METASTATİK RENAL HÜCRELİ KANSERDE İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ

Transkript

1 METASTATİK RENAL HÜCRELİ KANSERDE İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ Doç. Dr. Ramazan YILDIZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, III. İmmünoonkoloji Kongresi, 13 Mayıs, Antalya

2 Ajanda Sorafenib Axitinib Everolimus Cabozantinib Nivolumab Lenvatinib Sunitinib Pazopanib Temsirolimus 2

3 Randomize Faz III Çalışma: İleri evre RHK de Sorafenib (TARGET) Unrezektabl ve/veya mrhk, son 8 aydır sistemik bir tedavi alan, ECOG PS 0/1 (N = 903) Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27: Sorafenib 400 mg BID (n = 451) Placebo (n = 452) Major endpoints Survival ( =.04) PFS ( =.01) Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:

4 TARGET: PFS Proportion of Patients Progression-Free Medyan PFS Sorafenib = 5.5 ay (n=384) Placebo = 2.8 ay (n=385) HR (Sor/Pl) = 0.44 P< Time From Randomization (months) Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356: Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:

5 TARGET: OS OS (% patients) Sorafenib = 17.8 mo. (n=451) Placebo = 14.3 mo. (n=452 HR (Sor/Pl) = % CI: p=0.0287** 0 0 *Censored at 30 June 2005, approx. start of crossover **Statistically significant: O Brien Fleming threshold for statistical significance = Time from randomisation (months) 40 Bukowski R, et al. ASCO 2007

6 Yan etkiler n (%) Hemoglobin düşüklüğü TARGET: Yan etkiler Sorafenib (n = 451) Placebo (n = 451) Tüm Grade Grade 3/4 Tüm Grade Grade 3/4 34 (8) 12 (3) 33 (7) 20 (4) Hipertansiyon 76 (17) 16 (4) 8 (2) 2 (< 1) Halsizlik 165 (37) 22 (5) 125 (28) 16 (4) Diare 195 (43) 11 (2) 58 (13) 3 (1) El ayak cild reaks 134 (30) 25 (6) 30 (7) -- Tumor ağrısı 29 (6) 13 (3) 24 (5) 8 (2) Kemik ağrısı 34 (8) 3 (1) 35 (8) 15 (3) Dispne 65 (14) 16 (4) 52 (12) 11 (2) Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:

7 Randomize Faz III Çalışma: İleri evre RHK de Everolimus (RECORD-1): Unrezektabl ve/veya mrhk, Clear cell patolojisi olan, Sunitinib veya sorafenib sonrası progrese olan veya son 6 aydır bu tedavileri kesilmiş olanlar (n= 410) Everolimus 10 mg/gün (n = 272) Placebo (n = 138) Motzer, et al. Lancet. 2008;372:

8 İleri RHK de Everolimus vs Plasebo Faz III: PFS Everolimus: Median PFS= 4.9 (%95 CI, ) ay Plasebo: Median PFS= 1.9 (%95 CI, ) ay p< Motzer, et al. Lancet. 2008;372:449-56, Motzer et al. Cancer (in press)

9 İleri RHK de Everolimus vs Plasebo Faz III: OS Hastaların %80 everolimus koluna cross-over yapmıştır Motzer, et al. Cancer. 2010;116:

10 İleri RHK de Everolimus vs Plasebo Faz III: Toksisite Everolimus n=272 Plasebo n=138 Yan etki Hepsi n (%) Grade 3-4 n (%) Hepsi n (%) Grade 3-4 n (%) Stomatit 107 (40) 9 (3) 11 (8) 0 Döküntü 66 (25) 2 (<1) 6 (4) 0 Yorgunluk 53 (20) 8 (3) 22 (16) 1 (<1) Enfeksiyon 27 (10) 6 (2) 3 (2) 0 Pnömonitis 22 (8) 8 (3) 0 0 Anemi 244 (91) 25 (9) 103 (76) 7 (5) Hiperkolestorelemi 205 (76) 9 (3) 43 (32) 0 Hiperglisemi 135 (50) 31 (12) 31 (23) 2 (1) Lenfopeni 114 (42) 38 (14) 39 (29) 7 (5) Hipofosfatemi 87 (32) 12 (4) 9 (7) 0 Motzer, et al. Lancet. 2008;372:

11 AXIS: mrhk nin 2. Basamak Tedavisinde Aksitinib vs Sorafenib, Faz III çalışma Tedavi refrakter MRHK hastaları (n=723) R A N D O M İ Z A S Y O N Aksitinib 5 mg BID (N=361) Sorafenib 400 mg BID (n=362) Rini BI et al, Lancet 2011;378:

12 HASTA ÖZELLİKLERİ Değişken aksitinib(n=361)(%) Sorafenib (n=362) (%) Medyan yaş (yaş aralığı) 61 (20-82) 61 (22-80) Cinsiyet-Sayı Erkek Kadın ECOG performans durumu-sayı Öncesinde Nefrektomi Metastazlı Bölgeler-Sayı Akciğer Lenf nodu Kemik Karaciğer Önceki sistemik tedavi Sunitinib Sitokin Bevasizumab Temsirolimus MSKCC Risk Faktörleri 0 (İyi) 1-2 (Orta) 3 (Kötü) Heng et al. Risk Faktörleri 0 (İyi) 1-2 (Orta) 3 (Kötü)

13 AXIS: PFS Medyan PFS (ay) aksitinib Sorafenib HR P Bağımsız değerlendirme 6,7 4,7 0,665 < Araştırıcı değerlendirme 8,3 5,6 0,658 < Rini BI et al, Lancet 2011;378:

14 AXIS: PFS Rini BI et al, Lancet 2011;378:

15 AXIS: Önceki tedavi rejimlerine göre PFS Medyan PFS (ay) aksitinib (361) Sorafenib (362) HR P Sitokin (n=251) IRC Araştırıcı 12,1 12,0 6,5 8,3 0,464 0,636 < Sunitinib (n=389) IRC Araştırıcı 4,8 6,5 3,4 4,5 0,741 0, Temsirolimus (n=24) IRC Araştırıcı 10,1 2,6 5,3 5,7 0,511 1, Bevasizumab (n=59) IRC Araştırıcı 4,2 6,5 4,7 4,5 1,147 0, Rini BI et al, Lancet 2011;378:

16 AXIS: Prognostik faktörler ve hasta özelliklerine göre PFS Rini BI et al, Lancet 2011;378:

17 AXIS: Toksisite aksitinib Sorafenib Yan etki Hepsi (%) Grade 3-4 (%) Hepsi (%) Grade 3-4 (%) Diyare Hipertansiyon Yorgunluk Bulantı Kusma Hipotiroidi 19 <1 8 0 Stomatit <1 El-ayak sendromu Döküntü 13 < Alopesi Rini BI et al, Lancet 2011;378:

18 AXIS: Laboratuvar Anormallikleri aksitinib Sorafenib Yan etki Hepsi (%) Grade 3-4 (%) Hepsi (%) Grade 3-4 (%) Nötropeni Anemi 35 < Trombositopeni 15 < Lenfopeni Hipofosfatemi Hiperkalsemi 30 <1 7 0 Hipokalsemi Lipaz artışı Rini BI et al, Lancet 2011;378:

19 Escudier et.al. BJC

20 Escudier et.al. BJC

21 Escudier et.al. BJC

22 Birinci basamaktaki uzun tedavi süresi ikinci basamaktaki tedavi ile daha iyi sonuçların alınmasını sağlamakta Birinci basamak tedavideki cevap yetersizliği ikinci basamaktaki anti VEGF tedavi sonuçlarını etkilememektedir. Escudier et.al. BJC

23 23

24 Meteor: Çalışma Dizaynı Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:

25 Baseline Demographic and Clinical Characteristics. Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:

26 Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373: Meteor: PFS

27 Meteor: OS Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:

28 Adverse Events. Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:

29 Meteor: Sonuç Daha önce VEGF hedefli tedavi altında progrese olan mrhk hastalarda cabozantinib everolimusa göre uzun progresyonsuz sağ kalım sağladı. Güncel bilgilendirmede Faz III olarak OS, PFS ve ORR farkı ortaya koyan ilk tedavidir FDA onayı aldı

30 Nivolumab: mrhk 2. basamak tedavide Nivolumab monoterapisi ( CA , Faz III) mrhk 2. basamak tedavide Nivolumab monoterapisi ( CA , Faz II) mrhk 2. basamak tedavide Nivolumab monoterapisi ( CA , Faz Ib) 30

31 CA Çalışma Dizaynı Daha tedavi almış RHK Stratifikasyon Bölge MSKCC risk grubu Daha önceki anti- VEGF tedavi sayısı Randomize 1:1 Nivolumab 3 mg/kg iv 2 haftada bir Everolimus 10 mg oral/gün Hastalar progresyona ve tolere edilemeyen toksisiteye kadar tedavi edildi İlaç tolere edildiyse ve klinik fayda görüldüyse progresyon sonrası tedaviye izin verildi MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

32 CA : Hasta özellikler ve sonlanım noktaları Daha önce 1 veya 2 sıra anti-anjiyojenik tedavi almış ve son 6 ay içinde progresyon gelişen ileri veya mrhk hastaları Primer sonlanım: OS Sekonder sonlanım: ORR, PFS, YE, Yaşam kalitesi, PD-L1 ekspresyonuna göre OS

33 CA : Hasta Özellikleri Nivolumab Everolimus Özellikler N = 410 N = 411 Medyan yaş (aralık), yıl 62 (23 88) 62 (18 86) Cinsiyet, % Kadın Erkek MSKCC risk grubu, % İyi Orta Kötü Daha önceki anti-anjiyojenik tedavi sayısı, % Bölge, % US/Canada Batı Avrupa Diğer Bölgeler

34 CA : OS Overall Survival (Probability) Nivolumab Medyan OS, ay (95% CI) 25.0 (21.8 NE) Everolimus 19.6 ( ) HR (98.5% CI): 0.73 ( ) P = Everolimus Nivolumab No. of patients at risk Months Nivolumab Everolimus Minimum follow-up was 14 months. NE = not estimable.

35 CA : Alt Grup Analizleri Altgrup Nivolumab n/n Everolimus n/n MSKCC risk grubu İyi 45/145 52/148 orta 101/ /203 Kötü 37/64 47/60 Daha önceki anti-anjiyojenic rejimler 1 128/ / /116 57/114 Bölge US/Canada 66/174 87/172 Batı Avrupa 78/140 84/141 Diğer bölgeler 39/96 44/98 Yaş, yıl <65 111/ / to <75 53/119 77/ /34 20/40 Cinsiyet Kadın 48/95 56/107 Erkek 135/ /304 Analyses based on interactive voice response system data Favors Nivolumab Everolimus

36 CA : PD-L1 ekspresyonuna göre OS PD-L1 %1 (n = 24%) PD-L1 <%1 (n = 76%) Medyan OS, ay (95% CI) Medyan OS, ay (95% CI) Nivolumab 21.8 ( ) Nivolumab 27.4 (21.4 NE) Everolimus 18.8 ( ) Everolimus 21.2 ( ) 1.0 HR (95% CI): 0.79 ( ) HR (95% CI): 0.77 ( ) 0.9 Overall Survival (Probability) Everolimus Nivolumab Everolimus Nivolumab Months No. of patients at risk Nivolumab Everolimus Months

37 CA : Anti-tümör Aktivite Nivolumab N = 410 Everolimus N = 411 ORR, % 25 5 Odds ratio (95% CI) P value En iyi cevap, % CR PR SD PD Değerlendirilemeyen ( ) < Cevaba kadar olan medyan süre, ay (ay) 3.5 ( ) 3.7 ( ) Cevaba kadar medyan zaman, ay (aralık)* 12.0 (0 27.6) 12.0 (0 22.2) Devam eden cevap, n/n (%) 49/103 (48) 10/22 (45) *For patients without progression or death, duration of response is defined as the time from the first response (CR/PR) date to the date of censoring.

38 Cevap Özellikleri Responders Nivolumab On treatment Everolimus Off treatment First response Ongoing response Time (Weeks)

39 CA : PFS 1.0 Medyan PFS, ay (95% CI) Progression-Free Survival (Probability) Everolimus Nivolumab 4.6 ( ) Everolimus 4.4 ( ) HR (95% CI): 0.88 ( ) P = Nivolumab No. of patients at risk Months Nivolumab Everolimus Progrese olmayan ve ilk 6 ay içinde kaybedilmeyen hastalarda medyan PFS Nivolumab kolunda 15.6 ay vs everolimus kolunda 11.7 ay (HR [95% CI]: 0.64 [ ])

40 CA : Güvenlik Herhangi bir grad Nivolumab N = 406 Grad 3-4 Herhangi bir grad Everolimus N = 397 Grad 3-4 Tedavi ilişkili YE, % Tedavi kesilmesine sebep olan tedavi ilişkili YE, % Tedavi ilişkili ölüm, n 0 2 a Nivolumumab kolundaki hastaların %44 ü ve everolimus kolundaki hastaların %46 sı progresyon sonrası tedavi edilmişler a Septik şok (1), barsak iskemisi1).

41 CA : Tedavi ilişkili YE, Herhangi bir grad Nivolumab N = 406 Grad 3 Grad 4 a Herhangi bir grad Everolimus N = 397 Grad 3 Tedavi ilişkili YE, % Yorgunluk Bulantı 14 < Kaşıntı Diyare İştah azalması 12 < Döküntü 10 < Öksürük Anemi <1 Dispne <1 0 Periferik ödem <1 0 Pnömonitis 4 1 < Mukozal inflamasyon Tat bozukluğu Hiperglisemi 2 1 < <1 Stommatit Hipertrigliserimidi Burun kanaması a Grade 4 AEs not listed in table: increased blood creatinine (1), acute kidney injury (1), anaphylactic reaction (1). b Grade 4 AEs not listed in table: increased blood triglycerides (2), acute kidney injury (1), sepsis (1), chronic obstructive pulmonary disorder (1), increased blood cholesterol (1), neutropenia (1), pneumonia (1). Grad 4 b

42 CA : FKSI-DRS göre yaşam kalite skoru değişimi Mean Change From Baseline Worse Better Nivolumab Everolimus No. of patients at risk Week Nivolumab Everolimus Questionnaire completion rate: 80% during the first year of follow-up.

43 CA : Sonuç CheckMate 025 çalışması ile Nivolumab everolimusa göre OS avantajı sağlayarak primer sonlanım noktasını karşılamıştır Daha önce tedavi almış mrhk hastalarında standart tedaviye karşı sağkalım avantajı sağlayan ilk faz III çalışmadır İyi YE profili ve sağladığı sağkalım avantajı ile yeni bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır.

44 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Faz II Lenvatinib: potent VEGFR1-3 ve FGFR1-4 inhibitörü FGF yolağı VEGF-hedefli tedavilerden kaçış mekanizmalardan biri Motzer R, et al. ASCO Abstract 4506.

45 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Faz II Stratifikasyon Hb (düşük vs normal) ve düzeltilmiş calcium ( vs < 10 mg/dl) Ölçülebilir metastatik veya ileri RHK; 1 basamak VEGF tedavisi sonrası progresyon gelişen ( 9 ay) (N = 153) Lenvatinib 18 mg QD + Everolimus 5 mg QD (n = 51) Lenvatinib 24 mg QD (n = 52) Everolimus 10 mg QD (n = 50) Progresyona veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: ORR, OS, Güvenlik/tolerabilite Motzer R, et al. ASCO Abstract 4506

46 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Hasta Özellikleri Özellikler Lenvatinib/ Everolimus (n = 51) Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50) Erkek, % Medyan yaş, yıl 61 (44-79) 64 (41-79) 59 (37-77) ECOG PS 0/1, % 53/47 56/44 56/44 Düşük hemoglobin, % Düzeltilmiş serum kalsiyumu< 10 mg/dl, % Önceki VEGF tedavi, % Sunitinib Pazopanib Sorafenib Diğer Motzer R, et al. ASCO Abstract

47 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Etkinlik Cevap Lenvatinib/ Everolimus (n = 51) Medyan PFS, ay 14.6 HR: 0.40; P <.001 vs everolimus ORR, % 43 P <.001 vs everolimus Medyan OS,* ay 25.5 HR: 0.51; P =.024 vs everolimus *Güncel analiz. Lenvatinib (n = 52) 7.4 HR: 0.61; P =.048 vs everolimus 27 P =.007 vs everolimus 19.1 HR: 0.68; P =.118 vs everolimus Everolimus (n = 50) Motzer R, et al. ASCO Abstract 4506.

48 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Cevap Oranı Cevap En iyi cevap, % CR PR SD PD Değerlendirilemeyen Medyan Cevap Süresi, ay Lenvatinib/ Everolimus (n = 51) Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50) Motzer R, et al. ASCO Abstract 4506.

49 Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus: Toksisite YE, % Lenvatinib/Everolimus (n = 51) Lenvatinib (n = 52) Everolimus (n = 50) YE nedeniyle tedavi kesilmesi Doz azaltma 71 (Len) 2 (Eve) All Gr 3/4 All Gr 3/4 All Gr 3/4 Tedavi ilişkili YE / / /12 Diyare Yorgunluk/asteni /2 Bulantı Kusma Hipertansiyon Kilo kaybı Stomatit Dispne 24 0/ Disfoni Döküntü tedavi ilişkili grad 5olay: serebral kanama Len/Eve kolunda, MI Len kolunda Motzer R, et al. ASCO Abstract 4506

50 INTORSECT: Çalışma Dizaynı Birinci basamak Sunitinib tedavisi sonrası PD (N = 512) Stratifikasyon faktörleri: Sunitinib tedavi süresi ( or > 6 mos) MSKCC risk grubu Histoloji (clear cell veya non clear cell) Nefrektomi durumu R A N D O M I Z E 1:1 Temsirolimus 25 mg IV haftalık* (n = 259) Sorafenib 400 mg oral BID* (n = 253) Primer sonlanım noktası: PFS (IRC) Progresyon gelişene, kabul edilemez toksisiste gelişene veya başka bir sebeple tedavi kesilene kadar hastalar tedavi edildiler *Doz azaltma: temsirolimus (20 mg, sonra 15 mg), sorafenib (400 mg/gün). ClinicalTrials.gov. NCT

51 INTORSECT: PFS Probability of PFS Temsirolimus Sorafenib Medyan PFS, ay (95% CI) 4.28 ( ) 3.91 ( ) Stratified HR: 0.87 (95% CI: ; log rank P =.1933) Pts at Risk, n Mos Sorafenib Temsirolimus Hutson T, et al. ESMO Abstract LBA22.

52 INTORSECT: OS 1.0 Probability of OS Pts at Risk, n Sorafenib Temsirolimus Hutson T, et al. ESMO Abstract LBA22. Temsirolimus Sorafenib Medyan OS, ay (95% CI) ( ) ( ) Stratified HR: 1.31 (95% CI: ; log rank P =.014) Mos

53 INTORSECT: Daha önceki Sunitinib Süresine göre OS Önceki Sunitinib kullanımı Temsirolimus (n = 259) Sorafenib (n = 253) HR (95% CI) P Value* < 90 gün, n (%) Medyan OS, ay (95% CI) 38 (15) 8.0 ( ) 29 (12) 10.3 ( ) 1.11 ( ) gün, n (%) Medyan OS, ay (95% CI) 99 (38) 11.6 ( ) 97 (38) 16.8 ( ) 1.32 ( ).096 > 270 gün, n (%) Medyan OS, ay(95% CI) 121 (47) 14.4 ( ) 126 (50) 17.6 ( ) 1.40 ( ).036 *Unstratified log rank test. Birinci basamakta uzun süre TKI kullanımı ikinci basamakta TKI dan daha fazla fayda göstereceğini gösterir Hutson T, et al. ESMO Abstract LBA22.

54 mrhk de İkinci Basamak Tedavi Faz III çalışmalar: Özet ÇALIŞMA Median PFS (ay) Median OS (ay) Sorafenib vs Plasebo 5.5 vs vs 14.3 Everolimus vs plasebo 4.9 vs vs 14.4 %80 cross-over Axitinib vs Sorafenib 6.7 vs vs 19.2 Cabozantinib vs Everolimus 7.4 vs 3.8 HR: 0.67 Nivolumab vs Everolimus 4.6 vs vs 19.6

55 55

56 TEŞEKKÜRLER