Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD. Dr. HŞ. Coşkun

Transkript

1 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Dr. HŞ. Coşkun 13 Mayıs 2016

2

3 Özet Tartışma Giriş Sarkomlar Konunun özellikleri Metastatik Yumuşak Doku Sakom TedavisindeYeni Gelişmeler Yeni yepyeni Tedaviler

4

5 İlk 20 de

6

7

8

9 PrimerYDS Oluşum Bölgeleri PrimerYDS tümörleri vücutta birçok farklı anatomik bölgede oluşabilir YDS farklı organlara metastaz yapabilir En yaygın metastaz bölgesi akciğerdir Karın boşluğundaki tümörler karaciğer ve peritonuma metastaz yapar Gövde: %10 Retroperiton: %15 Baş ve boyun: %9 Viseral: %19 Ekstremiteler: %43 The NCCN Clinical Practice Guidelines (NCCN Guidelines ) in Oncology. Soft Tissue Sarcoma. V National Comprehensive Cancer Network, Inc. Accessed November 28, 2014.

10

11 YDS ler aşağıdakileri içeren vücudun yumuşak dokuları içinden kökenlenen heterojen bir tümör grubudur 1 Kaslar, tendonlar, yağ, kan damarları, lenf damarları, sinirler ve eklemler etrafındaki dokular Tümörün köken dokusu YDS histolojik alt tipini belirler 1 >50 farklı histolojik alt tip tanımlanabilir Histolojik Alt Tip Farklılaşmamış pleomorfik sarkom/malign fibröz histiositom GIST Liposarkom Leiomyosarkom Sinovial sarkom Malign periferik sinir kılıfı tümörleri Vücuttaki Bölge Kökeni belirsiz GI sistem Yağ/adipozit Düz kas Eklemlerin sinovial membranı Periferik sinirler

12

13 Soft tissue and bone viscera (gastrointestinal, genitourinary, and gynecologic organs) nonvisceral soft tissues (muscle, tendon, adipose, pleura, and connective tissue) By differentiation (usually with IHC staining) adipocytic tumors fibroblastic/myofibroblastic tumors fibrohistiocytic tumors smooth muscle tumors pericytic (perivascular) tumors primitive neuroectodermal tumors (PNETs) skeletal muscle tumors vascular tumors osseous tumors tumors of uncertain differentiation

14 Sağkalanların Oranı 1.0 Aşağıdakiler dahil olmak üzere, sağkalıma ilişkin bir dizi prognostik faktör 1,2 Yaş Tümör özellikleri Evre Boyut Ekstremite/gövde (n=2535) Diğer (n= 580) Viseral (n=844) Bulunduğu Yer Histolojik alt tip Histolojik derece Mitotik aktivite Metastaz varlığı veya yokluğu Rezeksiyon marjini Kötü prognoz, aşağıdaki faktörlerle ilişkilendirilmektedir 2 60 yaş üstü En büyüğünün çapı >5 cm olan tümörler Yüksek mitotik aktiviteli, ileri evre histoloji.2 Retroperitoneal/1A (n=718) Süre, ay Yeni tanı konan YDS'lerde hastaların sağkalımını öngörmeye yardımcı olmak üzere prognostik nomogramlar mevcuttur 1 Referanslar: 1. Schöffski P et al. Oncol Res Treat. 2014;37(6): National Cancer Institute. Adult Soft Tissue Sarcoma Treatment (PDQ ) Health Care Professional Version. NCI Web site. Professional/page2. Updated February 28, Accessed January 2, Borden EC et al. Clin Cancer Res. 2003;9: * Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi'nde değerlendirilen 3677 hasta baz alınmıştır,

15 Evre belirleyicidir İleri evrede Sağkalım ay 2-3yıl %20-25

16 Akciğer en sık Retroperitoneal ve visseral sarkom sık lokal rekürrens Karaciğer Bölgesel lenf nodu Cear cell Epiteloid sarlkom Anjiosarkom Snovyal sarkom rabdomyosarkom Median sağklaım 8-12 ay Akciğer metastezektomi 5 yıl sağkalım %32 >3 metastaz odağı kötü prognoz

17 Osteo Rabdo Ewing Kondro Kaposi GİST Sarkom Lokal Lokal Nüks Adjuvan Neoadjuvan Metastatik Retroperitonel Uterin leiomyosarkom Breast Desmoid tip fibromatozis

18

19 Küratif Tedavi Palyatif Tedavi Kanser Tedavisinin Amaçları Adjuvan Tedavi Neoadjuvan tedavi

20 Adriamisin İfosfamid Paklitaksel Docetaksel Gemsitabin DTIC Temozolamide Trabektidin Eribulin Klasik Antneoplastikler Hormonal Yaklaşımlar Sistemik İmmunoonkoloji Biyolojik hedef İmatinib Sirolimus Sunitinib Sorafenib Aksitinib Pazopanib

21 Uzun zamandır çok tartışıldı SMAC 1997 analizi olumlu Son havuzlanmış analiz olumsuz Benim tercihim Yüksek grade Eksremite yerleşimli Nüks için riskli bireylerde 4 Kür İMA

22 Seçilmiş hastalarda Daha koruyucu bir cerrahiye yol açabilir Standart yaklaşım yok Benim tercihim: Eksremite yerleşimlere önerebilirsin

23 TEK İLAÇ İfosfamide Doksorubisin Epirubisin Taksanlar Gemsitabin Platinler Vinoralbin DTIC Temozalamide KOMBİNASYON İMA MAİD Gemsitabin/dosetaksel VAC-IE Adriamisin DTIC YENİLER Trabektidin Eribulin

24 Bir önceki derse tekrar çalışalım! Dr Halit KARACA çok teşekkürler

25 DUYARLI Sinovyal sarkom İfosfamide Liposarkom Doksorubisin Mix/Yuvarlak hücreli liposarkom Trabektedin Angiosarkom Taksan DEĞİŞKEN Leiomyosarkom Endometrial stromal Miksofibrosarkom İyi diferansiye liposarkom İfosfamide Doksorubisin İMA

26 Bir tirozin kinaz inhibitörü olan Pazopanib, anjiogenez ve tümör hücresi proliferasyonu ile ilişkili aşağıdaki büyüme faktörü reseptörlerinde inhibisyon göstermiştir 1 VEGFR-1, -2 ve -3 PDGFR-α ve -β c-kit Pazopanib aktifleşmiş VEGFR ve PDGFR ile selüler sinyalizasyon olaylarını bloke ederek anjiogenezi inhibe eder 1 Tümör Hücresi Nukleus VEGF, PDGF üretimi Pazopanib VEGF, PDGF üretimi VEGFR Vasküler hücre büyümesi, anjiogenez, göç Endotel Hücresi/ Kan Damarı 2 Ras Raf MEK ERK PDGFR-b Nükleus 1. Votrient [Summary of Product Characteristics]. Brentford, United Kingdom: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals; Li L, Kaelin WG, Jr. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(4):

27 EORTC PALETTE (VEG110727) 4 Faz 2 1 ayds li hastalarda Pazopanib e ilişkin tek kollu, açık etiketli çalışma 2 Birincil sonlanım noktası: Tedavinin başlatılmasını takiben 12. haftada RECIST e göre PFR 1 Faz 3 4 ayds de plaseboya karşı Pazopanib e ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 3 Birincil sonlanım noktası: PFS 3 1. Sleijfer S et al. J Clin Oncol. 2009;27(19): NCT Updated September 4, Accessed December 2, Pazopanib [Summary of Product Characteristics]. Brentford, United Kingdom: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals; van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379: Kısaltmalar: EORTC, Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kuruluşu; AB, Avrupa; PFR, progresyon göstermeyen oran; PFS, progresyonsuz sağkalım; RECIST, solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriterleri.

28 Çalışma dizaynı Hasta sayısı 369 Tedavi basmağı Histolojik Tipler Dışlama Pazopanib Faz 3 çift kör 2. sıra Leiomyosarkom Fibrosarkom Sinovyal sarkom Liposarkom Plasebo Doz 800 Plasebo PFS OS PR 6 0 Stabil hastalık 67 38

29 Daha önce kemoterapi almış ayds li hastalarda yürütülen bir faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 1 Başlıca Uygunluk Kriterleri Seçili histolojik tipler ile ayds (adipositik sarkom veya GIST li hastalar hariç) 1 Yüksek veya orta dereceli malignyds için histolojik kanıt ve metastatik hastalık için 6 aylık tedavi içinde hastalık progresyonu veya 12 aylık (neo)adjuvan tedavi içinde nüks 1 Bu tip bir tedavi için uygun olunduğu sürece antrasiklin dahil, önceki kemoterapi 1 Daha önce anjiogenez inhibitörü kullanmamış 1 RECIST v1.0 e göre ölçülebilir progresif hastalık 1,2 WHO PS 0 veya 1 1 Yaş 18 1 R 2 2:1 Pazopanib (n=246) mg oral yolla günde bir kez Plasebo (n=123) 2 Plasebo oral yolla günde bir kez 2 PD sonrası çapraz geçişe izin verilmemiştir 2 Tedavi hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite, olurun geri çekilmesi veya ölüme kadar uygulanmıştır 1 Birincil sonlanım noktası: bağımsız radyolojik incelemeye göre PFS İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, QOL ve güvenlilik 1. Van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379: NCT term= NCT &rank=1. Updated August 15, Accessed December 2, 2014.

30 Uygun YDS Histolojik Alt Tipleri Fibroblastik (yetişkin fibrosarkom, miksofibrosarkom, sklerozan epitelioid fibrosarkom, malign soliter fibröz tümörler) Sözde fibrohistiyositik (pleomorfik malign fibröz histiyositom [MFH], dev hücreli MFH, enflamatuar MFH) Leiomyosarkom Malign glomus tümörleri İskelet kasları (pleomorfik ve alveolar rabdomiyosarkom) Vasküler (epitelioid hemanjiyoendoteliyom, anjiyosarkom) Belirsiz farklılaşma (sinovial, epitelioid, alveolar yumuşak kısım, berrak hücreli, dezmoplastik küçük yuvarlak hücre, ekstra-renal rabdoid, malign mezenkimom, malign perivasküler epiteliod hücre tümörü, intimal sarkom) Malign periferik sinir kılıfı tümörleri Diğer türlü belirtilmemiş (NOS) farklılaşmamış yumuşak doku sarkomları Diğer sarkom tipleri (uygun olmayanlar altında listeli olmayan) Uygun Olmayan YDS Histolojik Alt Tipleri Apidositik sarkom (tüm alt tipler) Alveolar veya pleomorfik olmayan tüm rabdomiyosarkom Kondrosarkom Osteosarkom Ewing tümörleri/primitif nöroektodermal tümörler (PNET) GIST Dermofibromatöz sarkom protuberans Enflamatuar miyofibroblastik sarkom Malign mezotelyom Mixed mezodermal uterus tümörleri 1. Van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:

31 Hesaplanmış Sağkalım Fonksiyonu Pazopanib Plasebo Medyan PFS, hafta HR (%95 CI) Pazopanib Placebo ( ) P< van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379: Zaman, hafta Pazopanib ile PFS için Olumlu Prognostik Faktörler1 İyi performans durumu Düşük veya orta tümör derecesi

32 Medyan PFS, hafta Leiomyosarkom: medyan PFS plasebo (n=49) için 8.1 haftaya karşı Pazopanib (n=109) için 20.1 hafta (HR=0.37; %95 CI [ ]; P<0.001) Sinovial sarkom: medyan PFS plasebo (n=13) için 4.1 haftaya karşı Pazopanib (n=25) için 17.9 hafta (HR=0.43; %95 CI [ ]; P=0.005) Diğer YDS alt grupları a : medyan PFS plasebo (n=61) için 4.3 haftaya karşı Pazopanib (n=112) için 20.1 hafta (HR=0.39; 95% CI [ ]; P<0.001) ,1 17,9 20,1 Votrient Plasebo ,1 5 0 n=109 n=49 4,1 4,3 n=25 n=13 n=112 n=61 Leiomyosarkom Sinovial Sarkom Diğer STS Alt Grupları a a Diğer YDS histolojileri, belirsiz farklılaşmış tümörler, fibroblastik ve sözde fibrohistiyositik tümörler, diğer türlü belirtilmemiş farklılaşmamış sarkom, malign periferik sinir stromal tümörleri, vasküler tümörler ve diğerlerini içermiştir. 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:

33 Hesaplanmış Sağkalım Fonksiyonu Pazopanib Plasebo Medyan OS, ay HR 0.87 (%95 CI) 1 ( ) P= Pazopanib Plasebo Graph 2 Zaman, ay 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:

34 Advers Olay Pazopanib (n=239) Plasebo (n=123) Tüm Dereceler n (%) Derece 3 n (%) Derece 4 n (%) Tüm Dereceler n (%) Derece 3 n (%) Derece 4 n (%) Yorgunluk 155 (65) 30 (13) 1 (<1) 60 (49) 6 (5) 1 (1) Diyare 138 (58) 11 (5) 20 (16) 1 (1) Bulantı 129 (54) 8 (3) 34 (28) 2 (2) Kilo kaybı 115 (48) 25 (20) Hipertansiyon 99 (41) 16 (7) 8 (7) 4 (3) Anoreksi 95 (40) 14 (6) 24 (20) Saç hipopigmentasyonu 92 (38) 3 (2) Kusma 80 (33) 8 (3) 14 (11) 1 (1) Disgüzi 64 (27) 5 (4) Döküntü veya soyulma 43 (18) 1 (<1) 13 (11) Mukozit 29 (12) 3 (1) 4 (3) van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:

35

36 Kuruluş Öneriler ESMO NCCN Pazopanib adipojenik olmayan ayds ler için bir seçenektir (düzey I, derece B) Bir randomize çalışma, ileri evre, daha önce tedavi uygulanmış YDS li (liposarkomlar hariç) hastalarda Pazopanib için PFS de ortalama 3 aylık bir fayda göstermiştir Pazopanib progresif, rezektabl olmayan veya metastatik YDS için sadece palyatif tedavi olarak önerilir (kategori 2A) Pazopanib lipojenik sarkomlar için kullanılmamalıdır Kısaltmalar: ESMO, Avrupa Medikal Onkoloji Derneği; NCCN, Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı. 1. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):iii102-iii The NCCN Clinical Practice Guidelines (NCCN Guidelines ) in Oncology. Soft Tissue Sarcoma. V National Comprehensive Cancer Network, Inc. Accessed November 28, 2014.

37 Paklitaksel Paklitaksel ve Bevacizumab Paklitaksel 90 mg/m2 90 mg/m2 Bevacizumab 10 mg/m2 Beva cizumab idame 15 mmg/m2 n ay PFS oranı %54 %57 OAS

38 Gemsitabin + docetaksel yanıt % Beva

39

40

41

42

43

44 ay 8.75 ay

45 PULMONER Extrapulmoner hastalık yok Plevral sıvı Hiler LAP Mediastinal LAP Primer kanser kontrol altında yada edilebilir PS ve Pulmoner fonksiyon iyi R0 Rezeksiyona uygun HEPATİK Konsensus yok

46 MTOR Criztonib Suitinib Cediranib

47 Yeni ikinci sıra tedaviler Trabektedin Eribulin Pazopanib Özel alt gruplar ve biyolojik hedef tedaviye yanıt verebilecek seçilmiş bir hasta grubu olabilir Metastezektomi uzun süreli sağ kalım sağlayabilir

48