Özet Anah tar ke li me ler: Yazışma Adresi: Geliş Tarihi: Kabul Tarihi:

Transkript

1 Derleme Review 51 Tip 2 Diyabette Bifazik Analog İnsülinler: Bir Tedavi Örneği ile Uzman Paneli Görüşleri Biphasic Insulin Analogues in Type 2 Diabetes: Expert Panel Recommendations Sema Akalın, Mustafa Araz*, Mustafa Kemal Balcı**, Abdurrahman Çömlekçi***, Taner Damcı****, Tomris Erbaş*****, İlhan Satman******, Zeynep Oşar Siva****, Kürşat Ünlühızarcı******* Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Vakfı, İstanbul, Türkiye *Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Gaziantep, Türkiye **Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Antalya, Türkiye ***Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İzmir, Türkiye ****İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye *****Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Ankara, Türkiye ******İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye *******Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Kayseri, Türkiye Özet Günümüzde tip 2 diyabet sıklığı pandemi düzeyine ulaşmıştır ve sorunun boyutu gittikçe büyümektedir. Tip 2 diyabet obeziteye eşlik eden insülin direnci ve beta-hücresi işlevindeki azalma ile giden ilerleyici bir hastalıktır. Hastalığın seyrinde en erken ortaya çıkan bozukluk birinci faz insülin sekresyon defektidir. Tanı koyulduğu sırada, hastalar beta hücresi salgı kapasitesinin yaklaşık yarısını kaybetmiştir. Tip 2 diyabet tedavisinde amaç, insülinin yetersiz salgısı ve/veya insülin direnci sonucu oluşan hiperglisemiyi ortadan kaldırmak, beta hücre harabiyetini/tükenişini yavaşlatmak, eşlik eden diğer metabolik sorunları düzeltmek ve komplikasyonları önlemektir. Tedavi algoritmalarında yaşam tarzı değişikliği (tıbbi beslenme tedavisi, egzersiz) ve oral antidiyabetikler (OAD) ile tedavi seçeneklerini izleyen aşamada yer alan insülin, tip 2 diyabette bir yerine koyma tedavisi olarak değerlendirilmektedir. Beta hücre kaybının hastalığın başlangıcından itibaren mevcut olması, insülini, tedavinin daha erken basamaklarında yer alması gereken bir yaklaşım şekline dönüştürmüştür. Hazır karışım insülinler, OAD ler ile kontrol altına alınamayan hastaların tedavisinde yer alması önerilen tedavi seçeneklerinden biridir. Bu tip insülinler hastanın hem bazal hem de prandiyal insülin ihtiyacını fizyolojiye yakın biçimde karşılamak amacıyla geliştirilmişlerdir. Hazır karışım insan insülinlerinin yerini günümüzde fizyolojik salgıyı daha yakından taklit eden analog insülinler almaktadır. Hazır karışım analog insülinlerden biri olan Bifazik İnsülin Aspart 30, %30 insülin aspart ve %70 protaminlenmiş insülin aspart içermektedir. İnsülin tedavisinin kişiye özel olması gerektiği konusundaki konsensüs, hekimlerin değişik insülinlerin kullanımları ile ilgili daha ayrıntılı bilgiye sahip olmalarını gerektirmektedir. Bifazik İnsülin Aspart 30 ile tedaviye başlangıç, titrasyon ve intensifikasyon (yoğunlaştırma) ve kullanımı konusunda global bir konsensüs bildirisi yakınlarda yayınlanmış olsa da bu türden kılavuzların yerel gereksinimlerin tamamına cevap vermesi her zaman mümkün olamamaktadır. Bu nedenle ülkemiz koşullarında Bifazik İnsülin Aspart 30 un doğru hastada, doğru zamanda ve doğru biçimde kullanılmasını kolaylaştırmak ve hekimlere yardımcı olmak için bir kılavuz hazırlanması hedeflendi. Mayıs ve Haziran 2010 da Türkiye nin farklı bölgelerinde görev yapmakta olan deneyimli endokrinologlardan oluşan bir uzman paneli tarafından, güncel kanıtları içeren ve yerel gereksinimleri karşılamayı amaçlayan bir kılavuz geliştirildi. Kılavuz, Bifazik İnsülin Aspart 30 ile başlangıç tedavisi, başlanan dozun optimizasyonu ve hastalığın seyri sırasında tedavinin yoğunlaştırılması konularını içermektedir.daha önce yayınlanan Bifazik İnsülin Aspart 30 un başlanması, yoğunlaştırılması, doz bölünmesi, doz eklenmesi ve OAD ler ile kombinasyonu ile ilgili global kılavuzlar genel olarak uygulanabilir durumda olmasına rağmen özel bazı durumlar da eklenerek kapsamı genişletilmiştir. Bu makalede yer alan kullanım bilgileri bir tavsiye niteliğinde olup bir yönlendirme misyonu taşımamaktadır. Her diyabetlinin tedavisinin bireysel olarak değerlendirmesi gerektiğinden bu rehberdeki önerilerin hekimleri bağlayıcı bir özelliğinin olması söz konusu değildir. Türk Jem 2011; 15: 51-6 Anah tar ke li me ler: Bifazik insülin aspart 30, insülin yoğunlaştırması, premiks insülin, analog insülin Yazışma Adresi: Dr. Sema Akalın, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Vakfı, İstanbul, Türkiye Tel.: E-posta: sakalin@marmara.edu.tr Geliş Tarihi: Kabul Tarihi: Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, published by Galenos Publishing.

