteron seviyesini ölçmüyoruz ki bu gelecekteki bir çalışmada bu ilişkiyi teyit etmenin bir yolu olabilir. Gonadotropinlerin daha yüksek toplam dozu seçilen hasta gruplarında daha fazla sayıda alınmış ve olgun oosit oluşturabilir, ancak ilaç maliyeti, yumurtalıkhiperstimülasyon sendromunun

11 HighFSHdoseandlivebirthrate 1411 gelişimi veöstradiolün suprafizyolojik seviyeleri nedeniyle gelişmekte olan oosit ve/veya endometrium üzerindeki olumsuz etkiler gibi negatif faktörlerle de ilişkili olabilir. Çalışmamızda yüksek doz FSH kullanımı ile Tablo I'deki oosit verimi ile gösterildiği gibi daha yüksek bir over yanıtıgözlemlemedik. Merkezimiz ABD deki bazı diğer merkezlerle kıyaslandığında IVF için gonadotropin kullanımında nispeten konservatiftir. Çalışmamızda Grup 3, IVF için en yüksek gonadotropin dozlarını kullanan hastalar içermekle birlikte, bu hastalar için kullanılan dozlar bile, bu ilaçların ülkemizdeki diğer bazı merkezlerde ortalama kullanımı ile karşılaştırıldığında ılımlı görünebilir. Bu nedenle, verilerimiz bu döngülerden birkaçını içermesine rağmen, sonuçlarımız FSH kullanımının 5000 birimden fazla toplam dozda etkisini belgelemek için yeterli olmayabilir. Ancak merkezimiz tarafından uygulanan doz aralığında FSH'nin kullanımı ile yeni IVF döngülerindeki azalmış implantasyon ve LBR gözlemimiz geçerliliğini korumakla birlikte daha yüksek dozlar kullanıldığında olumsuz etkinin daha belirgin hale gelebileceği düşünülebilir. Bildiğimiz kadarıyla bu, taze ET'den elde edilen LBR'leri ve müteakip DET döngülerini eşleştirilmiş bir şekilde karşılaştıran ilk çalışmadır. Çalışmamız aynı uyarılma protokolünden kaynaklanan kardeş embriyoların eşleştirilmiş taze ET ve DET döngüleri için LBR'leri ve aynı hastada LBR'lerini karşılaştırabilmemiz açısından benzersizdir ki bu, mevcut ulusal veritabanlarının henüz yapması desteklenmemektedir. Ayrıca, çalışmamızın boyutu ve istatistiksel analizde genel bir doğrusal modelin bulunması, bulguları güçlendirir ve tekrarlayan ET'ler geçiren bir grup hasta yüzünden sonuçlar arasında olası korelasyonları önlemeye yardımcı olur. Çalışmamızın kısıtlılıkları retrospektif özelliklerini içermekle birlikte gelecekteki çalışmalar için potansiyel olarak gelecekte ulusal veri tabanlarının kullanılmasıyla birlikte gelecekteki çalışmalar için ilave soruları sormak üzere tasarlanmış

12 1412 Munchve bir ön analiz gereklidir. Doğurganlık tedavisinin doğası, genellikle gonadotropin dozunun rastgele oluşturulmasına etik veya pratik olarak uygun değildir ve bu nedenle, bizim gibi gözlemsel bir çalışma, ilk test için en makul seçenektir. Bu gibi araştırmalarda bir diğer genel mesele, tekrarlayan taze ve dondurulmuşdöngüuygulanan birkaç çiftin analizlere dahil edilmesidir ve bu durum sonuçlar arasında muhtemelen bilinmeyen bir korelasyon yaratmaktadır. Bu meseleyi önlemenin bir yolu, genelleştirilmiş doğrusal bir modelin parametrelerini tahmin etmek için GTD'yi kullanmaktır. Çalışma popülasyonuna, iki ya da üç yeni ET'ye ve bunu izleyen FET'lere sahip olan 70 kadın dahil edildiğinden, bu potansiyel metodolojik hatadan kaçınmak için bu istatistiksel analiz katmanını kullandık. Sonuç olarak kendi merkezimizden, yumurtalık uyarımı sırasında yüksek toplam FSH dozları alan hastaların, taze ET'den sonra, kendi müteakip DET'sindeki CDO'ya kıyasla daha düşük LBR'ye sahip olduğunu gösteren veriler sunmaktayız. Bunun muhtemelen oosit kalitesinden ziyade endometriyum üzerindeki olumsuz etkilere bağlı olduğuve bu etkilerin geniş, farklı popülasyonlarda incelendikleri ve kuşkusuztaze ET ve DET sonuçlarıyla bağlantılı ulusal veritabanları mevcut olduğundaek kohort çalışmalarına ihtiyaç olduğu sonucuna vardık. Eğer yüksek gonadotropin dozu ile bu gibi olumsuz etkiler doğrulanırsa, taze ET'leri takip eden bir DET döngüsüne ertelemek, IVF için ovarian uyarım sırasında yüksek dozda gonadotropin alan hastalarda birinci seçenek olabilir. Diğer tüm hastalar için, taze ET şu an geçerli bir seçenek olmaya devam etmektedir. Referanslar AndersenAN,DevroeyP,ArceJC.Clinicaloutcomefollowingstimulation with highly purified hmg or recombinant FSH in patients undergoing IVF:arandomizedassessorblindcontrolledtrial.HumReprod2006;12: BakerVL,BrownMB,LukeB,SmithGW,IrelandJJ.Gonadotropindoseis negativelycorrelatedwithlivebirthrate:analysisofmorethan650,000 assistedreproductivetechnologydöngü.fertilsteril2015;5: e BoschE,LabartaE,CrespoJ,SimonC,RemohiJ,JenkinsJ,PellicerA. Circulatingprogesteronelevelsandongoingpregnancyratesincontrolled Ek veriler Ek veriler Human Reproduction daonline olarak yer almaktadır. Yazarların rolleri E.M.M., A.E.S., B.J.V. Ve E.H.D. istatistiksel unsurlar ekleyerek çalışmanın konsept ve tasarımına M.B.Z ile birlikte katılmıştır. E.M.M., A.E.S., M.B.Z. Ve E.H.D. veri analizini gerçekleştirmiştir. E.M.M. Ve E.H.D. makaleyi hazırlamış ve tüm yazarlar nihai makaleye katkıda bulunmuş ve üzerinde anlaşmışlardır. Finansman Bu projenin tamamlanması için herhangi bir finansman kaynağı kullanılmamıştır. Çıkar çatışması Herhangi bir çıkar çatışması bildirilmemiştir.

13 HighFSHdoseandlivebirthrate ovarianstimulationdöngüforinvitrofertilization:analysisofover4000 döngü.humreprod2010;8: BoschE,ValenciaI,EscuderoE,CrespoJ,SimonC,RemohiJ,PellicerA. Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antag- onistdöngüanditsrelationshipwithinvitrofertilizationoutcome.fertil Steril 2003;6: BourgainC,DevroeyP.TheendometriuminstimulateddöngüforIVF. Hum Reprod Update 2003;6: ChangCC,HsiehYY,HsuKH,LinCS.Effectsofgonadotropins(Gonal-F andpuregon)onhumanendometrialcellproliferationinvitro.taiwan ObstetGynecol2011;1: EppsteinerEE,SparksAE,LiuD,VanVoorhisBJ.Changeinoocyteyieldin repeatedinvitrofertilizationdöngü:effectofovarianreserve.fertilsteril 2014;2: HaouziD,BissonnetteL,GalaA,AssouS,EntezamiF,PerrochiaH, DechaudH,HuguesJN,HamamahS.Endometrialreceptivityprofilein patientswithprematureprogesteroneelevationonthedayofhcg administration.biomedresint2014;2014: HarrisonRF,JacobS,SpillaneH,MallonE,HennellyB.Aprospectiveran- domizedclinicaltrialofdifferingstarterdosesofrecombinantfollicle- stimulatinghormone(follitropin-beta)forfirsttimeinvitrofertilization andintracytoplasmicsperminjectiontreatmentdöngü.fertilsteril2001; 1: HillMJ,RoysterGDT,HealyMW,RichterKS,LevyG,DeCherneyAH, LevensED,SutharG,WidraE,LevyMJ.Aregoodpatientandembryo characteristics protective against the negative effect of elevated pro- gesteronelevelonthedayofoocytematuration?fertilsteril2015;6: e Hoomans EH, Mulder BB, Asian Purgeon Study G. A group- comparative, randomized, double-blind comparison of the efficacy andefficiencyoftwofixeddailydoseregimens(100-and200-iu)of recombinant follicle stimulating hormone (rfsh, Puregon) in Asian womenundergoingovarianstimulationforivf/icsi.jassistreprod Genet2002;10: HsiehFY,BlochDA,LarsenMD.Asimplemethodofsamplesizecalcula- tionforlinearandlogisticregression.statmed1998;14: HuangR,FangC,XuS,YiY,LiangX.Prematureprogesteronerisenega- tivelycorrelatedwithlivebirthrateinivfdöngüwithgnrhagonist:an analysisof2,566döngü.fertilsteril2012;3: e662. JooBS,ParkSH,AnBM,KimKS,MoonSE,MoonHS.Serumestradiol levels during controlled ovarian hyperstimulation influence the preg- nancy outcome of in vitro fertilization in a concentration-dependent manner.fertil Steril 2010;2: Klinkert ER, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. Expectedpoorrespondersonthebasisofanantralfolliclecountdonot benefitfromahigherstartingdoseofgonadotrophinsinivftreatment: arandomizedcontrolledtrial.humreprod2005;3: KofinasJD,MehrH,GangulyN,BileyY,BochkovskyS,McCullohD,GrifoJ. Isittheeggortheendometrium?Elevatedprogesteroneondayoftrigger isnotassociatedwithembryoploidynordecreasedsuccessratesinsub- sequentembryotransferdöngü.jassistreprodgenet2016;9: J 1413 Labarta E, Martinez-Conejero JA, Alama P, Horcajadas JA, Pellicer A, SimonC,BoschE.Endometrialreceptivityisaffectedinwomenwith highcirculatingprogesteronelevelsattheendofthefollicularphase:a functional genomics analysis. Hum Reprod2011;7: LahoudR,KwikM,RyanJ,Al-JefoutM,FoleyJ,IllingworthP.ElevatedprogesteroneinGnRHagonistdownregulatedinvitrofertilisation(IVFICSI) döngü reduces live birth rates but not embryo quality. Arch Gynecol Obstet2012;2: Levi AJ, Raynault MF, Bergh PA, Drews MR, Miller BT, Scott RT Jr. Reproductiveoutcomeinpatientswithdiminishedovarianreserve.Fertil Steril 2001;4:

14 1414 Munchve MachinD.Chapter6:Clusterdesign,repeatedmeasuresdatainmore than2groups.in:machind(ed).samplesizetablesforclinicalstudi es. Chichester:Wiley-Blackwell,2009, Mitwally MF, Bhakoo HS, Crickard K, Sullivan MW, Batt RE, Yeh J. Estradiolproductionduringcontrolledovarianhyperstimulationcorrelateswithtreatmentoutcomeinwomenundergoinginvitrofertilizationembryotransfer.FertilSteril2006;3: OchsenkuhnR,ArzbergerA,vonSchonfeldtV,GallwasJ,RogenhoferN, CrispinA,ThalerCJ,NossU.Subtleprogesteroneriseonthedayof humanchorionicgonadotropinadministrationisassociatedwithlower live birth rates in women undergoing assisted reproductive technology: a retrospectivestudywith2,555freshembryotransfers.fertilsteril2012; 2: OutHJ,BraatDD,LintsenBM,GurganT,BukulmezO,GokmenO,KelesG, CaballeroP,GonzalezJM,FabreguesFve ark.increasingthedailydoseof recombinantfolliclestimulatinghormone(puregon)doesnotcompensate fortheage-relateddeclineinretrievableoocytesafterovarianstimulation. Hum Reprod2000;1: Sterrenburg MD, Veltman-Verhulst SM, Eijkemans MJ, Hughes e.g.,macklonns,broekmansfj,fauserbc.clinicaloutcomesinrelationto thedailydoseofrecombinantfollicle-stimulatinghormoneforovarian stimulationininvitrofertilizationinpresumednormalresponders younger than 39 years: a meta-analysis. Hum Reprod Update2011;2: SunkaraSK,RittenbergV,Raine-FenningN,BhattacharyaS,ZamoraJ, CoomarasamyA.Associationbetweenthenumberofeggsandlivebirth in IVF treatment: an analysis of treatment döngü. Hum Reprod 2011;7: TanSL,ChildTJ,CheungAP,FlukerMR,YuzpeA,CasperR,LeungP, Cadesky K, Davis VJ. A randomized, double-blind, multicenter study comparingastartingdoseof100iuor200iuofrecombinantfollicle stimulating hormone (Puregon) in women undergoing controlled ovarian hyperstimulationforivftreatment.jassistreprodgenet2005;2: vanhooffmh,alberdaat,huismangj,zeilmakergh,leerentveldra. Doublingthehumanmenopausalgonadotrophindoseinthecourseof anin-vitrofertilizationtreatmentcycleinlowresponders:arandomized study. Hum Reprod1993;3: Yding Andersen C, Bungum L, Nyboe Andersen A, Humaidan P. Preovulatoryprogesteroneconcentrationassociatessignificantlytofol- liclenumberandlhconcentrationbutnottopregnancyrate.reprod Biomed Online2011;2: YongPY,BrettS,BairdDT,ThongKJ.Aprospectiverandomizedclinicaltrial comparing 150 IU and 225 IU ofrecombinantfollicle- stimulatinghormone(gonal-f*)inafixed- doseregimenforcontrolledovarianstimulationininvitrofertilizationtreatm ent.fertilsteril2003;2: YounisJS.ElevatedPlevelonthedayofhCGadministrationisrelatedto FSHdose:isitthewholetruth?HumReprod2011;2: author reply ZapantisG,SzmygaMJ,RybakEA,MeierUT.Prematureformationof nucleolarchannelsystemsindicatesadvancedendometrialmaturation following controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 2013;12: