Klinik Denemelerde Randomizasyon

Transkript

1 Derleme / Review 149 DO I: 1.472/MMJ Randomization in Clinical Trials Emine Arzu KANIK, Bahar TAŞDELEN, Semra ERDOĞAN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye Özet Klinik denemelerde randomizasyonun amacı, hastaların deneme gruplarına tamamen şansa bağlı olarak atanmasını sağlamak ve seçim yanlılığını önlemektir. Bireyler, randomizasyon yöntemleri kullanılarak, çalışmaya katılma kriterleri bakımından birbirine benzer (homojen) olacak şekilde deneme gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak küçük örneklemlerde, gruplarda örneklem sayıları dengeli olmayabilir veya gruplardaki bireyler demografik özellikleri ve başlangıç klinik ölçümleri bakımından birbirine tamamen benzer olmayabilir. Bu çalışmada bu kısıtlılıklara çözüm getirebilecek randomizasyon yöntemleri örneklerle açıklanmaya çalışılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 211;24:149-) Anahtar kelimeler: Randomizasyon, Minimizasyon, Klinik deneme, Seçim yanlılığı, Potansiyel yanlılık Abstract The purpose of randomization in clinical trials is to assign patients into treatment groups randomly and to prevent selection bias. By using randomization methods, the patients can be assigned to groups so that they are similar to each other according to their participation criteria (homogenuous). However, in small samples, sampling distributions in groups may not be balanced or the patients may not be completely similar to each other in their demographical characters and their baseline clinical measurements. In this study, randomization methods which have solutions for this kind of limitations have been explained with some examples. (Marmara Medical Journal 211;24:149-) Key Words: Randomization, Minimization, Clinical trial, Selection bias, Potential bias Giriş Randomize kontrollü çalışmalar, klinik kararları doğrudan etkileyen, farklı tedavi denemelerinin etkinliklerini araştıran kanıt değeri yüksek çalışmalardır. Kanıta dayalı tıp kapsamında, randomize kontrollü çalışmalar göz ardı edilemeyecek bir öneme sahiptir. Randomize kontrollü çalışmalar, çalışma tasarımının ileriye yönelik (prospektif) olması, farklılığa neden olabilecek diğer faktörlerin (kovaryatların) ve yanlılığın kontrol edilebilmesi ve en aza indirgenebilmesi açısından önemlidir. Bu nedenle güvenilir ve geçerli karşılaştırmalar yapabilmek için en uygun yöntemlerdir 1. Randomize kontrollü çalışmaların geçerliliği randomizasyon sürecine bağlıdır. Randomizasyon yöntemi ile bireyler çalışmaya katılma kriterleri bakımımdan tamamen birbirine benzer olacak şekilde deney ve kontrol gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak, örneklem genişliğine, risk faktörlerinin varlığı gibi bazı kısıtlılıklardan dolayı gruplar dengeli olmayabilir. Bu kısıtlılıklara çözüm getirecek bazı randomizasyon yöntemleri bulunmaktadır. Randomizasyon yönteminin örneklem genişliğine ve çalışmadaki kovaryant ve risk faktörlerinin varlığına ve sayısına uygun olarak bu çalışmada açıklanacak olan yöntemler arasından seçilmesinin randomizasyon başarısını artıracağı düşünülmektedir. Randomizasyon Deneysel çalışmalarda randomizasyon yöntemi ilk olarak 1923 yılında R.A. Fisher tarafından kullanılmıştır. Tıp araştırmalarında randomize klinik denemeler 199 lı yıllarda ivme kazanmıştır. Randomizasyon, klinik denemede grupların etkinliği incelenecek olan tedavi dışındaki öngörülen ve öngörülmeyen tüm faktörler açısından benzer özelliklere sahip olmasını sağlamak amacıyla yapılır. Deney sonunda ortaya çıkan bulguların araştırılan tedavi şekli ve dozlarının dışında başka bir faktöre bağlı olmadığı sonucuna ancak bu şekilde varılabilir 2. İletişim/Correspondence to: Dr. Semra Erdoğan, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye Tel: E-posta: semraerdogann@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: Kabul Tarihi/Ac cep ted: Marmara Medical Journal, Pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Der gi si, Ga le nos Ya yı ne vi ta ra fın dan ba sıl mış tır.

2 1 Marmara Medical Journal 211;24:149- Randomizasyonun iki temel faydası vardır. Birincisi, nedenselliğin sonuçlanmasına sebep olmak, ikinci temel faydası ise spesifik hastalıkların tedavisi için hastaların seçilmesi aşamasında bilinçli ya da bilinçsiz olarak yapılan seçim yanlılığını ortadan kaldırmaktır. Randomizasyon varsa deney sonucunda tedavi alan ve almayan gruplar arası farklılıklar için sonuç istatistik önemli bulunduğunda nedensellik ilişkisi kurulabilir. Randomizasyonun nedensellik dağılımını sonuçlandırma yeteneği, sadece bilinen prognostik faktörleri değil aynı zamanda bilinmeyen ve ölçülemeyen faktörlere göre de dikkate alarak bireylerin tedavi gruplarına dengeli bir şekilde atanmasını sağlamaktır. Randomizasyon, tedavi yöntemlerinin yansız bir şekilde karşılaştırılması için gerekli ancak yeterli değildir. Tedavi alacak olan bireylerin gruplara atanmaları randomizasyonla sağlansa bile, verilerin analizleri ilgili randomizasyon yöntemine uygun olmadığında deneysel yöntemlerle elde edilen yapısal denge uygun olmayan analiz yöntemiyle bozularak yeni bir yanlılık olan potansiyel yanlılığa sebep olmaktadır 2. Randomizasyon Yöntemleri Örneklem genişliğine grup sayısına, kovaryantların varlığına ve sayısına göre farklı performans gösteren ve literatürde açıklanmış olan randomizasyon yöntemleri aşağıda verilmiştir. 1. Tam (Completed) Randomizasyon 2. Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon 2.1.Bloke edilmiş (Permuted Block) Randomizasyon 2.2.Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD) 2.3.Urn Yöntemi 3. Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon 3.1. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon 3.2. Kovaryat odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon Minimizasyon Yöntemi Pocock-Simon Yöntemi 4. Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon 4.1.Kazanana Oyna (Play-the-winner) Kuralı (KO) 4.2. Randomize KO (RPW) 4.3. Tabakalı ve Randomize KO (SRPW) Tam Randomizasyon Tam randomizasyon, çalışmaya katılma kriterlerine uygun olan bireylerin çalışmaya katıldıktan sonra gruplara tamamen rasgele, eşit şansla ve bir önceki atamadan bağımsız olarak atanmasıdır. Bu yöntemin kullanımı oldukça kolaydır. Yalnız bir dezavantajı vardır ki, örneklem sayısı az olduğunda atama işlemi sonucunda gruplardaki denek sayıları birbirine eşit ya da yakın olmayabilir. Gruplardaki denek sayısının eşitlenebilmesi ya da örneklem büyüklüğü bakımından gruplardaki denge ancak örneklem sayısı artırılarak sağlanabilmektedir. Bu amaçla, farklı örneklem sayılarında, bireylerin deneme gruplarına dağılımındaki dengeyi (n 1 /n 2 1.) araştırabilmek adına, mini bir simülasyon denemesi yapılmıştır (2). Bu denemede iki gruplu bir araştırmada, örneklem sayısı toplam 1, 2, 3,, 1 ve 2 bireyin olduğu durumlar göz önünde bulundurularak, 1 kez tekrarlanan rasgele atama işlemi sonucunda her iki gruba dağılımın ne kadarının (%) dengeli olduğu saptanıp grafiklerle gösterilmiştir. Grafiklere göre 1 birey iki gruba dengeli bir şekilde dağıtılmak istendiğinde yalnızca %66,2 si, örneklem sayısı 2 olduğunda %66, %76,2 %33, %23,8 1/ 9/1 8/2 7/3 6/4 / n=1 n=2 17/3 16/4 1/ 14/6 13/7 12/8 11/9 1/1 3 %8,9 2 %87, %19,1 1 1 %12,2 26/4 2/ 24/6 23/7 22/8 21/9 2/1 19/11 18/12 17/13 16/14 1/1 36/14 3/1 34/16 33/17 32/18 31/19 3/2 29/21 28/22 27/23 26/24 2/2 n=3 n= Şekil 1: n=1, 2, 3 ve ye ait sonuçlar

3 Marmara Medical Journal 211;24: %2,3 Şekil 2: n=1 ve 2 e ait sonuçlar %97,7 66/34 6/3 64/36 63/37 62/38 61/39 6/4 9/41 8/42 7/43 6/44 /4 4/46 3/47 2/48 1/49 / Tablo I. Blok içerisinde denek sayısı 2 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama 14 Rasgele sayılar Hasta no Atama A B A B A B B A B A B A A B A B B A B A n=1 n=2 %,6 %99,4 128/7 124/76 123/77 122/78 121/79 12/8 119/81 118/82 117/83 116/84 11/8 114/86 113/87 112/88 111/89 11/9 19/91 18/92 17/93 16/94 1/9 14/96 13/97 12/98 11/99 1/1 Tablo II. Blok içerisinde denek sayısı 6 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama 1 AAABBB 11 ABAABB 2 AABBBA 12 BAABBA 3 ABBBAA 13 ABBABA 4 BBBAAA 14 ABABAB AABBAB 1 BABABA 6 ABBAAB 16 BABAAB 7 BBAAAB 17 BAAABB 8 AABABB 18 BBABAA 9 ABABBA 19 BBAABA 1 BABBAA 2 BAABAB %76,2 si, 3 birey için %8,9 u, olduğunda ise %87,82si dengeli bir şekilde gruplara dağılmaktadır (Şekil 1). Örneklem sayısı 1 e çıkarıldığında %99,7 si dengeli dağılırken 2 örneklem için bu değer %99,4 e çıkmaktadır (Şekil 2). Şekil 1: n=1, 2, 3 ve ye ait sonuçlar Şekil 2: n=1 ve 2 e ait sonuçlar Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon Permutasyon Yöntemi (Permuted Block Randomizasyon, Blok Randomizasyon) Küçük örneklemlerden oluşan denemelerde farklı gruplardaki deneme sayılarının eşit ya da yakın olmaması tam randomizasyon yöntemi ile karşılaşılan bir sorun iken bu durum permütasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Bu yöntemde, her bir blokta grup sayısı ve olasılıkları eşit olmak zorundadır. İki grup (A ve B) olduğunda blokların büyüklüğü 2, 4, 6, şeklinde, üç grup (A, B ve C) olduğunda ise 3, 6, 9 şeklinde tercih edilmelidir. Pratikte blok içerisindeki denek sayısı 4 oldukça küçük iken, ideal olan bloklar içerisinde 6 ile 12 arasında denek bulunmasıdır 3-6. Blok sayısı 2 olduğunda her blokta bir tane A, bir tane B olmak üzere ( 2 ) 1 = 2! = 2 1!1! tüm olası ihtimaller yazılmakta ve bunlara bir numara verilmektedir (1.AB 2.BA). 2 hastayı A ve B olmak üzere iki farklı tedaviden birine rasgele olarak atayabilmek için çeşitli istatistik programlarından yararlanılabilir. Kullanımının kolay olması ve demo versiyonunun randomizasyonda sorunsuz bir şekilde çalışması nedeniyle uygulamalarda MedCalc paket programı tercih edilmiştir 7. MedCalc paket programında 1 ile 2 arasında rasgele 1 tane sayı üretilerek 1 geldiğinde ilk hastaya A tedavisi, ikinci hastaya B tedavisi, 2 geldiğinde ilk hastaya B ikinci hastaya A tedavisi uygulanmalıdır. Böylece her blokta iki birey olacak şekilde atama işlemi Tablo I deki gibi olmaktadır. Bu işlem rasgele sayılar tablosundan faydalanılarak da yapılabilmektedir. Bloklar rasgele olarak seçilir ve bu işlem çalışmaya alınacak olan tüm denekler gruplara atanıncaya kadar devam edilir ve bu işlemin sonunda gruplardaki denek sayıları eşitlenmiş olur. Denek sayısı 3, A ve B gibi iki muamelenin olduğunu, blokların büyüklüğünün de 3A ve 3B olmak üzere 6 olduğu bir durumu varsayalım. Blok sayısı ( 6 ) 3 = 6! = 2 3!3! olup Tablo II de her bir olası durum bir sayı ile gösterilmiştir. MedCalc paket programında 1 ile 2 arasında rasgele sayı üretilmiştir. Bu sayılar, 6, 3, 1, 9, 6,, 18, 1, 4, 4, 19, 1,, 1, 1, 2, 16, 8, 11, 1 olsun. İlk olarak 6 numaralı blokla başlanır ve son olarak 1 numaralı blokla atama işlemi sonlandırılır. Buna göre, ABBAAB, ABBBAA, AAABBB, ABABBA,, AAABBB olacak şekilde ilk birey A grubuna 2. ve 3. birey B grubuna, 4 ve. birey A grubuna, 6. birey B grubuna vb. şeklinde olmak üzere her bir grupta 1 birey olacak şekilde toplam 3 birey eşit ve homojen olarak yerleştirilmiş olur.

4 12 Marmara Medical Journal 211;24:149- A, B ve C olmak üzere 3 farklı tedavi yönteminin uygulanacağı ve değerlendirmelerin eşit olasılıklı olduğu bir çalışmayı değerlendirecek olursak; her bir tedavi grubuna 2 şer denek atayacak şekilde her bir bloğa toplam 6 birey atanmış olur. Böylece her altılı atamanın sonunda 3 tedavi grubundaki denek sayısı da eşitlenmiş olur. Bu yöntemde amaç, homojen yapıda çok fazla blok oluşturarak eşit olasılıkla atama işlemlerini gerçekleştirebilmektir. Kısaca permütasyon yöntemi, küçük örneklerden oluşan çalışmalarda gruplar arasındaki denek sayılarının eşitlenmesini sağlamakta olup denek sayısı az olduğunda tercih edilen bir yöntemdir 4-6. Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD) Efron tarafından 1971 yılında ortaya atılmıştır. Özellikle tedavi odaklı olup, deneklerin ardışık olarak denemeye katıldığı durumlarda uygulanmaktadır 3,. A ve B gibi iki farklı tedavi yöntemi olduğu bir durumda, A tedavisi alacak olan ya da A grubuna atanacak olan hasta sayısı n A ile B tedavisi uygulanacak ya da B tedavisi alacak olan hasta sayısı ise n B ile gösterilmektedir. Toplam hasta sayısı ise n=n A +n B ile farklılık ise D= n A -n B ile hesaplanmaktadır. D= ise, yani her iki grupta yer alan denek sayısı eşit olduğu durumda sonraki bireyin A veya B grubuna atanma olasılığı ya da A veya B tedavisini alma olasılığı (P A =P B =p) 1/2 ye eşittir. Eğer D< ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından az ise n A <n B, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı p gibi bir olasılığa eşittir (P A =p). Eğer D> ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından fazla ise n A >n B, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı ise (1-p) olasılığına eşit (P A =1-p) olacaktır. p olasılığı Efron tarafından 2/3 olarak Pocock ve Simon tarafından ise 3/4 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda Efron a göre, D < ise P A =2/3, D > P A =1/3 olarak hesaplanmaktadır 4, birey kontrol (K) ve tedavi (T) grubu olmak üzere 2 gruba Efron yöntemine göre yerleştirmek istenildiğinde, başlangıçta bütün bireylerin kontrol ya da tedavi gruplarından birine atanma şansı eşittir ve 1/2 dir. Bireyin. olasılıkla K ya atandığı varsayıldığında, kontrol grubunda 1 birey, tedavi grubunda ise hiç birey olmayacaktır. Böyle bir durumda gruplardaki birey sayıları eşit değildir ve D> dır. Bir sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı (1-p), T grubuna atanma olasılığı ise p dir. Efron a göre K grubuna atanma olasılığı 1/3, T grubuna atanma olasılığı ise 2/3 dür. İkinci birey 2/3 olasılığı ile T grubuna atandığında her iki grupta denek sayıları eşitlenmiş olacaktır. Ardından gelen bireyin K veya T grubuna atanma şansı yine eşittir. Üçüncü bireyin T grubuna atandığı varsayılırsa böyle bir durumda 1 birey K grubunda iki birey T grubunda yer alacaktır ve D< olacaktır (n C <n T ). Yani K grubunda yer alan birey sayısı T grubunda yer alan birey sayısından az olduğu için sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı 2/3, T grubuna atanma olasılığı ise 1/3 olacaktır. Bu işlem tüm bireyler gruplara atanıncaya devam edecektir ve böylelikle atama işleminin sonunda her iki grupta da eşit sayıda denek yerleştirilmiş olacaktır 4. Bu yöntemin en önemli dezavantajı kullanımının karmaşık ve istatistik analizlerinin de elverişsiz olmasıdır. Urn Yöntemi Efron yönteminin genelleştirilmiş halidir. Efron yönteminde p olasılığı sabit iken, Urn yönteminde dengesizliğin derecesi dikkate alınmaktadır. Küçük boyutlu denemelerde dengeli randomizasyon sağlamakta ve körleme veya maskelemenin mümkün olmadığı durumlarda kullanılmaktadır 4. Bu randomizasyon yöntemi UD (α, β) şelinde gösterilmekte olup α ve β gibi iki parametreden bahsedilmektedir. Bu parametreler kırmızı ve beyaz olmak üzere iki farklı renkteki topları ifade etmektedir. A beyaz da olabilir kırmızı da olabilir. B ise α da seçtiğimiz topun karşıt rengindeki topları göstermektedir. Toplardan biri rasgele olarak seçilmekte ve seçilen top beyaz ise birey A grubuna, kırmızı ise B grubuna atanmaktadır. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanmaktadır. Bu yöntemin aşamaları aşağıda adımlar halinde verilmektedir 4,9, Adım : k beyaz topla ya da kırmızı topla başlanır Adım 1: Rasgele 1 top seçilir Adım 2: Çekilen top kırmızı ise denek B grubuna, beyaz ise A grubuna atanır Adım 3: Çekilen topun zıt renginde bir top atılır (çekilen top beyaz ise β kırmızı olur) Adım 4: Adım 1 e geri dönülür. UD (α,) ise tam randomizasyon yöntemi ile eşdeğerdir. UD (,β) durumunda bireyin A ya da B grubuna atanma şansı % ye eşittir. (n+1). birey, β nın değeri ne olursa olsun olasılığı ile A grubuna veya P n+1 = n b n 1-P n+1 = n a n olasılığı ile B grubuna atanmaktadır (12,13). Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon Bu randomizasyon yönteminde randomizasyon kodları diğer randomizasyon yöntemlerinde olduğu gibi çalışmaya başlamadan önce belirlenmemektedir. Çünkü randomizasyon yöntemi, hastanın çalışmada yer aldığı zamanda uygulanmaktadır. Bu yöntem, her bir gruptaki hastaların sayısını önceden belirlenen prognostik faktörler açısından dengeli bir şekilde tedavi gruplarına dağıtmayı amaçlamaktadır. Diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında daha dengeli grupların oluşturulduğu bir yöntem olarak görülmektedir. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon Çoğu klinik denemelerde tedavi gruplarındaki denek sayılarının eşit veya dengeli olmasının yanı sıra prognostik faktörler (yaş, hastalığın evresi vb.) bakımından da benzer olması istenir. Bu randomizasyon yöntemine göre, tedavi gruplarında ortaya çıkan dengesizlik ihtimali en azından sınırlandırılmış olmaktadır. Bu yöntemin ilk aşaması risk faktörlerine göre tabakalara ayırmak olup her bir tabaka içerisinde tekrar randomizasyon yapılmakta ve randomizasyon yöntemlerinden de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılmaktadır. Permütasyon yöntemindeki blok setleri prognostik faktörlerin her bir kombinasyonu için üretilmektedir. Her bir tabakadaki hastalar, özellikleri bakımından homojen olacakları için tabakalara ayırmak denemenin güvenilirliğini artırmaktadır. Çünkü tabakalama bu bilinen prognostik faktörler üzerine tedavinin dengesini sağlamakta ve sonuçların yorumlanmasını kolaylaştırmaktadır 4,. Sınırlandırılmış blok randomizasyon yönteminde 2 ve daha fazla tabaka oluşturulabilmektedir. Her bir tabaka içerisindeki risk faktörü sayısı ve her bir risk faktörünün kategori sayısı arttıkça her bir tabaka içerisinde daha az sayıda denek olacak hatta bazı taba-

5 Marmara Medical Journal 211;24: Tablo III. Minimizasyon yöntemine göre randomizasyon Plasebo grubu İlaç grubu Cinsiyet E 1 14 K 11 1 Yaş ve üzeri 9 7 Hipertansiyon şiddeti Hafif 7 Orta 11 1 Ağır 8 9 Toplam Tablo IV. Minimizasyon yöntemine göre atama Plasebo İlaç Farkın işareti E ve üzeri Orta Toplam (+) ve (-) kalar da hiç denek olmayacaktır. Böylece gruplar arası dengenin tam olarak sağlanamaması gibi sakıncalar ortaya çıkabilir. Böyle bir durumda, prognostik etkisi belirgin olmayan değişkenlere göre tabakalandırma yapılmasından kaçınılması gerekmektedir. Kovaryat Odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon Minimizasyon Yöntemi Küçük örneklerde bile pek çok prognostik faktörler için gruplar arasında mükemmel bir denge sağlamada oldukça etkili bir yöntemdir. İlk olarak Taves tarafından 1974 yılında öne sürülmüş ve ardından da 197 yılında Pocock ve Simon tarafından geliştirilmiştir. Örnek genişliği küçük olduğunda basit randomizasyon ve kısıtlı randomizasyon yöntemlerine göre bazı avantajlara sahiptir. Minimizasyon yöntemi randomizasyondan tamamıyla farklı bir prensibe dayanmaktadır. Bu yöntem basit randomizasyon yöntemi ile karşılaştırıldığında karmaşık gibi görünse de bilgisayar programı mevcut olup (Minim) elle hesaplaması da zor değildir 14,1. Cinsiyet, yaş ve hipertansiyon şiddeti gibi üç faktöre göre tabakalara ayrılan, plasebo ve ilaç olmak üzere iki farklı grupta yer alan hastaya ait denek sayıları Tablo III de verilmektedir. Hastaneye gelen bir sonraki hastanın (1. hastanın) erkek, 63 yaşında ve hastalık şiddetinde de orta evrede olduğu varsayıldığında bu hastanın plasebo veya ilaç grubundan hangisine atanacağını belirlemek için iki olası kriter önerilmektedir. Birincisi, farkın işaretinden yola çıkarak, ikincisi ise plasebo ve ilaç grubundaki hasta sayısından yola çıkarak atama işlemini gerçekleştirmektir 6,16. Bunlara ait sonuçlar Tablo IV de verilmektedir. Farkın işaretine göre atama yapıldığında, 3 pozitif negatif değer olduğuna göre plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundaki hasta sayısından fazladır. Dolayısıyla yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Toplamlar üzerinden atama işlemi gerçekleştirildiğinde, plasebo grubunda toplam 3, ilaç grubunda ise toplam 31 hasta vardır. Plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundakinden fazla olduğu için yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Gruplardaki denek sayıları birbirine eşit olduğunda tam randomizasyon yöntemi kullanılmaktadır. Pocock-Simon Yöntemi Pocock ve Simon yöntemi yalnızca iki grup için uygulanmakta ve denek sayısı az olduğunda faktör sayısı üzerinden grupları dengelemektedir. Bu yöntem pek çok prognostik veya risk faktörü göz önünde bulundurularak bir sonraki hastayı gruplardan birine (A veya B) atayabilmek için bir B(t) fonksiyon değeri hesaplamaktadır. Aşağıdaki gibi formüle edilen fonksiyon değeri, dengesizliğin derecesini vermekte olup dengesizlik ölçümü olarak adlandırılmaktadır. B(t) = Σ 2 i=1 w i Range i Formülde w i, her bir faktör için ağırlık olarak ifade edilmekte ve w 1 /w 2 =1. olacak şekilde w 1 =3 ve w 2 =2 ile ağırlıklandırılır. Hesaplanan B(t) değerinden küçük olanı tercih edilir ve en küçük B(t) değeri için olasılık değeri ise p=2/3 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda P i = (2/3, 1/3) olmaktadır. Yukarıdaki örnekten yalnızca iki prognostik faktör olan cinsiyet ve yaş faktörleri alındığında, 1. Hastanın erkek ve 63 yaşında olduğu bir durumda bu hastanın hangi gruba atanacağı bu yönteme göre aşağıdaki biçimde belirlenmektedir (Tablo V). Tablo V e göre 1. birey plasebo grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri; B(t) = w 1 Range (A) 1 +w 2 Range (A) 2 = 3*2+2*3=12 ve ilaç grubuna atandığında elde edilecek olan B(t) değeri aşağıdaki gibi hesaplanır. B(t) = w 1 Range (B) 1 +w 2 Range (B) 2 =3*+2*1=2 ilaç grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri plasebo grubuna atandığında hesaplanan B(t) değerinden küçük olduğu ve küçük olan tercih edildiği için hastanın ilaç grubuna atanma olasılığı 2/3 dür 4,12,16. Tablo V. Pocock-Simon yöntemine göre randomizasyon Cinsiyet E Hasta Range A Hasta Range B Plasebo grubuna İlaç grubuna verilirse verilirse Plasebo grubu = = İlaç grubu Yaş 6 ve üzeri Plasebo grubu = =1 İlaç grubu 7 7 8

6 14 Marmara Medical Journal 211;24:149- Tablo VI. KO kuralına göre randomizasyon Hasta No: Tedavi A: S S F F F Tedavi B: S F S S S Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon Kazanana Oyna (Play the Winner) Kuralı (KO) Bu yöntem 1969 yılında Zelen tarafından ortaya atılmış ve sonrasında da geliştirilmiştir. Bu kural sadece ve 1 lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni (başarılı, başarısız) ve iki tedavi (A ve B) yönteminin bulunduğu klinik denemelerde uygulanmaktadır. Bu yönteme göre, ilk hasta basit randomizasyon yöntemi ile A veya B tedavisinden herhangi birine rasgele olarak atanır. Eğer ilk hastaya verilen tedavi başarılı olursa bir sonraki hastaya aynı tedavi uygulanmalı, ancak tedavi başarısız olursa bir sonraki hastaya diğer tedavi uygulanmalıdır. 1 hastaya uygulanacak tedavi yöntemi için KO kuralına göre atama yapılırsa Tablo VI daki gibi bir yol izlenir (başarılı ise S; başarısız ise F ile gösterilsin). Bu yönteme göre bir sonraki hasta alınmadan mutlaka bir önceki hastanın cevap değişkeninin sonucunun bilindiği varsayılmaktadır. Böylece çok sayıda hastaya en iyi tedavi yöntemi uygulanmış olacaktır. Bu etik açıdan olumlu bir durumdur. Ancak, araştırıcı bir sonraki hastanın hangi tedaviyi alacağını önceden bildiği için çalışmada yanlılık söz konusu olmaktadır ki bu da yöntemin dezavantajıdır Son 3 yıldan beri pek çok bilim adamı tarafından farklı KO kuralları önerilmiştir. Mesela, 1971 yılında Döngüsel KO (Cyclic play the winner) kuralı ve 1978 yılında Wei ve Durham tarafından Zelen in KO kuralının bir modifikasyonu olarak randomize KO kuralı (RPWR) geliştirilmiştir ki bu yöntem Efron tarafından geliştirilen Urn yöntemine benzemektedir. Ardından 1979 yılında Poyla tarafından Urn dizaynı (GUPD) önerilmiştir. Bu kural 2 den fazla deneme olduğunda randomize KO kuralının bir uzantısıdır. 2 den fazla deneme olduğunda ve prognostik faktörlerin bulunduğu çalışmalarda Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR) yöntemi geliştirilmiştir Randomize KO Kuralı 1978 yılında Zelen in PW kuralının bir modifikasyonu olarak Wei ve Durham tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntem Urn yöntemine benzemektedir. Bir kutuda c sayıda A ve c sayıda B gibi belirlenmiş iki farklı tipte top olsun. Tedavi A ve tedavi B olmak üzere iki farklı grubumuz olsun. Bir hasta rasgele olarak seçilir ve bu rasgele seçilen bireyin de kutudan yerine koyma yöntemine göre bir top seçmesi istenir. Rasgele seçilen top A tipi bir top olduğunda hastaya tedavi A uygulanacak, B tipinde bir top gelirse hastaya tedavi B uygulanacak. Bir önceki tedaviyi alan hastanın A tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya A tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer B tipinde bir top eklenir. Bir önceki tedaviyi alan hastanın B tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya B tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer A tipinde bir top eklenir. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanır 17,21,23. Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR) Bir tedavinin başarı olasılığı, hem tedavinin etkinliğine hem de prognostik faktörlerin (yaş, hastalık durumu, cinsiyet gibi) bilinmesine bağlı olabilir. Bu yönteme tedavi sayısı 2 ve daha fazla olduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı durumlarda başvurulmaktadır. Bu kurala göre randomizasyon yapabilmek için aşağıdaki adımlar izlenmektedir. Adım 1: Her bir prognostik faktöre göre s tabaka tanımlanır. Adım 2: Her bir tabaka için s tane kutu hazırlanır. Her bir kutuda i=1,,t (t muamele) olacak şekilde numaralı toplar oluşturulur. Adım 3: k. (k=1,2,.,s) tabakaya ait bir hasta için atama işlemi yapılırken k.kutudan bir top çekilir. Top i numaralı ise hastaya i. tedavi uygulanır. Eğer kutu boş ise ile 1 arasında Uniform dağılımdan rasgele veri üretilir ve atama işlemi bu şekilde gerçekleştirilir. Eğer sayı i/t değerinden küçük ve (i-1)/t değerine eşit ya da büyük ise hastaya i. tedavi uygulanır. Adım 4: Bir önceki i tedavisini alan hastanın cevabı başarılı ise k. kutuya her bir tip için b (b>a) adet i tipinde top a adet diğer tipte top eklenir. Eğer cevap başarısız ise k. kutuya her bir tip için a adet i tipinde b adet diğer tipte top eklenir. Adım : Tüm hastaların yerleştirme işlemi tamamlanıncaya kadar 3. ve 4. adımlar tekrar edilir 2. Sonuç ve Öneriler Tam randomizasyon, en kolay randomizasyon yöntemi olarak bilinmektedir. Ancak, örneklem sayısı fazla olduğunda gruplarda dengeli bir atama yapılırken küçük örneklemlerde gruplar arasındaki dengesizlik oluşmakta ve bu dengesizlik permütasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Çalışma gruplarının sadece denekler bakımından dengeli olması değil, prognostik faktörler açısından da dengeli olması istenmektedir. Böyle bir durumda tabakalı randomizasyon yöntemi ile risk faktörlerini tabakalara ayırıp her bir tabaka içerisinde de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılmalıdır. Bu yöntemin tek sakıncası tabaka içerisinde bazen denek sayılarının az olacağı hatta hiç olmayacağı durumla karşılaşılabilmesidir ki böyle bir durumda çalışmanın gücü azalmaktadır. Küçük örneklemlerde bile pek çok prognostik faktör için gruplar arasında mükemmel bir denge sağlamada en etkili yöntem minimizasyon yöntemidir. ve 1 lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni olduğunda, iki ve daha fazla tedavi yönteminin bulunduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı klinik denemelerde ise en çok tercih edilecek randomizasyon yöntemi ise tabakalı ve randomize kazanana oyna kuralıdır. Kaynaklar 1. Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Ma J. Comparison of dynamic block randomization and minimization in randomized trials: A simulation study. Clin Trials 211;8:9-69. doi:1.1177/ Armitage P, Colton T, (editors). Encyclopedia of Biostatistics. New York: John Wiley & Sons Ltd, Stevens J. Applied multivariate statistics for the social sciences. London: Lawrence Erlbaum Associates Inc., Beller EM, Gebski V, Keech AC. Randomization in clinical trials. MJA 22; 177:6-7.doi:1.116/j.nuclcard Alpar R, Uludağ AK. Reducing the bias in clinical trials (Randomization&Blinding). FABAD J Pharm Sci 23;28: Machin D, Fayers PM. Randomized clinical trials: Design, Practice and Reporting. Oxford: John Wiley & Sons Ltd, Kanık EA, (çeviri editör). Adım Adım MedCalc. Ankara: Ümit Ofset, Melfi VF. Randomized adaptive designs. Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 199;2: Eisele RJ. Biased coin designs: Some properties and applications. Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 199;2:48-64.

7 Marmara Medical Journal 211;24: Chow SC, Liu JP. Design and analysis of clinical trials. New Jersey:A John Wiley & Sons, Inc., Kundt G. A new proposal for setting parameter values in restricted randomization methods. Methods Inf Med 27; 46:44-9.doi: Wei LJ, Lachin JM. Properties of the urn randomization in clinical trials. Control Clin Trials 1988;9:34-64.doi:1.116/ (88) Dirienzo G. Using urn models for the design of clinical trials. The Indian Journal of Statistics, Special Issue on Biostatistics 2;62: Evans S, Royston P, Day S. Minim: Allocation by minimization in clinical trials. Erişim Adresi: users.york.ac.uk/ ~mb/guide/minim.htm. Erişim Tarihi: Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of minimization for allocation to clinical trials: a review. Control Clin Trials 22;23: doi:1.116/s (2) Kundt G. Comparative Evaluation of Balancing properties of Stratified Randomization Procedures. Methods Inf Med 29; 48: doi: Rosenberger WF. Randomized play-the-winner clinical trials: Review and recommendations. Control Clin Trials 1999; 2: Wang X, Pullman D. Play-the-winner rule and adaptive designs of clinical trials. IJMMS 21; 27: doi:1.11/s Zelen M. Play the winner rule and the controlled clinical trial. J Am Stat Assoc 1969; 64: Liang Y, Carriere KC. Stratified and randomized play-the-winner rule. Stat Methods Med Res 28; 17: doi: / Coad DS, Rosenberger WF. A comparison of the randomized play-the-winner rule and the triangular test for clinical trials with binary responses. Stat Med 1999;18: doi:1.12/(sici)197-28(199941)18:7<761::aid-sim78>3..co;2-v 22. Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL, (editors). Fundamentals of Clinical Trials. London: Springer, Wei LJ, Durham S. The Randomized play-the-winner rule in medical trials. J Am Stat Assoc 1978; 73:84-3. doi:1.237/228629