2 52 Akalın ve ark. Tip 2 Diyabette Bifazik İnsülin Tedavisi Turk Jem 2011; 15: 51-6 Abs tract Recently, the prevalence of type 2 diabetes has reached pandemic levels all over the world, and the problem is still growing. Type 2 diabetes is a progressive disease, in which insulin resistance and decrease in beta cell function accompany obesity. Early disorder, which ensues in clinical progression of the disease, is the defect of early phase insulin secretion. Patients have already lost approximately half of their beta cell reserve at the time of diagnosis. Aims of type 2 diabetes treatment are to eliminate hyperglycemia caused by insufficient insulin secretion and/or insulin resistance, to slow down beta cell destruction/depletion, to improve concomitant metabolic problems and to prevent complications. In treatment algorithms, insulin is evaluated as a replacement therapy at the following stage after life style changes (medical nutrition therapy, exercise) and oral anti-diabetic drugs (OADs) options. Since beta cell depletion is present at initial stages of the disease, it transforms insulin therapy into an earlier approach in treatment stages. Premixed insulin forms are one of the proposed treatment options in patients with hyperglycemia that is not controlled by OADs. These types of insulins are developed to meet both basal and postprandial insulin requirements of patients. Currently, premixed human insulin forms are replaced by analogue insulin forms, which can mimic the physiological secretion in more acceptable manner. Biphasic analogue insulin is one of the readily available pre-mixed analogue insulin forms, an example of this, Biphasic Insulin aspart 30 which is the one of the premixed analoge insulin forms, contains 30% insulin aspart and 70% protaminated insulin aspart. Consensus recommending the individualized approach in insulin therapy implies that physicians should have more detailed information about the use of different insulin forms. Although a global consensus report about initiation, titration and intensification and the use of Biphasic Insulin Aspart 30 treatment has been published recently, these types of guidelines cannot always respond to all of the local requirements. Therefore, it is aimed to prepare a guideline to facilitate the use of Biphasic Insulin Aspart 30 in the right patient, at the right time and in the right manner, as well as to help the physicians. A guideline, aiming to contain current evidences and to meet local requirements, was developed in May and June 2010 by an expert panel composed of experienced endocrinologists working at different parts of Turkey. The guideline includes initial treatment, optimization of initiation dose, and intensification of Biphasic Insulin Aspart 30 during the disease progression. Although previously published global guidelines about initiation, intensification, dose division, dose addition and combination of Biphasic Insulin Aspart 30 with OADs is in applicable situation in general, the content is enlarged by adding some special conditions. Administration information presented in this article forms simply a suggestion rather than a strict recommendation. Since the treatment of every diabetic patient should be individualized, suggestions of this guideline do not have any obligatory power on physicians. Turk Jem 2011; 15: Key words: Biphasic Insulin Aspart 30, insulin intensification, premixed insulin, insulin analogue İnsülin Tedavisine Başlama, Optimizasyon ve Yoğunlaştırma Tip 2 diyabetli hastaların önemli bir kısmı OAD tedavisinin sonrasında insüline ihtiyaç duymaktadır. İnsülin başlandığında başarı sağlamak için birkaç strateji uygulanmalıdır. Örneğin, hastaya kendi kendine kan glukozunu nasıl ölçeceğini, enjeksiyon kaleminin nasıl kullanılacağını anlatmak için zaman ayrılmalı ve eğer mümkünse ilk enjeksiyonlarını klinikte yapmaları sağlanmalıdır (1,2) Tedavi ile ilgili kararlar alınırken her hastanın kendine özgü farklılıkları göz önünde bulundurulmalıdır. İnsülin tedavisine başlandıktan sonra kullanılan tedaviyi hastalığın ilerleyişi ile uyumlu kılmak için tedavinin optimizasyonu ve yoğunlaştırılması mutlaka gerçekleştirilmelidir. Amerikan Diyabet Birliği ile Avrupa Diyabet Çalışma Birliği nin 2009 yılında birlikte oluşturdukları (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes: ADA/EASD 2009) konsensüs bildirisinde de tedavi basamaklandırılmış ve ilerleyen süreçte yoğunlaştırma önerilmiştir (3) yılında 20 yıl civarında klinik tecrübeye sahip 79 endokrinoloji uzmanının katıldığı bir ankette en çok tercih edilen yoğunlaştırma yöntemleri insülin dozunun arttırılması, enjeksiyon sayısının arttırılması ve insan insülininin, analog insüline çevrilmesi olarak sıralanmıştır (4). Optimizasyon ve yoğunlaştırma terimleri konusunda bir netlik olmadığı düşünülerek önce tanımlama yapmak bu nedenle önem kazanmaktadır. Optimizasyon; hastanın kullandığı tedaviden maksimum yararlandığını garanti altına alacak doz titrasyonunun yapılmasıdır. Yoğunlaştırma; insülin rejiminin modifikasyonu; glisemik kontrolü sürdürmek için tedaviye ek yapmak veya değiştirmek ya da enjeksiyon sayısını artırmak şeklinde özetlenebilir. Yaşam tarzı değişiklikleri ve metforminle başlayan ilk basamaktan sonra bazal insülin ve OAD veya metformin ve sulfonilüre önerilmektedir. Üçüncü basamakta önerilen yoğun insülin tedavisi iki farklı yoğunlaştırma yolunu içermektedir. Seçeneklerden biri bazal insüline kısa etkili insülin eklemek iken diğer bir seçenek de sabah ve akşam hazır karışım insüline geçilerek postprandiyal insülin gereksiniminin karşılanmasıdır. Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği ile Amerikan Endokrinoloji Uzmanları Birliği nin 2009 yılında hazırladıkları (American Association of Clinical Endocrinologist/American Colleagues of Endocrinology: AACE/ACE 2009) konsensüs bildirisinde ise tedaviye başlandıktan sonra yakından izlem (2-3 ayda bir) ve hedefe ulaşana dek yoğunlaştırma gerektiği belirtilmiştir (5). Tip 2 Diyabet Tedavisinde Hazır Karışımların Yeri: Hazır karışım insülin formulasyonları hem bazal hem de prandiyal insülin ihtiyacını karşılamak için makul bir yaklaşım sağlamaktadır (6,7). Hazır karışım insan insülini, %30, çözünür insan insülini ve %70 nötral protamin Hagedorn (NPH) insan insülini içermekte ve yemekten yarım saat önce uygulandığında çözünür kısım postprandiyal, NPH kısmı ise bazal insülin ihtiyacını karşılamaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda hazır karışım insan insülini iyi glisemik kontrol sağlamakla birlikte, uygulama konusundaki zorluk ve yeterli insülin pik konsantrasyonunu sağlayamaması nedeniyle fizyolojik ihtiyacı karşılamakta yetersiz kalabilir. İnsan insülini molekülünün kısıtlılıklarını aşmak üzere modifikasyonlar yapılarak geliştirilen kısa etkili analoglar (8) ile subkutan enjeksiyon sonrası daha hızlı etki başlangıcı ve dk sonra maksimum etkiye ulaşma ve 4-5 saat sonra etkinin ortadan kalkması sağlanmıştır. Hazır karışımların orta etkili kısmı daha önce NPH insülinlerin yapım tekniğinde olduğu gibi protamin sülfat eklenerek gerçekleştirilmiştir (9). Bu insülin süspansiyonu pik etki-

3 Akalın ve ark. Turk Jem 2011; 15: 51-6 Tip 2 Diyabette Bifazik İnsülin Tedavisi 53 si 5-6 saat sonra ortaya çıkar ve 8-10 saat etki süresine sahiptir (10). Hazır karışım bifazik insülin analogları lispro ve aspart temellidir ve ülkemizde Bifazik İnsülin Aspart 30/70, Lispro 25/75 ve Lispro 50/50 oranlarında preparatlar halinde bulunmaktadır. Bifazik İnsülin Aspart 30, hazır karışım insan insülinine göre iki kat daha yüksek maksimum konsantrasyona, iki kat daha hızlı biçimde ulaşmakta, böylece enjeksiyonu takip eden öğünlerden sonra fizyolojik insülin salınım dinamiğine daha yakın düzeylere ulaşılmaktadır (11). Postprandiyal glukoz yükselmeleri günlük hiperglisemide önemli bir pay sahibi olsa da diyabet tedavileri esas olarak açlık glukoz düzeyini hedeflemektedir (12). Ancak açlık kontrolünü hedefleyen bazal tedaviler yemek sonrası glukoz yükselmelerini karşılayamamaktadır. Epidemiyolojik çalışmalarda postprandiyal glukoz düzeyinin kontrol edilmesinin hiperglisemiye bağlı mortalite ve morbiditeyi azaltmada önemli bir faktör olabileceğine işaret edilmektedir (13,14). DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criterian Europe) Çalışması na i diyabetli den fazla hasta katılmış ve açlık glukozu ne olursa olsun, postprandiyal glukozdaki herhangi bir yükselmenin mortalitede belirgin artışa yol açacağı gösterilmiştir (13). Benzer biçimde, 11 yıllık takip süresi olan Diabetes Intervention Çalışması da başlangıçta açlık kan glukoz düzeyleri benzer olmasına rağmen takip sırasında ölen tip 2 diyabetli hastaların, takip süresini tamamlayanlara göre daha yüksek postprandiyal