SAĞLIK BAKANLIĞI. BAKIRKÖY KADIN DOĞUM ve ÇOCUK. HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK KLİNİĞİ BAŞHEKİM: DR.

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK KLİNİĞİ BAŞHEKİM: DR.RENGİN ŞİRANECİ 1-24 AY ARASI SAĞLIKLI SÜT ÇOCUKLARINDA SERUM 25-OHD DÜZEYİ Uzmanlık Tezi DR. SEÇİL ERÇİN Klinik Şefi: Dr. S. Erdal Adal İstanbul 2008

2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitim süresince bilgi ve deneyimlerini aktararak yetişmemizde değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin Şiraneci ye Eğitimime her anlamda büyük katkıları bulunan ve meslek hayatım boyunca kendime örnek aldığım başta değerli hocam Klinik Şefi Dr. Erdal Adal olmak üzere; Klinik Şefleri; Dr. Sultan Kavuncuoğlu, Dr. Gönül Aydoğan a, Tezimin oluşturulma aşamasında yardımını esirgemeyen Uzm. Dr. Sertaç Hanedan Onan a, Tezimin istatistiksel analizlerinin yapılmasında yardımcı olan, büyük desteğini gördüğüm Uzm. Dr. Hasan Önal a, Bilgi ve birikimlerinden faydalandığım hastanemiz tüm uzman doktorlarına, Başta devre arkadaşlarım Dr. Ferhan Çetindağ Günay, Dr. Diğdem Bezen, Dr. Sinem Oral Cebeci ve vakalarımın toplanmasında bana yardımcı olan Dr. Emine Kutanis ile Dr Abdullah Özyurt a olmak üzere birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma en içten sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunuyorum. Artık yanımda olamasa da beni bir yerlerden izlediğini bildiğim, hep yanımda hissettiğim, bana çok emeği geçen canım anneannemi, tüm hayatım boyunca benden desteğini esirgemeyen sevgili annem, babam ve kardeşimi, Sevgisi ve desteğiyle daima benimle olan çok sevgili eşim Dr.Ersin Erçin i; Ve varlığıyla bana huzur veren minik meleğimi tüm kalbimle seviyorum Dr. SEÇİL ERÇİN 2

3 İÇİNDEKİLER SAYFA NO ÖNSÖZ 1 İÇİNDEKİLER... 2 SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ. 3 1.GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER 6 3. GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET KAYNAKÇA

4 KISALTMALAR 25-OHD : 25 hidroksi D vitamini 1,25-OH2D : 1,25 dihidroksi D vitamini 25-OHD2 : 25 hidroksi D2 vitamini (ergokalsiferol) 25-OHD3 : 25 hidroksi D3 vitamini (kolekalsiferol) ALP : Alkalen fosfataz Ca++ : Kalsiyum DBP : D vitamini bağlayan protein DNA : Deoksiribo nükleik asit Mg : Magnezyum Na : Sodyum P : Fosfor PTH : Parathormon RNA : Ribo nükleik asit TPN : Total parenteral nütrisyon FVII : Faktör 7 camp : Siklik adenozin mono fosfat χ 2 : Ki kare x : Ortalama SS : Standart sapma 4

5 1.GİRİŞ ve AMAÇ Nütrisyonel raşitizm, gelişmekte olan kemik dokusunun mineralizasyon yetersizliğidir. En sık nedeni D vitamini eksikliği olup, yetersiz D vitamini alımı, D vitaminin emilim bozukluğu, güneşe maruziyetteki yetersizlik ve hızlı büyüme sırasında ihtiyacın artması gibi nedenlerle meydana gelir (1). Nütrisyonel durum, anne sütü ve koyu cilt rengi üç ana risk faktörüdür. Anne sütünün D vitamini içeriği düşüktür. Anne sütünde yaklaşık IU/L 25- hidroksi D vitamini (25-OHD) bulunur (2). Hava kirliliği, kapalı hava, yüksek yapılanma, sürekli ev içinde yaşama, güneş ışığı ile temasın azlığı ciltte D vitamini üretiminin yetersiz olmasına neden olur (3). Yeterince güneş görmeyen çocuklarda kemik deformitesine yol açan bir hastalık olan rahitisin birlikteliği ilk kez Sniadecki tarafından 1822 de ortaya konmuştur (4). Bu keşiften yaklaşık 100 yıl sonra güneş ışığı ile alınan ( nm) dalga boyunda ki UVB nin rahitisin önlenmesi ve tedavisinde kullanılabileceği gösterilmiştir (5). Amerika Birleşik Devletleri nde yılları arasında raşitizme bağlı ölüm bildirilmiş ve 1940 lı yılların en yaygın erken çocukluk hastalığı olmuştur. Rahitiste vitamin D ve güneş ışığının rolü anlaşıldıktan sonra mamalara uygun dozda (400IU/l) D vitamini konulmaya başlanmış ve 1960 lı yıllarda raşitizm Amerika Birleşik Devletleri nde nadir görülen bir hastalık haline gelmiştir (6). Ancak 20.yüzyılın ortalarında İngiltere de bebeklerde görülen hiperkalsemi sıklığında artış olması üzerine bu yönde çok az kanıt olmasına karşın süt ve süt ürünlerinin D vitamini ile güçlendirilmesi suçlanmış ve Avrupa da bu uygulamadan vazgeçilmiştir. Japonya da raşitizm vaka takdimi olacak kadar nadirdir yılları arasında ancak 90 vaka bildirilmiştir (7). Günümüzde D vitamini eksikliğine bağlı raşitizm, gelişmiş ülkelerde çok nadir görülmesine rağmen, gelişmekte olan ülkelerde ve yurdumuzda hala 5

6 önemini koruyan bir hastalıktır. Hastalığın görülme sıklığı iklime, toplumun sosyoekonomik düzeyine ve bölgenin sağlık hizmetlerinden faydalanma derecesine göre yöresel değişmeler göstermektedir (8). Ankara da 1980 li yıllarda yapılan bir çalışmada 0-5 yaş grubu çocuklarda nutrisyonel rahitis sıklığı:%4.09 olarak bildirilmiştir (9). Yılın büyük bir kısmını güneşli geçiren Antalya da 3-24 ay arası çocuklarda nutrisyonel rahitis sıklığı :%5.7 (10) bulunurken, 1995 de Doğu Karadeniz Bölgesi nde ve İstanbul da 0-3 yaş grubunda raşitizm sıklığı % % 19 ile en yüksektir (11). Trabzon da 0-3 yaş grubunda %8.53 (12), Ege bölgesinde %6.9 dur (13) yılları arasında Kayseri' de yapılan retrospektif bir çalışmada sıklık % 3.2 olarak bulunmuştur (8). Sivas da 0-3 yaş arasındaki çocuklarda yapılan bir taramada raşitizmli vakaların % 76,39 unun 5-12 ay arasında olduğu saptanmıştır (13). Amerikan Pediatri Akademisi, raşitizmden korunmak için tüm süt çocuklarına 200 IU/gün D vitamini verilmesini önermektedir. Cilt kanseri riski nedeniyle altı aya kadar bebeklerin güneş ışığı ile direkt temastan korunmasını da önermektedir (14). D vitamini eksikliği raşitizm prevalansından daha fazladır (15). Son zamanlarda raşitizm açısından riskli bebeklerde klinik ve radyolojik bulgu olmasa bile yetersiz D vitamini verilenlerde subklinik raşitizm olabileceği vurgulanmıştır. Bu bebekleri ileride gelişebilecek olan klinik raşitizmden korumak için tedavi edilmeleri gerektiği söylenmiş ve böylece sekonder korunma kavramı üzerinde durulmuştur (16). Bu çalışmada İstanbul da yaşayan gelir düzeyi iyi, orta ve düşük ailelerin yaşları 1-24 ay arası değişen sağlıklı süt çocuklarında serum 25- OHD düzeyi araştırıldı. Bu amaçla annelerin ve bebeklerin beslenme tipi ve D vitamini desteği alıp almadığı, güneş ışığına maruziyet süresi değerlendirildi; Serum Ca, P, ALP ve 25-OHD düzeyleri çalışıldı. Sol el bilek grafileri çekildi. 6

7 Serum 25-OHD düzeyi > 150 ng/ml saptanan bebeklere batın ultrasonografisi yapıldı. 2. GENEL BİLGİLER 2.1. D VİTAMİNİ Tanım: D vitamini terimi, hem bitkisel kaynaklı D2 vitamini (ergokalsiferol), hem de ultraviyole ışınlarının etkisi ile cilt altı dokudan endojen olarak sentezlenebilen D3 vitamini (kolekalsiferol) için kullanılır. D2 ve D3 vitaminleri besinlerin vitamin içeriğinin zenginleştirilmesinde kullanılan aktif D vitamini öncül metabolitleridir (Şekil 2.1). D vitamini nin her iki formunun da insanlarda etki potansiyeli eşittir (17, 18, 19). Şekil 2.1: Ergokalsiferol ve Kolekalsiferol (20) D vitamininin Yapısı ve Kaynağı: D vitamini sekosteroid yapısında ve yağda çözünür özelliktedir (16,18, 21, 22,23). Besinlerde doğal olarak D2 vitamini sadece birkaç yiyecekte, en çok balık olmak üzere et, süt ve yumurtada bulunur (6). D vitamini diyetle elde edilebilmesine rağmen prohormonun major kaynağı deride prekürsör molekül üzerine ultraviyole etkisi ile üretilen 7-dehidrokolesteroldür. 7 -dehidrokolesterolün irradiasyonu ile de D3 vitamini yapısı oluşur (Şekil 2.2). 7

8 Güneş ışığına maruz kalma süresi D3 vitamini yapımını etkiler. Camdan geçerek gelen güneş ışınlarının D vitamini üretimine katkısı yoktur (21). Vit D fotosentezi: Vitamin D fotosentezinin 750 milyon yıllık bir geçmişi vardır. Bir fitoplankton olan Emeliani huxlei güneş ışığına maruz kaldığında vitamin D sentezlemektedir (24). Ciltte vitamin D sentezini etkileyen durumlar: Pigmentasyon: Melanin güneş ışıkları açısından etkin bir filtredir, 290nm ve üzerindeki dalga boyuna sahip güneş ışınları absorbe ederek epidermal provitamin D3 ile UVB fotonları için yarışır. UVB fotonlarını etkin olarak emer, prokolekalsiferolün fotosentezini azaltır (17,25, 26, 27). Ciltteki melanin pigmentasyonu ne kadar olursa olsun cilt en fazla kendi provitamin D3 içeriğinin %10-20 si kadar previtamin D3 sentezleyebilir, güneş ışığına uzun süre maruziyette bile previtamin D3 biyolojik olarak inaktif olan iki ürüne, lumisterol ve taşisterole dönüşür (26, 28). Zenciler gibi koyu renk cilde sahip insanlarda faktör 15 güneş koruyucuyla benzer olarak cildin D vitamini sentezleme yeteneğinde %99 azalma olduğu tespit edilmiştir (29). Yaş: Yaş arttıkça cillteki vitamin D prekürsörü olan 7-dehidrokolesterolün konsantrasyonu azalır (30). Bu da cildin D vitamini sentezleme kapasitesini azaltır. Ekzojen faktörler: Güneş ışığına maruziyetle UVB fotonları 7- dehidrokolesterolü prekolekalsiferole fotolize eder. Bununla birlikte prekolekalsiferol de solar UVB fotonlarını absorbe edebilir. Böylece uzun süre güneş ışığına maruziyetle prekolekalsiferol biyolojik olarak inaktif izomer olan lumisterole dönüştürülür. Uzun süre güneş ışığına maruziyette bile aşırı prekolekalsiferol üretimi ortaya çıkamaz çünkü bir kez prekolekalsiferole dönüşünce 7-dehidrokolesterolün mevcut konsantrasyonun %10-15 inden fazlası prekolekalsiferole dönüşemez. Ozon tabakasının kloroflorohidrokarbonlar nedeniyle incelmesinin bir sonucu olarak daha dar dalga boyunda, yaklaşık nm, fotonlar yeryüzüne ulaşır ve mevcut 7-dehidrokolesterolün %65 kadarı prekolekalsiferole 8

9 dönüştürülebilir (31). Buna göre ozon tabakasının incelmesi ile birlikte sadece cilt hasarları ve cilt kanserlerinde artış olmayacak, aynı zamanda normalde sınırlı miktarda kutanöz D vitamini sentezini sağladıkları halde rağmen değişmiş dalga boylarında yeryüzüne ulaşan UVB fotonları D vitamini intoksikasyonuna yol açabilecektir (32). Hava kirliliği de emilebilen UVB fotonu miktarını azalttığı için ciltteki D vitamini sentezini azaltarak D vitamini eksikliğine yol açabilir (26). Güneş koruyucular ve giyim: Güneş koruyucular ( özellikle faktör >15) cilt kanseri, cilt yanıkları gibi güneşin istenmeyen etkilerini önlemekle birlikte güneşin ciltteki D vitamini sentezini sağlaması gibi iyi etkilerini de önlemektedir. Sekiz faktörlü güneş koruyucular bile dolaşımdaki 25-OHD miktarındaki artışın önüne geçer. Onbeş faktörlü güneş koruyucular vitamin D nin ciltteki sentezini %99 oranında azaltırlar (33). Mevsimler ve enlem: Yaz aylarında serum D3 vitamini düzeyi kış aylarına göre daha yüksektir (34, 35, 36, 37). İlk kez 1897 yılında Kassowitz kış aylarında rahitis sıklığının arttığını, yaz ayları ve sonbaharda ise azaldığından söz etmiştir (38). Özellikle haziran ve temmuz ayları arasında kutanöz prekolekalsiferol fotosentezi maksimuma ulaşır. Ayrıca Ekvator a yakın ülkelerdeki serum 25-OHD konsantrasyonu daha yüksektir. Birçok giysi UVB yi emer. Yapılan bir çalışmada siyah ya da beyaz pamuklu, yünlü veya polyester içeren giysiler kullanıldığında 40 dakika kadar güneş ışığına maruz kalında bile dolaşımdaki 25-OHD düzeyinde artış olmadığını saptamışlardır (39). 9

10 Şekil 2.2: Ciltte D Vitamini Sentezi (40) D Vitamininin Metabolizması: Diyetle alınan D vitamini (ergokalsiferol) ince bağırsağın proksimal kısmından emilerek duktus torasikus yolu ile dolaşıma girer. Bütün D vitamini şekilleri dolaşımda alfa globulin yapısındaki D vitamini bağlayıcı proteine (DBP) bağlanır (17). Vücuttaki DBP normalde alınan miktarın beş katını bağlayacak kadardır. Bu da D vitamini intoksikasyonuna karşı önemli bir koruyucu mekanizmadır (28). Aktif olmayan D vitamini önce karaciğerde, daha sonra da böbreklerde metabolik işlemlerle aktif formuna dönüşür. Karaciğere gelen 10

11 D2 ve D3 vitaminleri hidroksilasyonla (mikrozomal 25 hidroksilaz) 25-OHD vitaminine dönüşür. 25-OHD vitamini, dolaşımdaki en önemli D vitamini formu ve D vitamini deposunun en güvenilir göstergesidir (41). Dolaşımdaki yarı ömrü 2-3 haftadır (42,43). 25-OHD böbreklerde hidroksilasyonla (1,25 alfa hidroksilaz) 1,25-OH2D e dönüştürülür. D vitamininin en aktif şekli budur. Karaciğerde oluşan 25-OHD safra ile ince bağırsaklara atıldığında ince bağırsaktan enterohepatik dolaşımla tekrar geri emilir (Şekil 2.3). Karaciğer hastalıkları, Kistik Fibrozis ve Çölyak hastalığında raşitizm gelişmesinin muhtemel nedeni budur (23, 28, 43). Şekil 2.3: D vitamini kaynakları ve D vitaminin vücuttaki temel işlevleri. Alınan D vitamininin hepsi 25-OHD e çevrilmez, yağ dokusu tarafından absorbe edilir (44). D vitamini steroid yapıda bir hormon olarak kabul edilir. Böbrek, ince bağırsak, paratiroid bezler, kemikte osteoblastlar, pankreasta adacık hücreleri, beyin hücreleri ve epitelde reseptörleri bulunur. Hücre 11

12 büyümesi ve diferansiasyonunu sağlar. Parathormon ve kalsitoninle birlikte kalsiyum ve fosfor metabolizmasında önemli rol oynar (Şekil 2.4). İnce bağırsaktan kalsiyumun aktif transportunu arttırır. İnce bağırsak ve böbrekte fosfor reabsorpsiyonunu uyarır (45, 46, 47, 48). Şekil 2.4: D vitaminin sentezlenme ve metabolizması ile Ca, P ve kemik üzerine etkileri (49). Mitokondriyal bir enzim olan 1alfa hidroksilaz feed-back mekanizması ile sıkı bir kontroldedir. 1,25-OH2D arttığında negatif feed-back ile 25-OHD yapımı inhibe olur. PTH, böbrekte 1,25-OH2D yapımını etkileyen en önemli faktördür. Primer hiperparatiroidide 1,25-OH2D düzeyi artarken, hipoparatiroidide azalır. Serum Ca ve P u 1,25-OH2D yapımını etkiler. PTH, böbrekte Ca ve P normale döndüğünde 1,25-OH2D inaktif metabolitlerine 12

13 dönüşür (47) (Şekil 2.5). D Vitamini eksikliğinde 1,25-OH2D nin sentezi en yüksek seviyededir. P, böbrekte 1 alfa hidroksilaz aktivitesi üzerine etki eden faktörlerden biridir. Fosfor eksikliği sonucunda 1,25-OH2D yoğunluğundaki artışla Ca ve P un bağırsaklardan emilimi artar. P dan başka prolaktin, büyüme hormonu, insülin ve kalsitonin de 1 alfa hidroksilazın uyarılmasına neden olur (23, 50). 1,25-OH2D nin biyolojik etkisi hedef organdaki sitozol reseptörüne bağlanması ile başlar. 1,25-OH2D reseptör kompleksi hücre nükleusunda mrna sentezi için DNA transkripsiyonunu uyarır ve hormonun biyolojik etkilerini oluşturan proteinlerin sentezi sağlanır (23). D vitamininin raşitizm haricinde bazı kanserler, tip 1 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve osteoporoz gibi kronik hastalıklara karşı koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir (20, 40, 41, 51). Vitamin D için asıl hedef bağırsaktan kalsiyum absorbsiyonunu ve osteoklast aktivitesini arttırmak olmakla birlikte, makrofajlar, beyin, kolon, prostat, göğüsler ve diğer bazı bölgelerde de işlevi vardır. Bu bölgelerde lokal olarak 1,25-OH2D üretilmektedir. D vitamini özellikle bu bölgelerde 200 kadar geni (Osteokalsin osteopontin, kalbindin, 24-hidroksilaz gibi) regüle ederek hücre büyümesini ve hücre farklılaşmasını kontrol eder ve böylece bu hücrelerde malign transformasyonu azalttığı düşünülmektedir (52). D vitamini yetersizliğinin non-osseoz sonuçları arasında dilate kardiyomiyopati (53), kemik iliği fibrozisi ve pansitopeni veya mikrositik hipokromik anemi sayılabilir. Vitamin D ve demir eksikliği de birlikte sık görülür (54). D vitamini yetersizliği ile birlikte görülebilen diğer durumlar; immun fonksiyon bozukluğu,sellüler farklılaşma ve çoğalmada gecikme ile tip 1 diabetdir (40, 55,56). 1,25-OH2D vitamini otoimmun ensefalomyelit, multipl skleroz, tip 1 diabete karşı koruyucudur (56). D vitamini eksikliğinde hipertansiyon, enfeksiyon hastalıkları, otoimmün hastalıklar daha sık görülür. Obezite ile birlikteliği sıktır. D vitamininin yağlı dokuda toplanarak dolaşımdaki miktarının azaldığı düşünülmektedir (57). Annenin 1,25-OH2D konsantrasyonu özellikle 3. trimestirde artar, bu artışın plesantadaki senteze bağlı olduğu 13

14 düşünülmektedir. D vitaminin fetal kemik büyümesine etkisi ile ilgili bilgiler sınırlıdır. İngiltere de 198 çocuğu kapsayan yeni yapılan bir çalışmada annenin gebelikte D vitamini desteği kullanımının çocukluktaki kemik kitlesiyle dikkat çekici şekilde bağlantılı olduğunu göstermektedir (58).Erken gebelikteki yüksek serum D vitamini düzeyi doğumdaki kemik mineral dansitesini arttırmaktadır (59). Şekil 2.5: D Vitamininin Metabolizması (60) 2.2. PARATHORMON PTH, paratiroid bezlerinden salgılanan polipeptid yapıda bir hormondur. PTH yapım ve salınımı kandaki iyonize kalsiyum miktarı ile ilişkilidir. Hipokalsemi hormon salgısını arttırırken, hiperkalsemi azaltır. PTH, kemik ve böbrek tübülüs hücreleri olmak üzere başlıca iki uç organ üzerine 14

15 etkilidir (28). Serum Mg düzeyi de PTH düzeyine Ca gibi etki eder. Serum Mg konsantrasyonunun düşük olduğu durumlarda, Ca konsantrasyonu düşük olsa bile PTH salgılanmasında beklenen artış olmaz. Ayrıca PTH reseptör düzeyinde direnç gelişir (18, 50). PTH hedef dokuları olan kemik ve böbrekte bulunan PTH- spesifik reseptörlerine bağlanarak adenil siklazı aktive eder. PTH, a) böbreklerde distal tübüllerden Ca reabsorpsiyonunda artış, b) kemikten Ca rezorpsiyonunda artış, c) 1,25-OH2D sentezinde artış yaparak ekstrasellüler Ca konsantrasyonunu düzenler. Tubuler P rearbsorpsiyonunu inhibe ederek plazma P unu düşürür (50, 61) KALSİYUM METABOLİZMASI Ca, vücutta en fazla bulunan katyon olup insan iskeletinin ana mineralidir. Total vücut Ca unun % 99 u kemik yapıda ve çoğu hidroksiapatit kristalleri şeklinde bulunur (33, 62). İskeletteki toplam Ca doğumda gramdan erişkin dönemde kadınlarda 900, erkeklerde 1200 grama yükselir (63). Fetüs yaklaşık 30 gr kalsiyum deposu ile doğar. Üçüncü trimestirde fetüsün plazma kalsiyum konsantrasyonu annenin serum kalsiyum konsantrasyonundan fazla olduğu için kalsiyum iyonları plesantadan aktif transport yoluyla taşınarak fetüse geçer (64). Vücuttaki Ca un ancak % 1 i vücut sıvılarındadır ve değişiklik gösteren kısımdır (61). İskelette Ca birikimi büyüme dönemlerinde hızla artar ve büyümenin durması ile sıfırlı değerlere kadar iner. Yirmi yaşına kadar erişkin kemik kitlesinin % 90 ı, geriye kalan % 10 luk kısmı ise üçüncü dekata kadar kazanılır. Bu dönemden sonra sürekli olarak iskelet Ca kitlesi azalır (18). İnfantil dönemde normal plazma Ca u 8,8-10,8 mg/ dl dir (65). Vücut sıvılarında bulunan % 1 lik Ca kısmı hücre membran potansiyeli ve çeşitli biyokimyasal olaylarda (koagülasyon, endokrin sekresyon, enzimatik reaksiyonlar ) önemli rol oynar (Tablo 2.1). Tablo 2.1 : Ekstrasellüler kalsiyumun etkili olduğu fonksiyonlar (18) 15

16 Ca serumda üç fraksiyonda bulunur. % 50 si iyonize, % 40 ı proteine bağlı ve % 10 u sitrat ve fosfat iyonu ile kompleks yapıdadır. Proteine bağlı Ca un % 90 ı albümine, geri kalan % 10 luk kısım globüline bağlanır. Serum albümin yoğunluğundaki değişiklikler esas olarak total Ca yoğunluğuna yansır (18). Her 1 g albümin yaklaşık olarak 0,8 mg/dl Ca bağlar. Serum albümin yoğunluğu düşüklüğünde düzeltilmiş Ca değeri hesaplanır: Düzeltilmiş Serum Ca++ (mg/dl) = (Albümin Açığı X 0,8) + Ölçülen Ca++ (mg/dl) Albümin Açığı = 4 - Hastanın Albümin Değeri (65). Serum ph sı Ca un albümine bağlanmasını etkiler. Akut asidozda Ca un albümine bağlanması azalarak serum iyonize Ca u artarken, akut alkalozda Ca un albümine bağlanması artarak serum iyonize Ca u düşer ve hipokalsemi semptomlarının ortaya çıkması kolaylaşır (61, 65). Bu nedenle asidoz tedavileri sırasında verilecek bikarbonatın miktarı ve veriliş hızı dikkatle ayarlanmalıdır. Asidoz veya alkalozda serum total Ca u etkilenmez (61). Besinlerle alınan Ca un % 80 i feçesle, % 20 si idrarla atılır. Besinlerle alınan Ca un çoğu duodenum ve jejunumdan emilir (65). Diyetteki Ca un en önemli iki kaynağı süt ve peynirdir (61). Anne sütünde 300 mg/l, mamalarda 530 mg/l, inek sütünde 1200 mg/l Ca vardır. Günlük Ca ihtiyacı 0-6 ay 16

17 arasında 210 mg, 7-12 ay arasında 270 mg, 1-3 yaş arasında 500 mg, 4-8 yaş arasında 800 mg dır (65). İyonize Ca konsantrasyonunun düzenlenmesinde en etkili iki faktör 1,25-OH2D ve PTH dur (Şekil 2.6). Şekil 2.6: Serum Kalsiyum Yoğunluğunu Düzenlenme Mekanizmaları (18). PTH böbrek tübülüslerinden Ca geri emilimini arttırarak, kemikten Ca rezorbsiyonunu arttırarak ve 1,25-OH2D sentezini arttırarak serum CA unu yükseltir. 1,25-OH2D temel olarak Ca un bağırsaklardan emilimini arttırarak serum Ca unu yükseltir (18). PTH nın kemik ve böbreğe etkisi kısa süreli iken bağırsağa etkisi daha yavaştır (66). Kalsitonin ise hiperkalsemi durumunda uyarılarak Ca un böbreklerden atılımını uyarır (65) FOSFOR METABOLİZMASI Total vücut fosforunun % 85 i kemikte kristaloid yapıda (Ca, P tuzları) % 15 i ise hücre içi ve hücre dışı sıvılarda bulunur. Hücredışı sıvıda bulunan P üç fraksiyonda bulunur: İyonize, proteine bağlı ve kompleks yapıda. Serum inorganik P ın % 10 u proteine bağlı, % 35 i Na, Ca ve Mg ile kompleks yapıda, geri kalan % 55 lik kısım ise iyonize olarak bulunur (18). Serum P yoğunluğu yaş ile değişkenlik gösterir (Tablo 2.2). 17

18 Tablo 2.2: Normal fosfor değerleri (66) Organik P yapısal element olarak proteinlerin, yağların, karbonhidratların ve nükleoproteinlerin bileşiminde bulunur. İnorganik fosfor ise Ca ile birlikte kemik dokusunun ana elementidir. Plazma asit-baz dengesinin sağlanmasında inorganik fosfor önemli bir iyondur (28,66). Büyüme çağında fosfor ihtiyacı en yüksektir (65). Diyet ile alınan fosforun üçte ikisi gastrointestinal sistemden absorbsiyona uğrar. Geri kalan kısım feçesle atılır. Gastrointestinal sistemden emilim önemli ölçüde D vitamini tarafından düzenlenir (18, 61). Glomerüllerden filtre edilen fosforun en az % 90 ı geri emilir. Serum fosforu düştüğünde üç düzenleme mekanizması devreye girer; a) 1,25-OH2D sentezinin uyarılması, b) kemikten fosfor ve kalsiyumun rezorbe edilerek hücredışı sıvıya geçişinin arttırılması, c) böbreklerden fosfor geri emiliminin arttırılması (Şekil 2.7). 18

19 Şekil 2.7: Serum Fosfor Dengesinin Sağlanmasında Etkili Mekanizmalar (18) RAŞİTİZM Nutrisyonel Raşitizm: Raşitizm büyümekte olan organizmanın, kalsifikasyona hazır iskelet sisteminde mineralizasyonun gecikmesi sonucu oluşan hastalık tablosudur. Klinik bulgular büyüme sırasında ortaya çıkar ve karakteristik olarak epifizleri ve metafizleri ilgilendirir. Kimyasal olarak raşitizm, kemiğin mineral içeriğinin azalmasıyla karakterizedir. Kalsifiye olmamış osteoid doku ve kıkırdağın aşırı miktarda birikmesi histolojik değişiklikleri oluşturur. Raşitizm büyüyen kemiklerin hastalığıdır ve yalnızca çocukluk yaş grubunda görülür. Güneşsiz yerlerde, sis ve dumanla kaplı fabrikaların bulunduğu şehirlerde sık görülmesi etyolojide güneşe yeterince maruz kalmamanın rol oynadığını gösterir (28). 19

20 Tarihçe: Raşitizmin tarihçesi milyon yıl öncesine dayanır (Tablo 2.3). Tablo 2.3: Raşitizm ve D vitaminin tarihçesi (3) Epidemiyoloji: D vitamini eksikliğine bağlı raşitizmin görülme sıklığı; iklime, coğrafik koşullara ve toplumun sosyo - ekonomik durumuna göre değişiklikler gösterir. Gelişmiş ülkelerde raşitizm çocukluk çağı problemi olmaktan çıkmasına rağmen ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde ise güncelliğini korumaktadır (7, 67, 68). İlk belirtiler büyümenin en hızlı olduğu dönemde ortaya çıkar. Prematüreler daha hızlı büyüdüklerinden daha kolay raşitizm oluşur. Nadir olarak annelerinde D hipovitaminozu olan çocuklarda konjenital raşitizm oluşabilir. Yenidoğan döneminde Ca alımının düşük olması da klinik bulguların ortaya çıkışını etkiler. Genellikle belirtiler aylarda görülmeye başlar ve 2-3 yaşına kadar devam eder. Deri pigmentasyonun fazlalığı 20

21 güneş ışınlarından yararlanmayı azalttığı için siyah ırkta raşitizm daha sık görülür (28, 60, 69). Tablo 2.4: Raşitizm Oluşumunu Kolaylaştıran Nedenler (70). 1. D Vitamininin yetersiz sentezi ya da yetersiz alımı a) Yetersiz güneş ışını b) Alınan yiyeceklerin D vitamini içeriklerinin düşük olması c) Hamilelikte kötü beslenme d) Koyu cilt rengi 2. Yağda eriyen vitaminlerin düşük emilimi a) Kolestatik karaciğer hastalıkları b) Pankreatik yetmezlik c) Biliyer obstrüksiyon d) Çölyak hastalığı e) Kısa bağırsak sendromu 3. D Vitamini metabolizması bozuklukları a) Sitokrom P-450 enziminin indüksiyonu (fenitoin, fenobarbital, rifampin...) b) Bozuk 25 hidroksi D vitamini yapımı c) Diffüz karaciğer hastalığı d) Düşük 1,25 dihidroksi D vitamini sentezi e) İlerlemiş renal hastalıklar f) Herediter renal alfa-1 hidroksilaz eksikliği (D vitaminine bağımlı raşitizm tip 1) 4. 1,25 dihidroksi D vitaminine son organ direnci ( D vitamini metaboliti reseptörlerinin yokluğu ya da bozuk oluşu: D vitaminine bağımlı raşitizm tip 2) 5. Yüksek fosfat tüketimi a) Alüminyum hidroksit içeren fosfat bağlayıcı antiasitlerin kullanımına bağlı fosfat emiliminin bozulması b) Renal tübüllerden aşırı fosfat atılımı (X e bağlı hipofosfatemik raşitizm) Raşitizmin Klinik Bulguları Raşitizminin en belirgin etkileri kemik doku üzerinde görülür (Tablo 2.5). İlk bir yıl el ve ayak bileklerinde genişleme, göğüs kafesinde kostokondral bileşkelerde genişlik en belirgin bulgudur. Alt kostalardaki yumuşamaya bağlı diyafragmanın içeriye çekilmesi sonucu Harison Oluğu görünümü, kraniotabes, sütürlerde genişlik ve önfontanel kapanmasında gecikme diğer bulgulardır. Birinci yıldan sonra deformite, kas zayıflığı ve kemik ağrısı sonucu oluşan bulgular belirgindir. Çocuk yürümeye başladıktan sonra oluşan O-bacak deformitesi kemik ağrısı ve kas zayıflığı sonucudur. Tokmak dizler oluşur. Kaput quadratum görünümü olabilir. Dişlerin çıkması 21

22 gecikir. Daha büyük çocuklarda halsizlik ve kemik ağrıları ön plandadır. Adölesanlarda ise aynı yenidoğanlarda olduğu gibi radyolojik ve biyokimyasal bulgular siliktir. Hipokalsemik bulgular özellikle tetani ile kendini gösterir. Bu yaşlarda X-bacak deformitesi görülebilir (46). Tablo 2.5: Raşitizmin Kemik Dokudaki Klinik Bulguları (46). 1. Kraniotabes: Kafatası kemiklerindeki incelmeye bağlı yumuşamadır. 2. Frontal bossing: Kafatası kemiklerinin relatif olarak yüz kemiklerinden daha geniş olması nedeniyle meydana gelir. 3. Fontanel genişliği ve geç kapanması 4. El bileklerinde genişleme 5. Raşitik rozari: Kostokondral eklemlerdeki genişleme nedeniyle oluşur 6. İskelet sistemi deformiteleri: Bacaklarda şekil bozukluğu, pelviste darlık gibi kemik deformiteleri oluşur. 7. Diş çıkarmada gecikme ve enamel hipoplazisi Laboratuar Bulguları: Klinik bulguları ile raşitizm düşünülen bir hastada tanıyı desteklemek için serum Ca, P düzeyleri ve ALP aktivitesine bakılır. Biyokimyasal bulgulara göre raşitizmde üç dönem belirlenmiştir (71).(Tablo 2.6) 1. Dönem: Ca un barsaklardan emilememesi ve kemiklerden rezorbe olamaması sonucu hipokalsemi gelişir. Renal P reabsorpsiyonu ve serum P düzeyi normaldir. Kemikteki mineralizasyon yetersizliği ve artmış turnover serum ALP aktivitesinin artmasına neden olur. 2. Dönem: Gelişen sekonder hiperparatiroidi, kemiklerden Ca rezorpsiyonu ve böbreklerden artmış Ca reabsorpsiyonu ile serum Ca düzeyini normale getirir. Artmış PTH un böbrek üzerine etkisi ile idrarla P atılımı artar ve serum P düzeyi düşer. ALP aktivitesi artmış olarak devam eder. 22

23 3. Dönem: D vitamini metabolitlerinin tam veya kısmi yetersizliği kemiklerden yetersiz Ca rezorpsiyonu ile sonuçlanır ve serum Ca düzeyi yeniden düşer. Bu dönemde serum P düzeyi düşük olup, ALP aktivitesi artmaya devam eder. Düşük Ca ve P düzeylerinin ve sekonder hiperparatiroidinin devam ettiği bu dönemde kemik değişiklikleri oldukça şiddetlidir. PTH düzeyinin sekonder olarak artmış olması, camp atılımında artma ve glisin, serin, treonin, tirozin, glutamin, lizin ve histidin artışı ile karakterize aminoasidüriye neden olur. Genel olarak D vitamini eksikliği hipokalsemi,sekonder hiperparatiroidizm,hipofosfatemi ve artmış alkalin fosfataz titresiyle sonuçlanır (54) Radyolojik bulgular: Erken tanı için en uygunu el bileği grafisidir. Kemiklerin distal metafiz uçları genişler, kemik kısım distale doğru konkavlaşır (raşitik kadeh) ve düzensizleşir. Şaftların yoğunlukları azalır. Yaş ağaç kırıkları görülebilir. Tedaviden10-20 gün sonra kalsifikasyon çizgisi belirir. Kemiğin yoğunluğunda artma görülür (60). Tablo 2.6: Raşitizmin Dönemlerine Göre Bazı Laboratuar Bulguları (71,72) Radyolojik bulgular: Erken tanı için en uygunu el bileği grafisidir. Kemiklerin distal metafiz uçları genişler, kemik kısım distale doğru konkavlaşır (raşitik kadeh) ve düzensizleşir. Şaftların yoğunlukları azalır. Yaş ağaç kırıkları görülebilir. 23

24 Serum 25-OHD düzeyine göre D vitamini yetersizliğinin derecesi anlaşılabilir (Tablo:2.7). Tablo 2.7: D vitamini yetersizliğinin dereceleri (73). Yetersizliğin derecesi 25(OH) D vit Ağır D vitamini yetersizliği Orta D vitamini yetersizliği Marjinal D vitamini yetersizliği Gizli D vitamini yetersizliği Normal (2.5nmol/L=1ng/mL) nmol/l <12.5 nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l ng/ml < Tedavi: Nutrisyonel D vitamini eksikliğinin tedavisinde günlük ihtiyaç olan 400 IU nin 4-5 katı ( IU/ gün) D vitamininin verilmesi ile amaçlanan biyokimyasal ve yapısal düzelme sağlanır. İhtiyaçtan fazlası kesinlikle verilmemelidir. Tedavi başlangıcında ALP aktivitesinde yükselme gösterirse de 2-4 hafta içinde normale iner IU lik günlük dozun altı ay devamı gerekebilir. Süreyi kısaltmak için 5000 IU lik günlük dozlar iki ay süreyle kullanılabilir. Uyumsuzluk nedeniyle günlük tedavinin sürdürülmeyeceği düşünülen olgularda ve malabsorbsiyon durumlarında IU bir seferliğine oral ya da intramuskuler verilebilir (Stoss tedavisi) (66, 74). Tedaviye ilk iki hafta Ca eklenmesi aç kemik sendromu açısından yararlıdır. Özellikle hipokalsemi saptanmış olgularda mutlaka verilmelidir. Bu amaçla ek oral 0,5-1 g/gün Ca tuzu verilmesi yeterlidir. İyi beslenen çocuklarda Stoss 24

25 tedavinin nefrokalsinozise yol açabileceği de akılda tutulmalıdır. Aktif D vitamini metabolitlerinin nütrisyonel raşitizm tedavisinde yeri yoktur (65, 66). Radyolojik iyileşme belirtileri bir kaç hafta içinde metafizde kalsifikasyon hattı ile kendini gösterir. Bu kalsifikasyon hattı 2-3 yıl metafizer zonda sebat eder. Bacaklarda oluşan deformitelerin düzelmesi yıllar alabilir (66) Korunma: Gerekli önlemler alındığında D vitamini yetersizliğine bağlı raşitizm önlenebilen bir hastalıktır. Ülkemizde annelerin serum D vitamini düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir (75, 76, 77,). Bu nedenle gebelere ve emzirme dönemindeki annelere D vitamini desteği yapılmalıdır. Anneler ve bebekleri yeterli süre güneş ışığından yararlandırılmalıdır. Anne sütü ile beslenen bebeklere ilk bir yıl içinde günlük 400 IU D vitamini verilmelidir. Annelere beslenme eğitimi verilerek, kendileri ve çocuklarının yeteri kadar D vitamini ve Ca dan zengin besinler tüketmeleri sağlanmalıdır. D vitamini katabolizması ve kayıplarının arttığı, aktif D vitamini metabolitlerinin akkiz nedenlerle oluşamadığı durumlarda düzenli fizik muayene ve laboratuar incelemeleri yapılmalı, gerektiğinde D vitamini desteği verilmelidir (46, 72, 78, 79) D Vitaminine Bağımlı Raşitizm Tip 1: Renal mitokondriyal sitokrom P450 enziminin katalizlediği 1-α hidroksilaz eksikliği nedeniyle oluşur. Otozomal resesif kalıtımla geçer. Klinik nütrisyonel raşitizme benzer. Önemli farkı 4 ay gibi daha erken yaşlarda başlayabilmesi, raşitizm bulgularının daha ciddi olması ve nütrisyonel raşitizmin tedavi dozlarında kliniğin düzelmemesidir. Laboratuarda 25-OHD vitamini normal olmasına karşın 1,25-OH2D düzeyi düşüktür. 1-α hidroksilaz enzimi 12q14 de lokalizedir. Bu bölge mutasyonları hastalığa neden olur (80). Nütrisyonel D vitamini tedavisi ile düzelmeyen klinik, kalsitriole çok iyi yanıt verir. Tedavi dozu 0,5-2 μg/gün arasında değişmektedir. 1,25-OH2D sentez kusuru ayrıca böbrek yetmezliğinde de görülür. Kronik böbrek yetmezliğinde 25

26 gelişen osteodistrofi hem 1-α hidroksilasyon yetersizliği hem de sekonder hiperparatiroidi nedeniyle oluşan klinik tablodur (81) D Vitaminine Bağımlı Raşitizm Tip 2: Herediter D vitaminine Dirençli Raşitizm olarak da bilinir. Dolaşımdaki 1,25-OH2D düzeyi yüksektir. Tanımlanmış olguların çoğu Akdeniz Ülkeleri ve Japonya dandır. Otozomal resesif geçişlidir. Kliniğinde raşitizm ve ağır hipokalsemi hakimdir. Başlangıç iki yaştan erkendir. Adölesan-erişkin yaşlarda başlayanlar da tariflenmiştir. Hem raşitizm hem de hipokalsemi değişik derecelerde görülür. Olguların %50 sinden fazlasında doğumdan itibaren total alopesi görülür. Kirpik ve kaşlar da yoktur. Bazı olgularda 7-9 yaşına doğru metabolik kemik hastalığında spontan remisyon gözlenirken, bazı ağır olgularda hipokalsemik konvulziyon ve pulmuner komplikasyonlarla yaşamın ilk üç yılında kaybedilirler. Patogenez reseptör veya post reseptör düzeyinde D vitaminine karşı son organ yanıtsızlığıdır. Tedavide kullanılan doz oldukça yüksek, aktif D vitamini analoglarıdır. Kalsitriol 3-6 μg/ gün doza kadar çıkılabilir. En az 3-6 ay süreyle yüksek doz (3g/ gün) Ca desteğine ihtiyaç vardır. Hastalar nefrokalsinoz açısından takip edilir. Tedavi sırasında bol sıvı ile diürez sağlanmalıdır (66) Preterm Osteopenisi: İntrauterin dönemde fetal Ca - P transportunun % 80 i özellikle üçüncü trimestirde gerçekleşmektedir. Üçüncü trimestir ortalarında mg/ kg/ gün Ca ve 70 mg/ kg/ gün P birikimi olmaktadır. Doğumda kordun kesilmesiyle birlikte bebeğe Ca ve P geçişi durur. Bu, PTH salgılanmasında artışa yol açar. PTH etkisi ile böbreklerden Ca geri emilimi ve P atılımı gerçekleşir. Postnatal dönemde Ca ve P alımı yetersizse hipokalsemiye ikincil D vitamini salınır, D vitamini etkisi ile gastrointestinal sistemden Ca P emilimi artar. Ancak diyetle makro mineral alımı yetersizse P eksikliği devam eder. Postnatal üçüncü hafta civarında demineralizasyon gelişmeye başlar. Postnatal dönemde yeterli Ca - P birikimini sağlayan faktörler arasında diyetteki Ca / P oranı (1.7/1), diyetle yeterli yağ, laktoz ve sıvı alımı, 26

27 hiperosmolarite, çözünülebilirlik, yüksek solüt yükü sayılabilir. Anne sütü ve standart mamalarla postnatal dönemde intrauterin dönemdeki düzeylere yakın Ca ve P birikimini sağlamak son derece güçtür. Anne sütündeki Ca ve P emilimi çok iyidir, ancak birikim mg/ kg/ gün kadardır (82). Preterm osteopenisinin etyolojisi çok faktörlü olmakla birlikte en çok suçlanan makro mineral eksikliğidir. Postnatal ilk bir yılda kemik mineral içeriği ile en güçlü ilişkiyi gösteren faktör diyettir. Anne sütü protein, yağ, enerji, sodyum, klor ve potasyum içeriği term bebekler için yeterlidir, ancak protein, kalori, elektrolit, Ca ve P içeriği hızlı büyüyen pretermler için yetersiz kalmaktadır (66, 82). Preterm veya düşük doğum ağırlıklı bebeklerde anne sütü güçlendiricisi veya preterm maması kullanılması, beslenemeyen bebeklerde total parenteral nutrisyon (TPN) solüsyonlarına yeterli Ca (200 mg/kg/gün) ve P (90 mg/kg/gün) eklenmesi gereklidir. Preterm yenidoğanlara günlük 800 IU D vitamini verilmesi genellikle yeterli serum düzeylerini sağlamaktadır. Preterm maması veya anne sütü güçlendiricileri ile intrauterin Ca - P depolanmasına yakın düzeylerde mineral alımına erişilebilir. Bebek kg a ulaşana dek anne sütünün güçlendirilmesi önerilmektedir (82) Hipofosfatemik Raşitizm: Raşitizmin nutrisyonel olmayan en sık rastlanan şekli, ailevi hipofosfatemidir de bir görülür. Bunun da en sık (% 80) tipi X e bağlı dominant hipofosfatemik raşitizmdir. Bu hastalık X kromozomu üzerinde bulunan dominant bir genle taşınır. Renal P kaybı, anormal D vitamini metabolizması ve kemik mineralizasyonunda bozukluk ile karakterizedir. X kromozomu üzerindeki P ı regule eden bozuk gen (PHEX) klonlanmış olup yerleşimi Xp 22.1 olarak belirlenmiştir. Çeşitli PHEX gen mutasyonları gösterilmiştir (83, 84). Klinik bulgu üçlüsü hipofosfatemi, alt ekstremitelerde O-bacak deformitesi ve baskılanmış büyüme hızıdır. Klinik bulgular genellikle yaşamın ilk yılının sonuna doğru ortaya çıkar. Bacaklar en ciddi etkilenen bölgedir, raşitik rozari ve kas zayıflığı görülmez. Dişlerde bozulma ve abse oluşumu 27

28 sıktır. Tedavi edilmemiş olgularda belirgin boy kısalığı oluşur. Biyokimyasal olarak serum P u düşük, serum Ca u normal, 1,25-OH2D normal ya da düşük, PTH normal ya da yüksektir. Radyolojik olarak infantil dönemde tüm metafizlerde genişleme, çanaklaşma ve fırçalaşma görülürse de en belirgin bulgular diz grafisindedir. Osteopeni görünümü yoktur ve kemik yoğunluğu ölçümleri normaldir (66).. Fosfor desteği ve aktif D vitamini analoğu verilmesi bugün için optimal tedavide gerekli ajanlardır. Fosfor mg/kg/gün olarak günlük 1-4 g verilebilir. Hedeflenen P düzeyi 3 mg/dl dir. Aktif D vitamini metaboliti olarak kalsitriol ng/kg/gün dozda başlanıp ng/kg/ gün dozuna kadar arttırılabilir (66). 28

29 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma, İstanbul da sosyoekonomik durumları farklı ailelerin bebeklerini takibe getirdikleri T.C. Sağ. Bak. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Polikliniği nde 1-24 ay arası sağlıklı bebeklerde yapıldı. Annelere yapılacak işlemler ve amaç anlatılarak izin alındı. Çalışma T.C. Sağ. Bak. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylandı. Çalışma, hastanemiz çocuk polikliniğinde 1 nisan-31 mayıs 2006 tarihleri arasında yapıldı Çalışma grubu: Çalışmaya hastanemize rutin kontrol amacı ile gelen 1-24 aylık sağlıklı bebekler alındı. Raşitizme dair herhangi bir klinik bulgusu olanlar, nörolojik, kardiak, renal, hepatik herhangi bir kronik bir hastalığı olanlar, antikonvülzan kullananlar ve 36.gestasyon haftasından önce doğmuş prematüre bebekler çalışma kapsamına alınmadı. Cinsiyet ayrımı yapılmadı Anket uygulaması: Bütün bebeklerin annelerine çalışma başlangıcında ek Tablo 1 de görülen anket formu uygulandı. Anket formu muayene sırasında annelerin beyanına dayanılarak dolduruldu. D vitamini ya da D vitamini içeren vitamin preparatlarını üç aydan daha uzun süreli kullananlar düzenli D vitamini kullanmış olarak kabul edildi. Beslenme durumlarının kaydı muayene tarihindeki beslenme şekli esas alınarak kaydedildi Değerlendirme: Tüm bebeklerin vücut ağırlıkları (g) bebek terazisi ile, boyları (cm) ise şerit metre ile, baş çevreleri (cm) kağıt mezür ile ölçüldü ve ayrıntılı fizik muayeneleri yapıldı Kan örneklerinin alınması: Bebeklerin tümünden serum Ca, P, ALP ve 25-OHD çalışılmak üzere tam kan örnekleri alındı. Her bebekten alınan kanlar 3000 devirde 5 dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı, her bir serum şişesi ışık geçirmeyecek şekilde koyu renkli karbon kağıdına sarıldı ve çalışma anına kadar 30 C de dondurularak saklandı. 29

30 3.5. Laboratuvar ölçümleri: 1- Kalsiyum: Ca düzeyleri spektrofotometrik yöntemle HİTACHİ P-800 adlı cihaz kullanılarak hastanemiz biyokimya laboratuarında çalışıldı. Kitin normal referans aralığı: mg/l dir. 2- Fosfor: P düzeyleri spektrofotometrik yöntemle HİTACHİ P-800 adlı cihaz kullanılarak hastanemiz biyokimya laboratuarında çalışıldı. Her yaş grubu için normal değerler tablo 2.1 de belirtilmiştir. 3- Alkalen Fosfataz: ALP aktiviteleri spektrofotometrik yöntemle HİTACHİ P-800 adlı cihaz kullanılarak hastanemiz biyokimya laboratuarında çalışıldı. Kitin normal referans aralığı: IU/ml 4-25 hidroksi vitamin D : 25-OHD düzeyleri BioSource 25OH-Vit.D3- Ria-CT Kiti (Biosource Europe S.A. Rue de I Industrie, 8, B-1400 Nivelles, Belgium) kullanılarak özel bir laboratuarda çalışıldı. Kitin normal referans aralığı: ng/ml dir. 5-Sol el bilek grafisi: Hastanemiz radyoloji bölümünde çekilerek radyoloji uzman doktoru ile birlikte değerlendirildi. 6-Batın ultrasonografisi: Serum 25-OHD düzeyleri > 150 ng/ml olan bebeklere nefrokalsinosis araştırılması açısından hastanemiz radyoloji bölümünde yapıldı. 3.6 Subklinik raşitizm tanısı: Subklinik raşitizm tanısı laboratuar bulguları ile konuldu. 25 OHD nin ng/ml gizli D vitamini yetersizliği,10-16 ng/ml marjinal D vitamini yetersizliği, 5-10 ng/ml orta derecede D vitamini yetersizliği, < 5 ng/ml ise ciddi D vitamini yetersizliği olarak kabul edildi (73). ALP değerinin >300 IU/l olması subklinik rahitis için destekleyici bulgu olarak kabul edildi (85, 86). 3.7 İstatiksel değerlendirme: İstatistikler Statistical Package for Social Sciences for Windows v12.0 (SPSS v12.0) paket programı kullanılarak yapıldı. Normal dağılıma uyan nicel veriler x ±ss olarak tanımlandı. Gruplandırmalar arasındaki farklar Student T ve One Way Anova testleri 30

31 ile yapıldı. Post hoc olarak Scheffe Prosedürü uygulandı. Nitel verilerde ise tanımlayıcı olarak yüzde (%) kullanıldı. İstatistik analiz olarak χ 2 testi uygulandı. Tüm testlerde p<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 31

32 4. BULGULAR Çalışmaya 82 si erkek (%51.9), 76 sı kız (%48.1) olmak üzere toplam 158 bebek dahil edildi. Tüm yaşlarda bebeklerin antropometrik ölçümlerinden vücut ağırlığı, boy ve baş çevreleri ortalamaları Türk Çocukları için hazırlanmış persentil değerlerine (87) göre, 25. ve 75. persentiller arasında, 50. persentile yakın bulundu. Erkek bebeklerin boy ortalaması 71.3 cm, kız bebeklerin ise 71 cm bulundu. Ağırlık ortalama değerleri erkeklerde 8890 gr iken, kızlarda 8520 gr, baş çevresi ortalama değerleri erkeklerde 44.4 cm, kızlarda 44.5 cm bulundu (Tablo 4.1). Tablo 4.1:Bebeklerin ortalama yaş,cinsiyet,boy,kilo ve baş çevresi değerleri. Vaka sayısı (n) Yaş (ortalama) Cinsiyet Boy (cm) Kilo (gr) Baş çevresi (cm) ay (±5.5) Erkek: n=82 (%51.9) Kız: n=76 (%48.1) Erkek: 71.3 (±3.0) Kız: 71.0 ( ±3.0) Erkek: 8890 (±1200) Kız:8520 (±840) Erkek: 44.4 (±1.4) Kız:44.5 (±1.3) 158 vakanın 25 inde (%15.8) anne ve baba arasında yakın akrabalık mevcuttu. Vakaların annelerinin yaşları (±4.6) yıl arasında değişiyordu, ortalama anne yaşı: 26.6 yıl bulundu. Annelerin 101 tanesi (%63.9) ilköğretim okulu mezunuydu, 112 tanesi (%70.9) başörtüsü takıyordu. Bebeklerini emzirme süreleri ortalama 7.21 ay olarak bulundu (Tablo 4.2). 32

33 Tablo 4.2: Anne yaşı,emzirme süresi, eğitim ve giyim durumu Anne yaşı (yıl) Emzirme süresi (ay) Eğitim durumu: Giyim: (±4.61) 7.21 (±5.00) İlköğretim( %63,9) Başörtüsü (%70.9) Anne ve bebek yaşı ile serum 25-OHD düzeyleri karşılaştırıldı (Tablo:4.3). Serum 25-OHD düzeyi<40 ng/ml olan (n=66) bebeklerin yaşı ortalama 8.3 (±5.6 ) ay, annelerinin ortalama yaşı 26.4 (±4.6) yıl iken, serum düzeyi >40ng/ml olan (n=82) bebeklerin ortalama yaşı 10.2 (±5.5) ay, annelerinin ortalama yaşları 26.9 (±4.5 ) yıl saptandı. İki grup karşılaştırıldı, anne yaşları arasında ki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmazken (p=0.47), bebeklerin yaşları arasında ki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.049). Tablo 4.3 : Anne ve bebek yaşı ile serum 25-OHD düzeyleri karşılaştıırılması Düzey N Ortalama Standart sapma Anne yaşı (yıl) <40ng/ml 66 26,42 4,694 >40 ng/ml Bebek yaşı (ay) <40 ng/ml >40 ng/ml 82 26,98 4, ,39 5, ,23 5,574 33

34 Serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml olan bebeklerin dağılımı (Şekil 4.1): Şekil 4.1: Serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml olan bebeklerin dağılımı Bebeğin ilk 3 ayında serum 25-OHD konsantrasyonu anneninkini yansıtmaktadır. <40 ng/ml serum 25-OHD düzeyine sahip vakalarımızın %17 sini 3 ayın altındaki bebekler oluşturuyordu. Annelerin gebelik sayısı ve bebeklerin serum 25-OHD düzeyi karşılaştırıldı: 158 annenin 77 sinin (%48.7) ilk gebeliği, 54 nün (%34.2) ikinci gebeliğiydi. Annelerin %21.1 i 3 veya daha fazla doğum yapmıştı. Annelerin gebelik sayısı ile bebeklerin serum 25-OHD düzeyleri arasında istatistiksel oarak anlamlı bir bağlantı bulunmadı. Annelerin aldığı vitamin desteği sorgulandı: Annelerin 93 ü (%58.9) gebeliğinin son üç ayında IU D vitamini desteği almıştı. Annelerin hiçbiri gebeliğinin ilk trimestrinde düzenli D vitamini desteği almamıştı. Emzirme sırasında düzenli D vitamini desteği alan annelerin sayısı ise sadece 10 (%6.3) du. 34

35 Annelerin eğitim durumu: Çalışmaya katılan annelerin 101 i (%63.9) ilköğretim okulu mezunuydu.8 anne (%5.1) ise okuma-yazma bilmiyordu. (Tablo: 4.4) Tablo 4.4: Annelerin eğitim durumu Eğitim durumu n % Eğitim almamış İlköğretim ,9 Lise Yüksekokul Toplam Annelerin Giyim Şekli: Annelerin 112 si başörtülü (%70.9),4 tanesi ise çarşaflıydı (%2.5). Başı açık anne sayısı ise 42 ydi (%26.6). Ailenin yaşadığı evin durumu: Çalışmaya katılan ailelerin 125 i (%79.1) üst katlarda oturuyorken 11 i giriş katta (%7),11 i bodrum katta (%7) ve kalan 11 i de(%7) bahçeli evde yaşıyordu. Ailenin aylık geliri : Aylık geliri YTL arasında olan aileler (%48.7), YTL arasında olanlar ise %31.6 oranındaydı (Tablo: 4.5). Tablo 4.5: Ailenin aylık geliri Aylık gelir (YTL) N % <

36 > Toplam Bebeklerin doğum aylarına göre dağılımları: Serum 25-OHD düzeyi > 40 ng/ml olan bebeklerin doğum aylarına göre dağılımı: 85 bebeğin (%53.8) serum 25-OHD düzeyi >40 ng/ml bulundu. Bu bebeklerin doğum ayları karşılaştırıldı.(şekil 4.2) Şekil 4.2 : Serum 25-OHD düzeyi >40 ng/ml olan bebeklerin doğum ayları: Serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml olan bebeklerin doğum aylarına göre dağılımı: 73 bebeğin (%46.2) serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml saptandı. Bu bebeklerin doğum aylarına göre dağılımı şekil 4.3 de görülmektedir. 36

37 Şekil 4.3: Serum 25-OHD düzeyi <40 ng/ml olan bebeklerin doğum ayları: Anne sütü alma süresi: Bebeklerin anne sütü alma süresi ortalama 7.2 (± 5.00) ay bulundu. Serum 25-OHD düzeyi >40 ng/ml olan bebeklerin %27 si anne sütü+ek gıda+ inek sütü ile, %25 i ise anne sütü+ ek gıda ile besleniyordu. (Şekil 4.4) Şekil 4.4: Serum 25-OHD düzeyi > 40ng/ml olan bebeklerin beslenme şekillerinin karşılaştırılması: 37

38 Serum 25-OHD düzeyi <40 ng/ml olan bebeklerin ise %32 si sadece anne süt ile, %21 i anne sütü, ek gıda ve inek sütü ile besleniyordu.(şekil 4.5) Şekil 4.5: Serum 25-OHD düzeyleri < 40 ng/ml olan bebeklerin beslenme durumları: Bebeklerin D vitamini alma durumu: Vakaların 114 tanesi (%72.2) D vitamini desteği alıyordu. 44 bebek ise (% 27.8) D vitamini desteği almıyordu. Bebeklerin 56 sına (%35.4) 1 aylıkken D vitamini başlanmıştı, doğumda D vitamini başlanan bebek sayısı 28 (%17.7) iken, hiç D vitamini desteği almayan bebek sayısı 8 (%5.1)di (Tablo: 4.6). Tablo 4.6: D vitaminin başlama yaşı D vitamini başlama yaşı N % <1ay ,5ay ay ay başlanmamış

39 Doğumda Toplam D vitamini kullanma dozu: Bebeklerin 39 u (%24.7) 3 damla Dvitamini desteği alırken, 8 ve >8 damla D vitamini desteği alan bebek sayısı 9 (%5.7) du.(tablo:4.7) Düzenli kullanmayı öğrenmek açısından bitirilen toplam D vitamini kutu sayısı sorgulandı. 3 ve daha fazla sayıda kutu kullanan bebeklerin sayısı 88 (%55.7) bulundu. Giyim: Bebeklerin giyimi incelendi, bebek güneşe çıkarılırken eldiven, şapka takılıp takılmadığı sorgulandı. Bebeklerin 70 ine (%44.3) güneşe çıkarılırken eldiven ve şapka giydirilmiyordu. Tablo 4.7 :D vitamini kullanım dozu Damla N % 0 9 5, > Toplam (1 damla:133 IU) Aşılar: Bebeklerin 145 inin (%91.8) aşıları yaşına göre tamdı. Bebeklerin 7 tanesine (%4.4) hiç aşı yapılmamıştı. 39

40 Boy, kilo ve baş çevresi ölçümleri: Tüm yaşlarda bebeklerin antropometrik ölçümlerinden vücut ağırlığı, boy ve baş çevreleri ortalamaları Türk Çocukları için hazırlanmış persentil değerlerine (87) göre, 25. ve 75. persentiller arasında, 50. persentile yakın bulundu. Kırkdört (%27.8) bebeğin doğum kilosu kg arası,106 (%67.1) bebeğin ise 3 kg ve daha fazlaydı kg arası doğan bebek sayısı 8 di (%5). Kırkyedi bebeğin (%29.8) kilo persantili arasındaydı, bebeklerin hiç birinin kilosu 3. Persantilden küçük, 97. Persantilden büyük bulunmadı. Boy persantili persantiller arası olan bebek sayısı 27 (%17.1) olarak bulundu. Bebeklerin tamamının baş çevresi persantili normal sınırlarda olup, 44 bebekte (%27.8) arasındaydı, 55 bebeğin (%34.8) ön fontaneli kapalı, 103 (%65.2) bebeğin ön fontaneli açık, bu bebeklerden 12 sinin (%7.6) ön fontaneli normalden büyük bulundu. D vitamini yetersizliğinin dereceleri (Tablo 4.8): Bebeklerin %11.4 ünde (18 bebek) ağır D vitamini yetersizliği mevcuttu. %12.7 (20) bebekte orta derecede D vitamini yetersizliği,%7.6 (12) bebekte marjinal D vitamini yetersizliği görüldü (Tablo 4.8). El bilek grafilerine bakıldığında serum 25-OHD düzeyi <16 ng/ml olan bebeklerin %20 sinde (n=10) ulna ve radius metafizinde düzensizleşme tespit edildi, diğer bebeklerin el bilek grafileri normal sınırlardaydı. Toplam 73 bebeğin (%46.2) hafif, orta veya şiddetli olmak üzere D vitamini eksikliği mevcuttu. Vakalarımızın 85 inde (%53.8) serum D vitamini düzeyi normal (40ng/ml nin üzeri) bulundu. Tablo 4.8 : Olgularımızın D vitamini düzeylerine göre sınıflandırılması n % Ağır D vitamini yetersizliği Orta D vitamini < 5 ng/ml ng/ml

41 yetersizliği Marjinal D vitamini yetersizliği ng/ml Gizli D vitamini ng/ml yetersizliği Normal >40 ng/ml Toplam Cinsiyete göre dağılım: Serum 25-OHD düzeyi <40 ng/ml olan bebeklerin 35 i kız (%48), 38 tanesi ise (%52) erkekti (Şekil 4.6). Şekil 4.6 : Serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml olan bebeklerin cinsiyete göre dağılımları 4.2. D Vitamini alma durumuna göre serum 25-OHD düzeylerinin karşılaştırılması (Tablo 4.9): Tablo 4.9: D vitamini alma durumuna göre serum 25-OHD düzeyleri 41

42 D vitamini düzeyi < 40 ng/ml >40 ng/ml Toplam D vitamini alıyor mu? evet n % 47.4% 52.6% 100.0% hayır n % 43.2% 56.8% 100.0% Toplam n % 46.2% 53.8% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% Pearson X2 testi ile olguların D vitamini desteği alma durumuna göre serum 25-OHD düzeyi karşılaştırıldı. D vitamini desteği alan olguların (n=114) %47.4 ünün (n=54) serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml bulunurken, D vitamini desteği almayan (n=44) olguların %43.2 sinin (n=19) serum 25-OHD düzeyi <40ng/ml bulundu. (p: 0.63) İstatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. (Tablo:4.9) 4.3. Olguların aldıkları D vitamini dozuna göre serum 25-OHD düzeylerinin karşılaştırılması (Tablo:4.10): Tablo 4.10: D vitamini dozu ile serum düzeyi karşılaştırılması D vitamini düzeyi (ng/ml) < >40 Toplam 3 damla * ve altında alan (<400 IU/gün) 25,5% 29,4% 13,7% 15,7% 15,7% 100,0% 4 damla* alan

43 (532 IU/gün) 3,0% 6,1% 12,1% 24,2% 54,5% 100,0% 4 damla * üzerinde alan (>532 IU/gün) 5,4% 4,1% 1,4% 9,5% 79,7% 100,0% Toplam ,4% 12,7% 7,6% 14,6% 53,8% 100,0% *Devit 3 Damla,15 ml sinde IU D3 mevcut,(1ml=25 damla),1 damlasında yaklaşık olarak 133 IU D3 bulunuyor. <400 IU D3 desteği alan (n=51) bebeklerin sadece %15.7 sinde (n= 8) serum 25-OHD düzeyi >40ng/ml saptandı. Bu bebeklerin %84.3 ünde serum D vitamini düzeyi <40 ng/ml nin altındaydı, %25.5 inin ise <5ng/ml olup ağır D vitamini yetersizliği vardı. Dört damla (532 IU) D3 desteği alan bebeklerin (n=33) ise %45.5 (n=15) serum 25-OHD düzeyi <40ng/ml saptandı. Günlük >4damla (>532 IU/gün) alan bebeklerin (n=74) ise %79.7 sinin (n=59) serum 25-OHD düzeyi >40ng/ml (yeterli) olarak bulundu. Gruplar arası fark Pearson X2 testi ile değerlendirildi ve sonuç istatistiksel olarak anlamlı ( p=0.000) bulundu (Tablo: 4.10). Tablo 4.11: D vitamini damla sayısına göre serum 25-OHD düzeyi < 40 ng/ml olan bebekler Oral D vitamini dozu Düzey Toplam < 40 ng/ml >40 ng/ml, ,3% 15,7% 100,0% ,5% 54,5% 100,0% ,3% 79,7% 100,0% ,2% 53,8% 100,0% 43