glukoz düzeylerine sahip olduklarını ortaya çıkarmıştır (14). Tip 2 diyabet tanısı konduğunda yüksek postprandiyal glukoz düzeyinin yaşam beklentisinde düşüşün bir göstergesi olduğu çok-değişkenli analizlerle de gösterilmiştir. Hastalar hedefe yaklaştıkça postprandiyal glukoz düzeyleri glisemik kontrolde açlık kontrolüne kıyasla daha çok önem kazandığından, tedavi için her iki bileşen birlikte ele alınmalıdır (15). Postprandiyal glukoz kontrolü konusunda hazır karışım insan insülinine göre analoglar avantajlıdır ve hem insülin aspart 30/70 (16,17); hem de lispro 25/75 (18,19) ile yapılan randomize çalışmalar postprandiyal glukoz yükselmelerinin %40 a kadar baskılandığını göstermektedir. Hipoglisemi insülin tedavisinde önemli bir sorundur ve hazır karışım analoglarını hazır karışım insan insülini ve bazal insülin ile karşılaştırma çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir. Lispro 25/75 ile bifazik insan insülinin karşılaştırıldığı çalışmaların bazılarında hipoglisemi riski düşük bulunurken bazen de anlamlı bir fark tespit edilememiştir (18-21). McNally ve ark. ı tarafından sürekli glukoz monitorizasyon sistemi (continuous glucose monitoring system: CGMS) ile yapılan bir çalışmada hazır karışım insan insülinin Bifazik İnsülin Aspart 30 a göre daha fazla ve daha uzun süren nokturnal hipoglisemilere neden olduğu gösterilmiştir (22). Boehm ve ark. nın çalışmasında da Bifazik İnsülin Aspart 30 un uzun dönemde hazır karışım insan insülinine göre daha az majör hipoglisemiye neden olduğu gösterilmiştir (23,24). Özet olarak hazır karışım insülin analogları diyabet tedavisinde kullanılabilecek etkin ve güvenli ajanlardır. Yemekten hemen önce uygulanabilmeleri ve enjeksiyon sayısının azlığı nedeniyle uyumu artırabilir (25) ve aynı zamanda iyi postprandiyal glukoz kontrolü sağlayabilirler. Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Başlangıç ve Optimizasyon İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Tedaviye Başlamak: İki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 uygulaması başlangıç tedavisi olarak sıkça kullanılan bir rejimdir. AACE/ACE 2009 konsensüs bildirisine göre A1C si %9,0 ın üstünde olan hastalar için tercih edilebilecek insülin tedavilerinden biri de hazır karışım insülinlerdir. Bir başka insülin başlama seçeneği olan bazal insülinle karşılaştırıldığı iki çalışmada ortalama %0,5 daha fazla A1C düşüşü sağlandığı bildirilmiştir (26,27). Hazır karışım insülinler, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) 2009 Diyabet ve Komplikasyonlarının Tanı, İzlem ve Tedavisi Kılavuzu nda da insülin tedavisine başlamak için seçeneklerden biri olarak önerilmektedirler (28). Klinik çalışmaların çoğunluğu iki doz ile gerçekleştirilmiştir. Gözlemsel çalışmalar da hekimlerin Bifazik İnsülin Aspart 30 u ağırlıklı olarak günde iki doz, sabah ve akşam kullanmayı tercih ettiklerini göstermiştir (29,30). Tip 2 diyabetli hasta ve civarında doktorun katıldığı IMPROVE gözlemsel çalışmasında, daha önce hiç tedavi almamış ya da sadece OAD kullanan hasta alt gruplarında (toplam hasta) 26 hafta sonunda sırasıyla, %3,1 ve %2,1 civarında A1C azalması gözlenmiştir (p<0,0001). Bu çalışmalarda hastaların % 81 i iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanmışlardır (14,16,29,31). Uzman panelimiz, günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile tedavisine başlanabilecek hastaları aşağıdaki şekilde tanımlamıştır; Yeni tanı konmuş bir hastada A1C %10,0 ise Çoklu OAD kullanmakta iken A1C %7,0 ise İnsülin endikasyonu olan durumlar (A1C değerine bakılmaksızın) - Kronik böbrek yetersizliği - Kronik karaciğer hastalığı Geçici olarak insülin kullanılmasını gerektiren durumlar - Akut infeksiyonlar - Glukokortikoid kullanımı Daha Önce İnsülin Kullanmamış Hastalarda Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Başlangıç Tedavisi İçin Öneriler: Günlük toplam doz 0,3-0,6 U/kg olarak hesaplanır. Toplam günlük dozun %50 sinin sabah kahvaltıdan hemen önce ve %50 sinin akşam yemeğinden hemen önce uygulanması önerilir Doz titrasyonu mevcut doz ayar tablosuna göre uygulanır. Kontrendike koşullar yoksa metformine devam edilmelidir. İnsülin salgılatıcı ajanlar kesilmelidir. İnsülin ile birlikte glitazon kullanılması risklidir. Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Yoğunlaştırma Hangi Hastalarda İnsülin Tedavisi Yoğunlaştırılmalıdır? Genel A1C hedefi %6,5 olmalıdır. Hipogliseminin risk oluşturduğu, eşlik eden hastalığı veya yaşam beklentisi düşük olan hastalarda daha yüksek A1C değerleri hedeflenmelidir. Aşağıdaki faktörlerin varlığı, mevcut tedavinin yoğunlaştırılmasını gerektirebilir: Yüksek kan glukoz ve A1C değerleri Uzun diyabet süresi Komplikasyon riskini ve morbiditeyi azaltmak üzere erken

4 54 Akalın ve ark. Tip 2 Diyabette Bifazik İnsülin Tedavisi Turk Jem 2011; 15: 51-6 insülinizasyon ve daha agresif bir yaklaşım ihtiyacı duyulması Tedavinin yoğunlaştırılması kararı hastanın tedavi değişikliğine uyumu ve hipoglisemi riski de değerlendirilerek verilmelidir. Hastalarda Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisi İle Yoğunlaştırma Yapılmasını Gerektirebilecek Faktörler: Günde iki doz bifazik insülin aspart kullanırken doz artırılması ile tekrarlayan hipoglisemi atakları oluyorsa (özellikle noktürnal veya ciddi hipoglisemi) tedavi yoğunlaştırılmalıdır. A1C hedeflenen değerden %1 daha fazla ise tedavi değişikliği düşünülmelidir. 1. Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 a Geçmek: Bazal insülin ile OAD kombinasyonu, tip 2 diyabetlilerde makul bir tedavi seçeneğidir ve pek çok kılavuzda da insülin tedavisine başlangıç için önerilmektedir (3,28). Genelde bazal insülin analogları ile tedavi kısa dönem için glisemik kontrolü sağlamakla birlikte uzun dönemde OAD ler ile kombine kullanılan bazal insülin tedavisinin etkisi bir plato yapmakta ve zamanla yetersiz kalabilmektedir. Açlık plazma glukoz düzeyi önerilen hedef sınırlarda kalsa bile zamanla ön plana çıkan yüksek postprandiyal glukoz düzeylerinin glisemik kontrolün suboptimal kalmasına neden olabileceği düşünülmektedir (32) (Şekil 1). Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 a Geçiş Nedenleri: Bazal insülin kullanmasına rağmen A1C hedefine ulaşılamaması Açlık ve/veya tokluk kan glukozunun kontrol altına alınamaması Günlük bazal insülin dozunun 0,5 U/kg. üstüne çıkması Açlık kan glukozunu kontrol etmek için doz arttırıldığında hipoglisemi ortaya çıkması Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 a Geçişte Öneriler: Total doz %10 artırılarak geçiş yapılabilir. Doz sabah %50- akşam %50 şeklinde ikiye bölünerek başlanabilir. Doz titrasyonu 3-4 günde bir yapılmalıdır. Metformin dışındaki OAD ler kesilmelidir. İnsülin yemekten hemen önce yapılmalıdır (hipoglisemi riski, yeme güçlüğü varsa yemek arası veya sonrası enjeksiyon yapılabilir). 2. Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 dan Günde Üç Doza Geçiş Günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanan hastalarda açlık kan glukozu kontrol altında olduğu halde A1C hedeflerine ulaşılamıyorsa ve titrasyon yapıldığında, özellikle öğle yemeği öncesi veya gece hipoglisemileri gelişiyorsa ya da öğle yemeği sonrası tokluk glukozu kontrol edilemiyorsa bazal-bolus insülin tedavisine geçilerek tedavinin yoğunlaştırılması en uygun yoldur. Ancak günün farklı saatlerinde birden fazla preparatı kullanamayacak durumda olan hastalarda gün içinde üçüncü bir doz Bifazik İnsülin Aspart 30 eklenmesi düşünülebilir. Bifazik İnsülin Aspart 30, günde üç doz kullanıldığında daha az enjeksiyon gerektirmesi ve aynı kalem kullanıldığı için daha az hata olasılığı nedeniyle çok sıkı kontrol gerektirmeyen (örneğin yaşlı, yalnız yaşayan, insülin yapmakta zorlanan) hastalar için bazal-bolus insülin tedavisine alternatif oluşturabilir. Günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile bazal bolus tedavinin karşılaştırıldığı bir çalışmada 9 noktalı kan glukoz profilleri arasındaki en belirgin farkın öğle yemeği sonrası kan glukoz değerlerinde olduğu görülmüştür (33). Günde üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 uygulaması ile bazal bolus (glarjin+glulisin) insülin verilmesinin karşılaştırıldığı bir klemp çalışmasında her iki uygulamanın benzer bir profil çizdiği gösterilmiştir. Bu çalışmada benzer biçimde üç prandiyal pik ve benzer bazal insülin düzeyleri saptanmıştır (34). Garber ve ark. ı ve Ligthelm RJ tarafından yapılan gözlemsel çalışmalarda günde iki doz ile kontrol altına alınamayan hastalarda postprandiyal glukoz hedefine göre titre edilen öğle dozu eklendiğinde kabul edilebilir bir A1C hedefine ulaşmak mümkün olmuştur (25,35). Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 dan Günde Üç Doza Geçiş Önerileri (Şekil 2): Öğle yemeği öncesine toplam dozun %10 kadarını veya 4-6 U ekleyin, bu durumda sabah dozunun bazı hastalarda azaltılması gerekebilir. İnsülin dozları algoritmaya göre tercihen 3-4 günde bir titre edilmelidir. Kontrendikasyon yoksa metformine devam edilmelidir. Bifazik İnsülin Aspart 30, öğünlerden hemen önce uygulanmalıdır. Zayıf ve yaşlı hastalarda biraz daha düşük dozla başlamak önerilebilir. Günde iki doz BİAsp 30 (Sabah ve akşam yemeği öncesi) Bazal insülin kullanırken Yemek öncesi PG mg/dl (Açlıklar kontrol altında) Yemek öncesi PG >110 mg/dl (Açlıklar kontrol altında değil) A1C %6,5-7,5 ise A1C > %7,5 ise APG >110 mg/dl APG mg/dl ve PPG >140 mg/dl A1C >%7,0 Hedefe ulaşmak için (PG<110 mg/dl) Sabah ve akşam dozlarını titre et. Doz artırımından sonra öğlen öncesi veya gece hipoglisemi Bazal insülin dozunu arttır. BIAsp 30 iki doz başla.* Üç doz BIAsp 30 düşün. *Sadece akşam PPG yüksek olan hastalarda akşam tek doz hazır karışım insülin verilebilir ( A1C: Hemoglobin A1c, APG: Açlık plazma glukoz düzeyi, PPG: Postprandiyal plazma glukoz düzeyi, BIAsp 30: Bifazik insülin aspart 30) Şekil 1. Bazal insülin tedavisinin Bifazik İnsülin Aspart 30 ile yoğunlaştırılması Günde üç doz * BIAsp 30 *Özel durumlarda hedef A1C düzeyi ve plazma glukozu kişiselleştirilmelidir. ( A1C: Hemoglobin A1c, PG: Plazma glukoz düzeyi, BIAsp 30: Bifazik insülin Aspart 30) Şekil 2. Günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 dan günde üç doza geçiş

5 Akalın ve ark. Turk Jem 2011; 15: 51-6 Tip 2 Diyabette Bifazik İnsülin Tedavisi 55 Tablo 1. İnsülin yoğunlaştırma yönteminin belirlenmesinde rol oynayan faktörler Faktör Hazır karışım insülin Bazal-bolus tedavi Hastanın enjeksiyon sıklığı tercihi Daha az enjeksiyon tercih ediyor Çok sayıda enjeksiyon sorun değil Yaşam tarzı, yemek zamanı ve karbonhidrat Günlük rutini değişken değil Değişken günlük yaşam içeriği değişkenliği Postprandiyal hipergliseminin varlığı Hafif derecede postprandiyal hiperglisemi Ciddi derecede postprandiyal hiperglisemi Hastanın tedaviyi uygulama becerisi Sınırlı kognitif fonksiyon Motive ve yeterli kognitif fonksiyon Eğitim ve psikolojik destek Sınırlı Desteğe ulaşımda sorun yok Liebl A. Int J Clin Pract 2009;63 (Suppl 164):1-5 den uyarlanmıştır Tablo 2. Bifazik İnsülin Aspart 30 için titrasyon rehberi Yemek öncesi kan glukoz* (mg/dl) BIAsp 30 doz değişimi (IU) < Değişiklik gerekmez > *Yüksek çıkan öğünden önceki insülin dozunun değişimi gerekir. (BIAsp 30: Bifazik İnsülin Aspart 30) Majör hipoglisemi veya sık tekrarlayan minör hipoglisemi durumunda dozlar düşürülmelidir. Günde üç doz ile yapılan çalışmalarda doz oranları ortalama 2:1:3 şeklindedir. 3. Üç Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 dan Bazal Bolus Tedaviye Geçmek: Diyabet tedavisinde A1C ve plazma glukoz profilinin takibi esastır. Günde üç doza rağmen kontrolden uzaklaşan hastalarda bazal bolus ile tedavinin yoğunlaştırılması düşünülmelidir. Bu geçiş hipoglisemi riski, eğitim düzeyi, yaşam tarzı, tedaviye uyum gibi Tablo 1 de özetlenen kriterler göz önünde bulundurularak yapılmalıdır. Bifazik İnsülin Aspart 30 Uzman Paneli tarafından öngörülen bazalbolus tedaviye geçiş nedenleri ve yöntemler aşağıda özetlenmiştir. A1C hedefin %1 üzerinde ise Doz artırıldığında hipoglisemiler ortaya çıkıyorsa Preprandiyal glukoz normal sınırda iken, postprandiyal değerler yüksek ise Düzensiz, aralıklı ana öğün ve değişken karbonhidrat alımı varsa, İzole sabah hiperglisemisi (Dawn veya Somogy fenomeni) oluyorsa, gece 03:00-04:00 gibi kan glukoz düzeyi bakılarak gece hiperglisemisi veya hipoglisemisi dışlanmalıdır. Günde Üç Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisinden Bazal Bolus Tedaviye Geçiş Önerileri A1C < %8,0 ise günlük toplam dozun aynısı olacak şekilde A1C > %8,0 ise günlük toplam dozun %20 fazlası Günlük doz, %60 bolus (20/20/20 veya 20/15/25 ) ve %40 bazal olacak şekilde bölünür. Özel Durumlar Tek Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Tedaviye Başlamak: Uzman Paneli olarak bu tedaviyi öncelikli olarak önermemekle birlikte, insülin tedavisine başlamayı kabul etmeyen bazı vakalarda, özellikle yoğun bir öğünü takiben kan glukoz düzeyinin kontrol altına alınabileceği konusunda hastayı ikna etmek amacı ile çok kısıtlı bir süre için kullanılabilir. Kullandığı OAD ler ile yeterli metabolik kontrol sağlanamamış, A1C değeri %7.5 un altında olan hastalarda tek doz bazal insülin ile bifazik insülin aspartın karşılaştırıldığı bir çalışmada tek doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile benzer bir A1C düşüşü sağlanmış, toplam hipoglisemi oranları ve kilo alımı birbirine yakın bulunmuştur (36). Garber ve ark. ı tarafından yapılan çalışmada tek doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile hastaların %21 inin AACE hedefi olan A1C %6.5 a ulaştığı bildirilmiştir (25). Bazal Bolus Tedaviden Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisine Geçmek: Maliyet-etkinlik açısından tartışmalı olsa da hastaneye yatırılarak glisemik kontrolü sağlamak halen uygulanan bir yöntemdir. İster hastaneye yatırılarak, ister ayaktan bazal bolus ile tedaviye başlanan bu hastalarda bazen uyum sorunu, hipoglisemi, eğitim düzeyinin yetersizliği gibi nedenlerle başarı sağlanamamaktadır. Böyle özel durumlarda günlük toplam insülin miktarı belirlenmiş hastalar için kan glukoz ölçüm sayısını azaltarak uygulama kolaylığı sağlayan günde iki veya nadiren de üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 tedavisi düşünülebilir. Bazal Bolus Tedaviden Günde 3 Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 a Geçiş Önerileri Tedavinin günde iki veya üç doz ile yapılması günlük insülin ihtiyacına göre belirlenir. Günlük insülin gereksinimi >1 IU/kg/gün olan ve bazal bolus insülin tedavisini doğru biçimde uygulayamadığına kanaat getirilen nadir hastalarda günde üç doz hazır karışım insülin denenebilir, doz bölümü; 2/1/3 şeklinde olmalıdır. Günlük insülin gereksinimi <1 IU/kg/gün olan hastalarda ise hipoglisemi riskini azaltmak için günde iki doz hazır karışım insülin denenebilir. Doz bölümü; 1/1 şeklinde olmalı ve günlük toplam doz aynı kalmalıdır. Bifazik İnsülin Aspart 30 Uzman Paneli doz optimizasyonu için titrasyon yaparken aşağıdaki çizelgenin kullanılmasını önermektedir (Tablo 2). Yukarıda verilen bilgiler ışığında, tek başına veya bazal insülinle birlikte kullanılan OAD lerle yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalarda tercihen günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanılabilir. Hastalık ilerledikçe ideal olarak tedavinin bazal ve bolus bileşenler içeren insülin rejimleri ile yoğunlaştırılması gerekir. Bazalbolus çoklu enjeksiyon tedavisini uygulayamayacak durumdaki bazı hastalarda ortaya çıkan tedaviyi yoğunlaştırma ihtiyacını karşılamak

6 56 Akalın ve ark. Tip 2 Diyabette Bifazik İnsülin Tedavisi Turk Jem 2011; 15: 51-6 için günde üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 düşünülebilir, tedavi yeterince titre edildiğinde ve zamanında yoğunlaştırıldığında kabul edilebilir hedeflere ulaşmak mümkün olabilir. Kaynaklar 1. Haque M, Emerson SH, Dennison CR, Navsa M, et al. Barriers to initiating insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus in public-sector primary health care centres in Capetown. S Afr Med J 2005;95: Jeavons D, Hungin AP, Cornford CS. Patients with poorly controlled diabetes in primary care: healthcare clinicians' beliefs and attitudes. Postgrad Med J 2006;82: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association/European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32: Kalra S, Kalra B, Kumar S, The IMPERIAL study: physicians' perceptions regarding intensification of insulin therapy. Endocrine Abstracts; 2010;22; AACE/ACE glycemic control algorithm. Endocr Pract 2009;15: Rolla AR, Rakel RE. Practical approaches to insulin therapy for type 2 diabetes mellitus with premixed insulin analogues. Clin Ther 2005;27: Chan JL, Abrahamson M J. Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus. Rational for rational use of insulin. Mayo Clin Proc 2003;78: Brange J, Volund A. Insulin analogues with improved pharmacokinetic profiles. Adv Drug Deliv Rev, 1999;35: Rosenstock J, Riddle M C. Chapter 12: Insulin therapy in type 2 diabetes.in:cefalu T, Gerich JE, Le Roith D, editors. The CADRE Handbook of Diabetes Management. New York:Medical Information Press; 2004; Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulaion of soluble and protamine-retarded insulin aspart. Eur J Clin Pharmacol 2000;56: NovoMix 30 FlexPen prospektüs bilgisi, Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue d Orléans, F Chartres,Fransa. Ruhsat tarihi: ,Ruhsat no: 113/ Heller S. Reducing hypoglycaemia with insulin analogues. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26(Suppl 3): DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999;354: Hanefeld M, Fischer S, Julius U. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDMM: the diabetes intervention study, 11-year follow- up. Diabetologia 1996;39: Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycaemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26: Weyer C, Heise T, Heineman L. Insulin aspart in a 30/70 premixed formulation: pharmacodynamic properties of a rapid acting insulin analog in stable mixture. Diabetes Care1997;20: Hermansen K, Colombo M, Storgard H. Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25: Roach P, Yue L, Arora V. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25 Study Group. Diabetes Care 1999;22: Herz M, Arora V,Campaigne BN. Humalog Mix25 improves 24-hour plasma glucose profiles compared with the human insulin mixture 30/70 in patients ith type 2 diabetes mellitus. S Afr Med J 2003;93: Malone JK, Yang H, Woodworth JR. Humalog Mix25 offers better mealtime glycemic control in patients type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Metab 2000;26: Roach P, Trautman M, Arora V. Improved postprandial blood glucose control and reduced nocturnal hypoglycemia during treatment with to novel insulin-protamine formulations, insulin lispro mix25 and insulin lispro mix50. Mix50 Study Group. Clin Ther 1999;21: McNally PG, Dean DJ, Morris AD, Wilkinson PD, Compion G, Heller SR. Using continious glucose monitoring to measure the frequency of low glucose values when using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30. Diabetes Care 2007;30: Boehm BO, Home P D, Behrendt C, Kampt NM, Lindholm A. Premixed insulin aspart 30 vs.premixed human insuin30/70 twice daily: a randomised trial in Type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002;19: Boehm BO, Vaz JA, Brondsted L, Home PD. Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Eur J Intern Med 2004;15: Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice- or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The study). Diabetes Obes Metab 2006;8: Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. INITIATE Study Group. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005:28: Kann PH, Wascher T, Zackova V, et al. Starting insulin therapy in type 2 diabetes: twice daily biphasic insulin aspart 30 plus metformin versus once-daily insulin glargine plus glimepiride. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114: TEMD, Diabetes Mellitus Çalışma Grubu. Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu Yenilenmiş 4. Baskı, Ankara. Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın, Yayın ve Tanıtım 2009: Valensi P, Benroubi M, Borzi V, Gumprecht J, et al. Initiating insulin therapy with, or switching existing insulin therapy to, biphasic insulin aspart 30/70(NovoMix 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009:63: Güler S, Sharma SK, Almustafa M, Kim CH, Azar S, Danciulescu R et al. Improved glycaemic control with biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes patients failing oral antiadiabetic drugs: PRESENT study results. Arch Drug Inf 2009;2: Wenying Y, Benroubi M, Borzi V, et al; IMPROVE Study Group Expert Panel. Improved glycaemic control with BIAsp 30 in insulin naive type 2 diabetes patients inadequately controlled on oral antidiabetics: subgroup analysis from the IMPROVE study. Curr Med Res Opin 2009;25: Monnier L, Colette C. Fasting glucose and postprandial glycaemia: which is the best target for improving outcomes? The Apollo and 4-T trials. Expert Opin Pharmacother 2008;9: Liebl A, Prager R, Binz K, Kaiser M, Bergenstal R, Gallwitz B. PREFER Study Group. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER study: a randomised controlled trial Diabetes Obes Metab 2009;11: Heise T, Heinemann L, Hövelmann U, et al. Biphasic insulin aspart 30/70: pharmacokinetics and pharmacodynamics compared with once-daily biphasic human insulin and basal-bolus therapy. Diabetes Care 2009;32: Ligthelm RJ. Self-titration of biphasic insulin aspart 30/70 improves glycaemic control and allows easy intensification in a Dutch clinical practice. Prim Care Diabetes 2009;3: Strojek K. Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once daily initiation with biphasic insulin aspart versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT. Curr Med Res Opin. 2009;25: