KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE MEDİASTİNAL ve HİLER LENF BEZİ DEĞERLENDİRİLMESİNDE PET-BT NİN YERİ ve ÖNEMİ

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE MEDİASTİNAL ve HİLER LENF BEZİ DEĞERLENDİRİLMESİNDE PET-BT NİN YERİ ve ÖNEMİ Dr. Oya YILDIZ GÖĞÜS CERRAHİSİ ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN: Doç. Dr. Ayten KAYI CANGIR ANKARA 2010

2 İÇİNDEKİLER Sayfa no: İçindekiler ii Simgeler ve Kısaltmalar iv Tablolar Dizini v 1. Giriş ve Amaç 1 2. Genel Bilgiler Akciğer Kanseri : Akciğer Kanseri Histopatolojisi Akciğer Kanserinde Mediastinal Lenf Bezi Evrelemesi Akciğer Kanserinde Yeni Evreleme IASLC Veri Tabanı ve Metodolojisi T Değişkeni N Değişkeni M Değişkeni Evre Gruplandırılması Küçük Hücreli Akciğer Kanseri PET-BT: PET in Tarihçesi Temel Prensipler Görüntüleme Yöntemleri PET Radyofarmasötik Ajanları PET in Kullanım Alanları PET in Onkolojik Kullanım Alanları Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde FDG PET in Kullanımı Soliter Pulmoner Nodül Akciğer Kanserlerinde Lokal ve Bölgesel Lenf Bezi Evrelendirmesi Uzak Metastazların Değerlendirilmesi Toraksın PET Görüntülemesindeki Teknik Değerlendirmeler Gereç ve Yöntem Bulgular 42 ii

3 5. Tartışma Sonuç Özet Summary Kaynakça 65 iii

4 SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ PET: Pozitron Emisyon Tomografisi BT: Bilgisayarlı Tomografi DM: Diyabetes Mellitus KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri F18: Flor 18 FDG: Florodeoksiglikoz SUV: Standardize edilmiş uptake değeri MBq: Mega Bekerel Mci: Miliküri MLB: Mediastinal lenf bezi BAC: Bronkiolalveoler karsinom UICC: International Integrated Circuit Card-Uluslar Arası Kanser Kontrol Birliği AJCC: American Joint Committee on Cancer-Amerikan Kanser Komitesi IASLC: International Association for The Study of Lung Cancer - Uluslar Arası Akciğer Kanseri Çalışma Birliği ISC: The İnternational Staging Committee Uluslar Arası Evrelendirme Komitesini iv

5 TABLOLAR DİZİNİ Tablo No Başlık Sayfa No: Tablo 2.1 Akciğer ve plevra tümörlerinin histolojik klasifikasyonu; epitelyal malign tümörler 5 Tablo 2.2 Mediastinal ve hiler lenf bezleri 9 Tablo UICC 7. Akciğer Kanseri Evrelemesinde T (tümör) Tanımlayıcısı 19 Tablo Akciğer Kanseri Evrelemesinde Lenf Nodu (N) Tanımlayıcısı 20 Tablo UICC 7 Akciğer Kanseri Evrelemesinde Metastaz (M) Tanımlayıcısı 20 Tablo Radyonüklid ve yarı ömürleri 26 Tablo 4.1 Olguların genel özellikleri 43 Tablo 4.2 N1 de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 5,725 için oranlar ve p değerleri 48 Tablo 4.3 N2 de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 4,08 için oranlar ve p değerleri 49 Tablo 4.4 N1 ve N2 de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 4,8 için oranlar ve p değerleri 51 Tablo 4.5 Lenf bezi istasyonlarına göre duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları 52 Tablo 4.6 AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda 52 N1 ve N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve yeni eşik değer 4,8 Tablo 4.7 AÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda 53 N2 lenf bezlerinde SUVmax 2,5 ve yeni eşik değer 4,08 v

6 Tablo 4.8 Toraks BT ve PET-BT de SUVmax 2,5 e göre karşılaştırma 53 Tablo 4.9 Toraks BT ve PET-BT de SUVmax 4,8 e göre karşılaştırma 53 Tablo 4.10 PET-BT ve BT birlikte değerlendirildiğinde elde edilen oranlar 54 Tablo 5.1 Mediastinal lenf bezi evrelemesinde farklı tekniklerin doğruluk oranları 56 Tablo 5.2 PET-BT doğruluk oranları 57 vi

7 1. GİRİŞ ve AMAÇ Pozitron Emisyon Tomografi (PET); günümüzde kanser hastalarının tanı, evreleme ve takip planlanmasında önemli bir görüntüleme yöntemidir. Toraks malignitelerinin değerlendirilmesinde PET giderek artan önemli roller üstlenmektedir. PET; intratorasik (pulmoner, hiler ve mediastinal) yapılarda olan anormaliklerde konvansiyonel radyolojik incelemelere ek olarak fizyolojik bilgi de sağlar. Konvansiyonel görüntüleme teknikleri aşağıdaki nedenlerden dolayı toraks içi neoplazileri görüntülemede kısıtlıdır: 1) anatomik görüntüleme teknikleri ile kitle belirlenebilir ancak kitlenin içeriği hakkında gerçek bilgi sağlanamaz, yani; su, kalsiyum, yağ veya hava dansitesinde olup olmadıkları belirlenemez (kontrast maddeye göre değişir), 2) anatomik görüntüleme yöntemleri lenf nodları gibi küçük odakları belirlemede yetersizdir, 3) uygulanan tedaviye alınan cevabı değerlendirmede anatomik metotlar yetersiz kalmaktadır; son olarak ta 4) postoperatif veya radyoterapi sonrası değerlendirmelerde anatomik teknikler skar dokusu ile canlı tümör dokusunu ayırt etmede yeterince bilgi sağlayamayabilir. Klinik uygulamalardaki PET, kanser içerisindeki metabolik değişiklikleri görüntüleyebildiğinden malignite tanısında önemli bir yardımcı görüntüleme tekniğidir. Kullanılabilecek birçok PET ajanı olmasına rağmen toraks malignitelerinin çoğunda, görüntülemede sıklıkla radyasyonla işaretlenmiş, fluorodeoksi-d-glikoz (FDG) gibi artmış glikoz metabolizmasını hedef alan glikoz analogları kullanılır. Enjekte edilen radyofarmakolojik ajana göre alınan fizyolojik imajda farklı olmaktadır. Yapılan çalışmalarda F18-FDG-PET incelemesinin birçok malignitenin tanı ve evrelemesinde duyarlı ve özgül bir tetkik olduğu gösterilmiştir. F 18 ile işaretlenmiş FDG ile yapılan PET ile malign tümörler artmış glikoz metabolizması nedeniyle noninvaziv olarak görüntülenebilmektedir. Genel olarak standart uptake değeri (SUV) > 2,5 olan lezyonlar malign olarak kabul edilmektedir. PET; küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tanı, evreleme, yeniden evreleme ve takipte kullanılmaktadır. 1

8 Maligniteye bağlı ölümlerin en sık nedenlerinden olan küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) yapılan tetkikler sonucunda uzak metastaz saptanmamış hastalarda mediastinal lenf bezi (MLB) metastazı en önemli prognostik faktördür ve uygulanacak tedaviyi belirlemede önemli bir etkendir. Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) ile büyümüş MLB varlığı anatomik olarak gösterilebilir; ancak metastaz olup olmadığını göstermede sınırlı duyarlılık ve seçicilik oranlarına sahiptir. Tümör hücrelerinin fizyolojik ve biyolojik aktivitelerini gösteren PET in KHDAK tanılı hastalarda mediasten evrelemesinde üstün olduğu birçok çalışma ile gösterilmiştir. Mediastenin evrelenmesinde BT nin duyarlılığı % 57, seçicilik ise % 82 dolayındadır. PET in doğruluğu daha yüksek olup MLB metastazlarının değerlendirilmesinde PET in duyarlılığı % 74,9-91, seçiciliği % 80-95, negatif prediktif değeri (NPD) % , pozitif prediktif değeri (PPD) % arasında değişmektedir. Tümör hücrelerinin artmış biyolojik ve fizyolojik aktivitesinden yararlanılarak maligniteleri saptamada kullanılan PET de en önemli problem anatomik lokalizasyonu belirlemede ve uzaysal çözünürlükte yetersiz olmasıdır. Bu PET ile BT görüntülerinin tek kesitte birleştirilerek oluşturulan PET-BT görüntüleriyle aşılmaya çalışılmıştır. Bizim bu çalışmadaki amacımız KHDAK tanılı hastalarda mediastinal lenf bezi evrelemesinde non-invaziv tekniklerden olan PET-BT in duyarlılığı, seçiciliği, doğruluk oranlarını ve gelişmekte olan ülkeler arasında yer alan ülkemizde sık olan bakteriyel, granülomatöz ve mantar enfeksiyonları nedeniyle benign durumlarda da MLB inde artmış olan SUVmax değerinde yeni bir eşik değer saptamaktır. 2

9 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Akciğer Kanseri Kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında ilk sırada akciğer kanseri yer almaktadır. Gelişmiş ülkelerde insidansı de 71, gelişmekte olan ülkelerde 14 tür. Avrupa Birliği ülkelerinde ise 52,5 bulunmuştur. Akciğer kanseri tüm kanserlerin %12-16; kansere bağlı ölümlerin %17,8-28 ini oluşturur. En gelişmiş tedavi uygulamalarına rağmen tanı konduktan sonra tüm akciğer kanserli hastaların ancak %10 ile %15 i 5 yıldan fazla yaşayabilmektedir (1). Bu nedenle; tanının erken konulması, tedavi ve hastalığın gelişiminin önlenmesinde yeni yöntemlere ihtiyaç vardır. Önceki yıllarda erkeklerde kadınlardan çok daha fazla saptanan akciğer kanseri (E/K: 8/1) kadınlarda hızlı bir artış göstermiş olup bu oran 2/1 olmuştur. Her iki cinste de görülen hızlı artışın nedenleri tütün tüketiminin kadınlarda artması, çevre kirliliği ve endüstri artıklarının fazlalaşmasıdır (2). Akciğer kanserlerinin yaş ile ilişkisi değerlendirildiğinde; yaşlılıkta muhtemelen immün fonksiyonların bozulması, karsinojen ajanlarla temas süresinin uzaması gibi nedenlerle artmaktadır (3). Akciğer kanserinde epidemiyolojik ajanlar; sigara, alkol, hava kirliliği, diyet, radon, meslek, akciğer hastalıkları ve genetik faktörlerdir. Sigara dumanında 3000 farklı kimyasal madde ve 40 dan fazla karsinojen ajan (katran, beta naftilamin, nitrozazmin vb) vardır. Sigara içiminde akciğer kanseri insidansı içilen sigara miktarı, süresi, çeşidi, pasif içicilik ve dumanı içine çekme alışkanlıkları gibi sigara içme davranışları ile ilişkilidir. Sigara içimi özellikle yassı hücreli karsinoma ve küçük hücreli akciğer kanserinde etkendir. Alkol kullanımının doğrudan akciğer kanseri ile ilişkisi bilinmemektedir. Bu durum alkol kullananların genelde sigara içicisi de olması ile açıklanabilir. Hava kirliliği şehirlerde ısınma yakıtları, sanayi ve egzos dumanları sonucu olmaktadır. Havanın içeriğinde polisiklik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, uranyum ve asbest gibi karsinojen ajanlar bulunur. Diyet ile ilgili kesin kanıt yoktur. A vitamini ve provitamin beta karoten azlığı akciğer, mesane ve cilt kanseri gibi epitelyal kökenli birçok kanserde etkendir. Radon radyum 226 nın parçalanma ürünüdür ve renksiz, kokusuz bir gaz olup; toprak ve havada 3

10 bulunmaktadır. Radon gazına maruz kalan işçilerde sigara içmeyenlerde akciğer kanseri mortalitesi 12 kat, sigara içenlerde ise içmeyenlere göre 10 kat daha fazladır. Mesleki faktörler tüm kanser ölümlerinin %5 inden sorumludur. Asbest, arsenik, klormetil eter, krom, hidrokarbonlar, nikel, radyasyon, hardal gazı ve radon mesleki olarak maruz kalınan karsinojen ajanlardır. Akciğer hastalıklarından diffüz akciğer fibrozisi, tüberküloz, silikozis, kronik bronşit ve amfizem akciğer kanseri etyolojisinde yer almaktadır. Genetik faktörler karsinogenezde önemli rol oynarlar. Bu etki doğuştan var olan kanser taşıyıcı genler ile ya da dolaylı olarak çevresel etkenlere maruziyet sonrası genetik değişiklikler ile olur (4) : Akciğer Kanseri Histopatolojisi: Akciğer ve plevranın tümör ve tümör benzeri lezyonları 8 ana başlık altında toplanmaktadır (5). Bu sınıflamada akciğerin en sık görülen tümörleri olan akciğer kanserleri malign epitelyal tümör başlığı altında toplanmaktadır (Tablo 2.1). Bu başlık altında 9 ayrı alt başlık ve çok sayıda antite bulunmakla birlikte tedavi için en temel nokta, küçük hücreli karsinoma ile küçük hücreli dışı karsinomaların birbirinden ayrılmasıdır. Akciğer kanserinin en sık görülen tipleri; yassı hücreli karsinom, adenokarsinom, küçük hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomdur (5). 4

11 Tablo 2.1: Akciğer ve plevra tümörlerinin histolojik klasifikasyonu; epitelyal malign tümörler: Yassı hücreli karsinoma Papiller Şeffaf(berrak hücreli) Küçük hücreli bazaloid Küçük hücreli karsinoma Kombine küçük hücreli karsinoma Adenokarsinom Asiner Papiller Bronkioloalveoler Müsinöz Non-müsinöz Miskt müsinöz ve non-müsinöz ya da hücre tipi belirlenemeyen Müsin bulunduran solid adenokarsinoma Mikst adenokarsinoma Varyantlar İyi diferansiye fetal adenokarsinoma Müsinöz (kolloid) adenokarsinoma Müsinöz kistadenokarsinoma Taşlı yüzük hücreli adenokarsinoma Şeffaf (berrak) hücreli adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma Varyantlar Büyük hücreli nöroendokrin karsinoma Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinoma Bazaloid karsinoma Lenfoepitelyoma benzeri karsinoma Şeffaf (berrak) hücreli karsinoma Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinoma Adenoskuamöz karsinoma Pleomorfik, sarkomatoid ya da sarkomatöz elemanlar içeren karsinomlar İğsi ve/veya dev hücreli karsinomlar Pleomorfik karsinoma İğsi hücreli karsinoma Dev hücreli karsinoma Karsinosarkoma Pulmoner blastoma Diğerleri Karsinod tümör Tipik karsinoid Atipik karsinoid Tükrük bezi tipi karsinomlar Mukoepidermoid karsinoma Adenokistik karsinoma Diğerleri Sınıflandırılamayan 5

12 Yassı Hücreli Karsinoma: akciğer kanserlerinin yaklaşık %35 ini oluşturur. Yassı hücreli karsinoma 2/3 oranda santral yerleşimlidir ve sıklıkla sigara içen erkeklerde görülür. Gelişmeleri göreceli olarak yavaştır ve geç metastaz yapma eğilimindedirler. Eskiden bu hücre tipindeki tümörlerin akciğer santralinde ve adenokanserlerin periferde oluşma eğilimi olduğu düşünülürken yeni çalışmalarda her iki tip tümörün de benzer lokalizasyonlar gösterdiği yayınlanmıştır. Diğer tiplere göre squamoz hücreli kanserler lokal kalma eğilimi gösterirler. Tedavilerden sonra da lokal tekrarlamalar daha fazladır. Peribronşial ve intrabronşial yayılırlar. Peribronşial yayılımda, tümör bronş lümenini dışarıdan baskılayarak normal endobronşial mukoza olmasına rağmen geç evrede tıkanıklığın derecesine bağlı olarak bronş obstrüksiyonu bulguları olur. Periferik yerleşimli yassı hücreli karsinomada %20 oranında tümör nekrozuna bağlı kavite (break down) gelişir (3). Adenokarsinoma: Akciğer kanserlerinin yaklaşık %30-50 sini oluşturur. Sigara içmeyenlerde ve kadınlarda en sık görülen tip adenokanserdir. Bu tip tümörler çoğunlukla akciğerde skatris bulunan alanlarda ve kronik interstisiyel fibrozisli odaklarda gelişir. Büyüme hızı yassı hücreli karsinomadan daha fazladır, geniş hacimlere ulaşabilir. Nadiren kaviteleşebilir. Adenokanserlerde lenf bezi metastazı sıktır (3). Bronkioloalveloer Karsinoma: İyi derece diferansiye olmuş, lepidik büyüme özelliği olan adenokarsinomlardır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %2,5 ini oluşturur. Soliter, multinodüler ve diffüz (pnömonik) olmak üzere 3 formda bulunur (3). En sık soliter form görülür. Bu tip tümörlerin akciğerler direkt yayılımı ve lenf bezi metastazı nadirdir. Skar yapısı tümörlerin yarısında görülebilir. Saf BAC ta stroma, plevra veya lenfatik boşluk invazyonu olmaması gerekir (7). Büyük Kücreli Karsinoma: Santral veya periferik yerleşimli olabilir ve %5 oranında görülür. Çok erken metastaz yaptığı için prognozu diğer akciğer kanseri tiplerine göre daha kötüdür. Periferik yerleşimli olanlarında %5 oranında breakdown görülebilir (8). Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık % ini oluşturur. Bu nedenle erken evrede hiler ve mediastinal lenf bezlerine yayılırlar. Çok hızlı büyürler; erken dönemde hematojen metastaz yaparlar. Periferik yerleşenlerde santral nekroz yassı hücreli karsinomadan daha az rastlanır. Küçük 6

13 hücreli akciğer kanserlerinin erken evre saptananları cerrahiye uygundur. Tedavi edilmediklerinde ortalama yaşam süreleri 6-17 haftadır (9). TNM evreleme sisteminin 7. düzenlemesinde küçük hücreli akciğer karsinomu da TNM ile evrelenmektedir. Adenoskuamöz Karsinoma: Tüm akciğer kanseri tiplerinin %1 ini oluşturur. Sıklıkla periferik yerleşir. Biyolojik davranışları dominant hücre tipine göre değişir Akciğer Kanserinde Mediastinal Lenf Bezi Evrelemesi: Malign hastalıklarda tedavinin planlanması, prognozun öngörülmesi ve çalışmaların karşılaştırılması için TNM sistemine göre yapılmış evreleme koşuldur. Akciğer kanserinde de uygulanacak tedavinin seçiminde yine ilk basamak doğru evrelemedir. KHDAK inde en önemli ayrım cerrahi rezeksiyona uygun hastalar ile inoperabl olan ancak kemoterapi ve/veya radyoterapiden fayda görebilecek olanların saptanmasıdır. Yeni tanı konulmuş olan akciğer kanserli olguların %26 sında mediastinal lenf bezi tutulumu, %49 unda ise ekstratorasik metastaz saptanır (10). Akciğer kanserinde en başarılı ve uzun sağ kalıma sahip hastalar cerrahi tedavi uygulanan erken evre hastalardır. Evreleme çalışmaları en sık mediastinal lenf bezi tutulumu için yapılır. Mediastinal lenf bezi metastazı varlığı inoperabilite ya da neoadjuvan tedavi gerekliliğinin göstergesidir. Bunun için BT ve PET-BT ile noninvaziv evreleme yapılır; BT tümörün lokalizasyonunu, çevre dokulara olan uzaklığını ve ilişkisini, mediastendeki lenf bezlerinin boyutunu iyi yansıtır. Ancak mediastendeki lenf bezlerinin malign/benign ayrımını sağlayamaz. Mediastenin evrelenmesinde BT nin duyarlılığı %57, seçicilik ise %82 dolayındadır. Bu açıdan PET in doğruluğu daha yüksek olup mediasten evrelemesinde duyarlılık %88, seçicilik %92 olarak saptanmıştır (11). PET in kullanılmasındaki amaç; evrelemeyi daha doğru yaparak özellikle gereksiz cerrahi girişimlerin azaltılması ve bu sayede önemli ölçüde maliyet tasarrufunun sağlanmasıdır (12). FDG PET ile yapılan metastaz taramalarında yanlış pozitif sonuç elde edilebilmesi nedeniyle pozitif PET çalışması kesin olarak metastaz bulgusu olarak kabul edilmemeli; olgunun hikayesi ve diğer morfolojik görüntüleme 7

14 yöntemleri ile birlikte tanıya gidilmelidir. Ancak mediastinal lenf bezinde metastaz varlığının kesin kanıtı için doku tanısı gereklidir. Şekil 2.1: Mountain ve Dressler in düzenlediği lenf nodu haritası 8

15 Tablo 2.2: Mediastinal ve hiler lenf bezleri KHDAK inde evreleme klinik (ctnm), cerrahi-patolojik (ptnm), tedavi sonrası yeniden (rtnm) ve otopsi (atnm) evrelemesi olarak 5 grupta sınıflandırılır. Mediastinal lenf bezinde invaziv evreleme yöntemleri; Transbronşial lenf bezi iğne biyopsisi (TBNA): paratrakeal, trakeobronşial, anterior ve subkarinal lenf bezlerinden örnekleme yapılabilir. Duyarlılığı % 76, seçiciliği %96 dır (13). Özofagial endoskopik ultrasonografik iğne aspirasyon biyopsisi (EUS-FNA): Subkarinal, paraözofagial ve pulmoner ligament lenf bezlerinden örnekleme yapılır. Duyarlılığı%88, seçiciliği %91 dir (14). Servikal mediastinoskopi: İnvaziv mediastinal lenf bezi örneklemesinde altın standart olarak kabul edilir. Paratrakeal ve subkarinal lenf bezleri değerlendirilir. Duyarlılığı %90, seçiciliği %100 dür (14). Ekstented mediastinoskopi: Aortopulmoner penceredeki lenf bezlerini değerlendirmek için kullanılan bir yöntemdir. Duyarlılık ve seçiciliği servikal mediastinoskopi ile aynıdır (15). Skalen biyopsi: Skalen üçgende büyümüş lenf bezi varlığında kullanılabilir (15). Anterior mediastinotomi: Subaortik ve anterior lenf bezlerinden örnekleme yapılır. Duyarlılığı %63-86, seçiciliği %100 dür (13). 9

16 Video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS): Aortpulmoner penceredeki lenf bezleri, paraözofagial ve pulmoner ligament lenf bezlerinden örnekleme için kullanılır (15). İntraoperatif evreleme: Operasyon esnasında doğru evreleme için ipsilateral lenf bezleri örneklenmelidir. The American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM sınıflaması aşağıdaki gibidir (16); Primer tümör(t) Tx: Primer tümörün belirlenememesi. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign hücreler görülmesine rağmen radyolojik veya bronkoskopi ile tümörün saptanamaması. T0: Primer tümör belirtisi yok Tis: İnsitu karsinom T1: En geniş çapı < 3 cm olan, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (bronş duvarına sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki mukozal yüzeyel tümörler ana bronş proksimaline yayılmış olsalar bile T1 olarak evrelenirler) invazyon yapmayan tümör. T2: Aşağıdaki özelliklerden birini içeren tümör; - en geniş çapı >3 cm - ana bronşa invaze ancak ana karinadan 2 cm uzakta - visseral plevraya invaze - hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T3: Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, mediastinal plevra veya parietal perikarddan herhangi birine invaze veya karinaya <2 cm yakın fakat karinayı invaze etmeyen veya bütün bir akciğerde atelektazi ya da obstrüktif pnömoniye neden olan tümör. Nervus frenikus, nervus vagus invazyonları, mediastinal yağlı doku, ekstraperikardiyal pulmoner arter ve azigos ven invazyonları. T4: Herhangi bir büyüklükte; mediasten, kalp (myokard), büyük damarlar, perikard içi pulmoner arter ve ven tutulumu, trakea, özefagus, vertebra, trakeal karina dan herhangi birine invaze veya malign plevral- perikardiyal effüzyon (akciğer kanseri 10

17 ile birlikte olan plevral effüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Ancak bazı olgularda tekrarlanan effüzyon sitolojik değerlendirmesinde tümör hücresi saptanamayabilir. Genellikle kansız, transüda özelliğinde olan, klinik ve sitolojik olarak malignite düşündürmeyen plevral- perikardiyal effüzyonlar evrelemede dikkate alınmamalı, tümör diğer özelliklerine göre T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir) ya da aynı lobda satellit nodülleri olan tümör. Nervus laringeal rekürrens invazyonu Bölgesel lenf bezleri (N) NX: Bölgesel lenf bezi değerlendirilememesi. N0: Bölgesel lenf bezi metastazı yok N1: Aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf bezi metastazı, primer tümörün direkt invazyonu ile intrapulmoner lenf bezi tutulumu. N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz. N3: Karşı taraf mediastinal- hiler, aynı veya karşı taraf skalen veya supraklavikuler lenf bezlerine metastaz. Uzak metastaz (M) MX: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi. M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var (Primer tümörün bulunduğu lob dışındaki satellit tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır). TNM ye göre evreleme: Gizli karsinom Tx N0 M0 Evre 0 Tis N0 M0 Evre IA T1 N0 M0 Evre IB T2 N0 M0 Evre IIA T1 N1 M0 Evre IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 11

18 Evre IIIA T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Evre IIIB Herhangi bir T N3 M0 T4 herhangi bir N M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M Akciğer Kanserinde Yeni Evreleme: Malign tümörlerin sınıflandırılması için kullanılan TNM (tümör - lenf bezi uzak metastaz) evrelendirme sisteminin prensipleri ilk olarak 1946 yılında Pierre Denoix tarafından ortaya konmuştur yılında UICC nin (International Integrated Circuit Card / Uluslar-arası Kanser Kontrol Birliği) adlı kuruluşun TNM Sınıflandırma Komitesi tarafından akciğer kanserli hastaların evrelendirilmesinde TNM sisteminin kullanılması önerilmiştir. Mountain in öncülüğünde 1973 yılında AJCC (American Joint Committee on Cancer / Amerikan Kanser Komitesi) tarafından TNM sistemi kullanılarak akciğer kanserli 2155 hastanın verileri temel alınmak suretiyle yeni evrelendirme sistemi geliştirilmiş ve bu sistem UICC tarafından da kabul edilmiştir. Bu evrelendirme sisteminde T4 ve N3 yoktu. Günümüzde T4 olarak kabul edilen ölçütler T3 olarak; N3 olarak kabul edilen ölçütler N2 kapsamında değerlendirilmiştir. Evrelendirme sisteminde evre I, evre II ve evre III olmak üzere üç evre kullanılmıştır yılında 3753 hastanın veritabanı temel alınmak suretiyle akciğer kanseri evrelendirmesinde revizyon yapılmıştır. Evrelendirme sistemine T4 ile N3 eklenmiş ve evre gruplarına evre IV ilave edilerek M1 olgular bu evre grubuna yerleştirimiştir. Bunun dışında evre III, evre IIIA ve evre IIIB olarak iki alt gruba ayrılmış ve önceki evrelendirmede evre I olarak değerlendirilen T1N1M0 evre II olarak kabul edilmiştir. Bu evrelendirmede primer tümör ile aynı tarafta bulunan tüm intrapulmoner metastazlar (aynı lobda ise pm1, diğer lobda ise pm2) M1 olarak değerlendirilmiştir yılında yapılan 12

19 düzenlemede, primer tümör ile aynı lobda bulunan satellit nodülün T ölçütünü bir derece artırması ve aynı akciğerde ancak başka bir lobda bulunan satellit nodülün ise T4 olarak değerlendirilmesi kabul edilmiştir. Akciğer kanserinde 5. düzenlemenin önerileri 1997 yılında, 6. düzenleme ise 2002 de herhangi bir değişiklik yapılmadan yayınlanmıştır (17). Beşinci düzenlemedeki revizyonlar Kuzey Amerika da yılları arasında cerrahi uygulanan 5319 hastanın verilerinin analizi ile elde edilmiştir. Bu revize edilmiş sınıflandırma benzer prognozlu tümörlerin gruplandırılmasında gelişme sağlamıştır (Evre I; IA ve IB ye, evre II; IIA ve IIB ye bölünüp T3N0M0 tümörler evre IIIA dan IIB ye alınmıştır). Tek merkeze ait verilerin analizi ile hazırlanması ve cerrahi tedavi uygulanan seçilmiş bir hasta grubuna dayanması nedeniyle 6. TNM sınıflamasının tüm dünya hastalarını temsil edemeyeceği eleştirilen bir konuydu. Bütün tümörler klinik ve patolojik olarak sınıflandırılmıştı. Hastalar tek bir coğrafyadan toplandığından bu sınıflandırma uluslar- arası değildi ve sınıflandırmanın dayandırıldığı hasta serileri güncelliğini yitirmişti (18). Bu sorunlar göz önüne alınarak IASLC (International Association for The Study of Lung Cancer / Uluslar-arası Akciğer Kanseri Çalışma Birliği) 1998 yılında multidisipliner üyelerden oluşan ISC (The İnternational Staging Committee / Uluslar-arası Evrelendirme Komitesini) kurdu. Bu komitenin amacı dünya çapında akciğer kanserli hastaların verilerini toplamak ve analiz etmek idi. UICC ve AJCC nin de katılımı ile bu analizlerin sonucunda bir yedinci düzenleme yapılması ve TNM sınıflandırmasının (TNM 7) 2009 yılında yayınlanması planlanmıştır (19) IASLC Veri Tabanı ve Metodolojisi ISC yılları arasında akciğer kanseri tanısı alan veya bu şekilde kaydedilen hastanın verisini topladı. Hastalar 20 den fazla değişik ülkedendi (Asya, Avustralya, Avrupa ve Kuzey Amerika) ve hasta verileri 45 değişik veri tabanından elde edildi. Hastaların %53 üne beraberinde KT ve/veya RT ile kombine veya tek başına cerrahi tedavi uygulanmıştır. Çalışma tarihi dışında tanı alan, rekürrens gösteren ve bronkojenik karsinom dışındaki tümörler çıkarıldığında KHDAK ve KHAK (toplam ) analizler için yeterli hasta grubu oluşturulmuştur (20). 13

20 T Değişkeni: Tümör boyutu, primer tümör ile aynı lobdaki nodüller, ipsilateral farklı lobdaki nodüller ile plevral yayılımı (malign plevral efüzyon ve metastatik plevral nodüller) analiz etmek için yeterli hasta sayısı mevcut idi. Tümör boyutu göz önüne alınarak patolojik T1 ve T2N0M0 olan ve komplet rezeksiyon uygulamış (R0), indüksiyon tedavisi almamış 7335 hastanın analizleri sonucunda sağ kalımları anlamlı olarak farklılık gösteren beş farklı tümör boyutu saptanmıştır. Bu beş farklı tümör boyutuna göre belirlenen alt grupların 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla; pt1 2 cm için %77, pt1 > 2 cm 3 cm için %71, pt2 > 3 cm 5 cm için %58, pt2 >5 cm 7 cm için %49 ve pt2 > 7 cm için %35 olarak bulunmuştur. Bu farklın sonuçlara herhangi bir tipte rezeksiyon (komplet, inkomplet) uygulanan ve herhangi bir tipte nodal tutulumu olan daha küçük hasta grupları analiz edildiğinde de ulaşılmıştır. Klinik T1 ve T2 N0 hastalar ile klinik T1 ve T2 N (+) hastalarla aynı analizler yapıldığında yine aynı farklar saptanmıştır. Yedi cm den büyük T2 tümörler T3 tümörlerle karşılaştırıldığında; 5 yıllık sağ kalım klinik ve patolojik gruplarda benzer iken komplet rezeksiyon uygulanan pn0 tümörlerde, pt3 lerde p > 7 cm lere göre daha iyi bulunmuştur (%41 e karşılık %35). Son olarak pt3 tümörler (1224 hasta), primer tümörle aynı lobda metastatik nodülü olan pt4 tümörler (363 hasta), diğer durumlara göre pt4 tümörler (340 hasta), ipsilateral farklı lobda nodülü olan pm1 tümöler (180 hasta) ve plevral yayılıma bağlı pt4 tümörler (245 hasta) sağ kalım açısından karşılaştırılmış, bu gruplarda sağ kalım sırasıyla %31, %28, %22, %22 ve %11 olarak hesaplanmıştır. İstatistiksel karşılaştırmalar; pt3 ile aynı lobda nodülü olan pt4 tümörlerin, diğer T4 faktörleriyle olan pt4 ile ipsilateral farklı lobda nodülü olan pm1 tümörlerin benzer sağ kalım oranlarına sahip olduğunu ve plevral yayılım gösteren pt4 tümörlerin en kötü sağ kalıma sahip olduğunu göstermiştir (21). Yukarıdaki bulgular ışığında; ICS tümör boyutuna göre T1 ve T2 tümörlerin alt sınıflara ayrılmasını, aynı lobdaki nodüle bağlı veya aynı taraftaki başka bir lobdaki nodüle bağlı T4 ve M1 tümörlerin alt evreye alınmasını ve plevral yayılımın üst evreye geçirilmesini önermiştir. 14

21 N Değişkeni: Yeni evreleme sisteminde lenf bezi haritasında da bazı değişiklikler yapılmıştır. Buna göre yeni haritada; Supraklavikular Bölge: 1(en üst mediastinal) numaralı lenf bezi, supraklavikular ve sternal çentik yakınındaki lenf bezi Üst Bölge: 2 (üst paratrakeal)-3 (prevasküler ve retrotrakeal) - 4 (alt paratrakeal) numaralı lenf bezi AP Bölge: 5 (subaortik)-6 (paraaortik) numaralı lenf bezi Subkarinal Bölge: 7 (subkarinal) numaralı lenf bezi Alt Bölge: 8 (paraözofagial)-9 (pulmoner ligament) numaralı lenf bezi Hiler / interlobar Bölge: 10 (hiler)-11 (interlober) numaralı lenf bezi Periferal Bölge: 12 (lober)-13 (segmental)-14 (subsegmental) numaralı lenf bezi KHDAK li hastadan inde klinik olarak ve inde cerrahi sonrası patolojik olarak lenf bezleri hakkında bilgi vardır. Klinik olarak N durumu incelendiğinde nodal tutulum arttıkça sağ kalım süreleri azalmaktaydı ve bu istatistiksel olarak anlamlıdır. cn0, cn1, cn2 ve cn3 için 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %42, %29, %18 ve %7 idi. Aynı sağ kalım oranları cerrahi tedavi uygulanan hastalarda da bulunmuş, cn0, cn1, cn2 ve cn3 de 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %50, %39, %31 ve %21 iken pn0, pn1, pn2 ve pn3 için 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %56, %38, %22 ve %6 idi ve tüm farklar istatistiksel olarak anlamlıdır (22) hastada pn1 ve pn2 tutulumu hakkında ayrıntılı veri vardı ve bu bilgi lenf bezi istasyonlarının prognoz üzerindeki etkisini karşılaştırmak için kullanılmıştır. Tek N1 veya N2 lenf bezi istasyonunun diğerlerine göre prognozda iyi veya kötü etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Bu sonuç ISC üyelerini geleneksel nodal istasyonları nodal bölgeler olarak değerlendirmek üzere ileri çalışmalar yapmaya yönlendirmiştir. Değişik bölgeler arasındaki sağ kalım oranları istatistiksel 15

22 olarak anlamlı fark göstermemiş; fakat tek periferik bölge tutulumunun kombine periferik ve hiler bölge tutulumu ile karşılaştırıldığında en uzun sağ kalım ortalamasına sahip olduğu belirlenmiştir (tek periferik bölge için 51 ay, kombine periferik ve hiler bölge için ay). Değişik N2 bölge tutulumları için ortalama sağ kalım süreleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır (22). Tutulum olan bölge sayısına göre sağ kalımlar analiz edildiğinde; tek N1 bölgesi için 5 yıllık sağ kalım oranı %48, çoklu N1 bölge veya tek N2 bölgesi için 5 yıllık sağ kalım oranları %35 ve %34 ve çoklu N2 bölgesi için 5 yıllık sağ kalım oranı %20 olarak bulundu. 3 grup arasında sağ kalım açısından anlamlı fark bulundu. Nodal tutulum ile ayrıntılı bilgilerin çoğu Asya dan geldiği için bu bulgular coğrafik bölge olarak onaylanamamış, bu yüzden N komponentindeki değişiklikler için öneride bulunulamamıştır (22) M Değişkeni: M komponenti için 6596 hasta analiz edilmiş, 1106 hastada ipsilateral başka bir lobda nodül, 771 hastada plevral yayılım, 369 hastada kontralateral akciğerde nodül ve 4350 hastada uzak metastaz vardır. 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %16, %6, %3, ve %1 dir. İstatistiksel analizler ipsilateral farklı lobdaki nodülü olan hastaların en iyi sağ kalıma sahip olduğunu göstermiş ve uzak metastazın diğer gruplarla karşılaştırıldığında en kötü sağ kalıma sahip olduğunu bulunmuştur. Sonuç olarak ISC nin önerisi metastatik yayılımın intratorasik ve uzak olarak alt sınıflara ayrılmasını önermiş ve bu öneri sağ kalımlar arasındaki anlamlı farka dayandırılmıştır (23) Evre Gruplandırılması: T ve M komponentinin sınıflandırılmasındaki değişiklikler için öneriler sonucunda evrelendirme gruplandırması için de değişiklikler önerilmiştir. Evrelendirme yapılan hastanın tekrarlayan bölünmüş ve birleştirilmiş analizleri sonucunda bir sağ kalım ağacı oluşturulmuştur. Tüm olabilecek kombinasyonlar yapıldıktan sonra en iyi sağ kalım oranlarını gösteren son bir evre 16

23 gruplaması önerilmiştir. Yeni evre gruplaması için öngörülen değişiklikler şu şekildedir; 1) Büyük T2N0M0 (T2b) tümörler evre IB den evre IIA ya yükseltildi. 2) N1M0 küçük T2 tümörler (T2a) evre IIB den evre IIA ya indirildi. 3) Nodal tutulum olmayan veya N1 tutulumu olan T4 tümörler evre IIIB den evre IIIA ya indirildi. Yeni klinik evreler için 5 yıllık sağ kalım oranları evre cia için %50, evre c1b için %47, evre ciia için % 36, evre ciib için %26, evre ciiia için %19, evre ciiib için %7 ve evre civ için %2 olarak bulunmuştur. Patolojik olarak bakıldığında 5 yıllık sağ kalım oranları evre pia için %73, evre pib için %58, evre piia için %46, evre piib için %36, evre piiia için % 24, evre piiib için %9 ve evre piv için 13 olarak saptanmış (24) Küçük Hücreli Akciğer Kanseri: Patolojik evrelenen olan hasta sayısı az olduğundan dolayı patolojik evreleme hakkında çalışma yapılmamıştır. Sağ kalım analizleri T ve N arttıkça sağ kalımın progresif olarak azaldığını göstermiştir. Herhangi bir N si olan klinik T1 tümörlerin T2, T3 ve T4 den daha iyi prognozu vardı. 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla; %29, %15, %11 ve %10 dur. T2, T3 ve T4 arasındaki oran farkları az olsa da istatistiksel olarak anlamlı idi. Herhangi bir T olan N komponenti analiz edildiğinde; N0 ve N1 in benzer prognoz gösterdiği, N2 nin N0 ve N1 den daha kötü fakat N3 den daha iyi prognoza sahip olduğu belirlendi. N0, N1, N2 ve N3 için 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %24, %20, %12 ve %9 dur. Bu N grubunda 3 prognostik grup olduğunu gösterdi; N0-N1, N2 ve N3. Pozitif veya negatif sitolojili plevral efüzyon, sınırlı hastalık ile yaygın hastalık arasında bir sağ kalıma sahipti. IASLC tarafından yapılan evre gruplandırması aynı zamanda değişik prognozlu farklı tümörler önermektedir. Farklı klinik evreler için 5 yıllık sağ kalım oranları IA için %38, IB için %21, IIA için %38, IIB için %18, IIIA için %13, IIIB için %9 ve IV için %1 dir. Ancak yüksek sağ kalım oranına sahip evre IIA tümörlü hastalar 17

24 (sadece 55 hastadan oluşmakta idi) evre arttıkça prognozun kötüleştiği izlenmiştir (25). Yukarıdaki bulgulara dayanarak KHAK için de TNM sınıflaması ve evre I-III ün klinik çalışmalarda erken evre hastalık olarak adlandırma önerilmiştir. TNM sınıflaması ve evrelemesi; sadece sınırlı ve yaygın hastalık olarak iki seçenekli sisteme göre KHAK ini alt gruplara ayırmaktadır. UICC akciğer kanseri TNM sınıflamasında yapılan değişiklikler özet olarak; Tümör boyutuna göre; UICC 6 TNM sınıflamasında tümör boyutuna göre T1 ve T2 ayrımında eşik değer 3 cm iken, UICC 7 TNM sınıflamasında eşik değer olarak 2-5 ve 7 cm kullanılmıştır. 3 cm altındaki tümörler; 2 cm ve altı ve üstü olmak üzere T1a ve T1b olarak ikiye ayrılmıştır. 3 cm nin üzerinde büyüklüğe sahip ve T2 olarak adlandırılan tümörler ise 5 cm eşik değeri ile T2a ve T2b olarak adlandırılmıştır. Tümör boyutu 7 cm den büyük olan tümörler T3 olarak sınıflandırılmıştır. Satellit nodül varlığına göre değişiklikler; Primer tümöre eşlik eden tümör nodülleri ise yeniden sınıflandırılmıştır. Primer tümör ile aynı lobda olan satellit nodüller T3 olarak kabul edilirken, primer tümör ile aynı akciğer farklı lobda bulunan satellit nodüller T4, karşı akciğerde mevcut nodüller M1a olarak kabul edilmiştir. Plevral/perikardiyal metastatik nodül-sıvı varlığına göre değişiklikler; Klinik olarak plevral veya perikardial sıvı/nodül içeren olgular ise T4 den M1a bölümüne yer değiştirmiştir. Uzak organ yayılımına göre değişiklikler; Uzak metastaz nedeniyle M1 olarak tanımlanan durumlar M1b olarak yeniden tanımlanmıştır. Histolojik farklılığa göre değişiklikler; Küçük hücreli dışı akciğer kanseri yanında, küçük hücreli akciğer kanseri ve karsinoid tümörlerde de UICC 7 TNM sınıflamasının kullanılması önerilmiş ve geçerli kabul edilmiştir. 18

25 IASLC nodal harita; Yeni IASLC nodal bölge ve lenf nodu istasyonlarının daha kesin tanımlamaları yapılmıştır. Histolojik değerlendirme önerisi; T2 tümör olarak kabul edilen visseral plevra invazyonunun belirlenmesi için elastik boya kullanılması tavsiye edilmiştir. Tablo 2.2.1: UICC 7. Akciğer Kanseri Evrelemesinde T (tümör) Tanımlayıcısı: TX T0 TIS T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 Primer tümörün değerlendirilemediği durumlar ya da balgam veya bronşial lavajda malign hücrelerin saptanması ile tümör varlığının gösterildiği; ancak bronkoskopi ya da görüntüleme yöntemleri ile tümörün saptanamadığı durumlar Primer tümör kanıtı yok İnsitu kanser Lob bronşundan daha proksimalde bronkoskopik invazyon kanıtı olmaksızın (ana bronşta tümör yok), normal akciğer veya visseral plevra ile çevrili, en geniş yerinde 3 cm tümör Tümörün en geniş yerinde çapı 2 cm Tümörün en geniş çapı > 2 cm, 3 c m Tümörün en geniş çapı < 3 cm, 7 cm ya da Aşağıdaki özelliklerden birini taşıyan tümör; Karinadan 2 cm veya daha distalde ana bronş invazyonu Visseral plevra invazyonu Bir akciğerin tamamını tutmayan, hiler bölgeye doğru uzanan obstrüktif pnömoni veya atelektazi Tümörün en geniş çapı > 3 cm, 5 cm Tümörün en geniş çapı > 5 cm 7 cm > 7 cm tümör ya da aşağıdaki yapılara direkt olarak invazyon gösteren herhangi bir tümör; göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard ya da ana bronşta invazyon gösteren tümör (karina tutulumu olmaksızın, ana bronş 2 cm içinde) ya da bir akciğerin tamamında obstrüktif pnömoni veya atelektaziye neden olan tümör ya da primer tümör ile aynı lobda ayrı tümöral nodül/nodüllerin varlığı Aşağıdaki yapılardan birine invazyon gösteren herhangi bir tümör; Mediasten, kalp, büyük damarlar, rekürren larengeal sinir, özofagus, vertebra cismi, karina. Aynı tarafta primer tümörden farklı lobda nodül/nodüllerin varlığı 19

26 Tablo 2.2.2: Akciğer Kanseri Evrelemesinde Lenf Nodu (N) Tanımlayıcısı NX N0 N1 N2 N3 Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilmesi yapılamadı Bölgesel lenf nodu metastazı yok Aynı tarafta peribronşial ve/veya aynı taraf hiler ve/veya intrapulmoner lenf nodu/lenf nodlarında metastaz veya direkt invazyon Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodu/nodlarında metastaz Karşı taraf mediastinal, karşı taraf hiler, aynı taraf veya karşı taraf skalen veya supraklavikuler lenf nodu/nodlarında metastaz Tablo 2.2.3: UICC 7 Akciğer Kanseri Evrelemesinde Metastaz (M) Tanımlayıcısı MX M0 M1 M1a M1b Uzak metastaz değerlendirilemedi Uzak metastaz yok Uzak metastaz var Karşı akciğerde ayrı tümör nodül/nodülleri Primer tümör ile aynı tarafta plevral nodüller veya malign plevral (veya perikardial) sıvı Uzak metastaz TNM evreleme sisteminin 7. düzenlemesi: - Gizli karsinom: Tx N0 M0 - Evre 0: Tis N0 M0 - Evre IA: T1a N0 M0 T1b N0 M0 - Evre IB: T2a N0 M0 - Evre IIA: T1a N1 M0 T1b N1 M0 T2a N1 M0 T1b N0 M0 - Evre IIB: T2b N1 M0 T3 N0 M0 20

27 - Evre IIIA: T1 N2 M0 T2N2 M0 T3N1 M0 T3N2 M0 T4N0 M0 T4N1 M0 - Evre IIIB: T4 N2 M0 Herhangi T N3 M0 - Evre IV: Herhangi T Herhangi N M1a Herhangi T Herhangi N M1b 2.3. PET-BT: PET dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını yansıtan tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı noninvaziv görüntüleme yöntemidir. Bu görüntüleme yöntemi ile metabolik ve fonksiyonel bilgi elde edilir (26). PET görüntülerinde anatomik lokalizasyon ve uzaysal çözünürlükte yetersizlik olduğundan sıklıkla lezyonların anatomik lokalizasyonunun yapılabilmesi amacı ile tomografi ile beraber kullanılarak kesitler birleştirilmektedir ve bu PET-BT olarak adlandırılmaktadır (27). PET de görüntüleme ajanı olarak radyoaktif işaretli bileşikler (radyofarmasötik) (18 F-DOPA, 11 C-Kokain vs) veya direkt olarak 15O gibi bir radyoaktif maddenin kendisi (radyonüklid) görüntüleme yapılacak sisteme verilerek görüntü alınmaktadır. Radyonüklidlerin üretildiği aygıta siklotron, görüntüleme yapılan alete ise PET tarayıcısı adı verilmektedir (Şekil 2.3.1) (11). 21

28 Şekil 2.3.1: Radyonüklidlerin üretildiği aygıt; siklotron PET de kullanılan radyofarmasötik ve radyonüklid maddelerin en önemli özelliği vücudun temel yapı taşları olan karbon (C), oksijen (O2), flor (F) ve azot (N) gibi elementleri içermeleri ve vücutta biyolojik olarak bu moleküller gibi davranmalarıdır. Radyoaktif olmayan karbon, azot, oksijen ve flor molekülleri ile aynı fizyolojik ve metabolik yolları izleyen bu moleküller saldıkları uygun enerjideki ışınlar sayesinde vücut içerisinde takip edilebilmekte ve dahil oldukları fizyolojik ve metabolik yolların moleküler düzeyde görüntülenmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla pozitron salıcısı radyonüklidlerle yapılan PET görüntüleme çalışmalarında işaretlenmiş glukoz, amino asit, hormon molekülleri veya metabolik prekürsörler kullanılmaktadır. Günümüzde PET çalışmalarında en sık olarak flor kullanılmaktadır. Florun yarı ömrü 110 dakikadır ve siklotronda oksijenin protonla bombardımanı sonucunda oluşmaktadır. Bu şekilde elde edilen flor-18, D-glikoz analoğu ile bağlanarak 2-floro-2-deoksi-D-glikoz (FDG) üretilmektedir (11). PET ile metabolik ve fonksiyonel bilgi sağlanması sonucunda; birçok patofizyolojik durumda yapısal bozuklukların oluşmadığı erken dönemde meydana gelen biyokimyasal ve metabolik değişiklikleri tespit ederek erken tanıya olanak sağlar. 22

29 PET in Tarihçesi: Radyonüklidlerin üretildiği siklotron ilk olarak 1929 yılında A.B.D. de kullanılmıştır. Pozitron salıcısı radyonüklidlere olan ilgi 1940 yılında Kamen ve Ruben in karbon-14 (C14) ü keşfi ile başlamıştır. Pozitron görüntüleme ile ilgili ilk çalışmalar 1950 ve 60 lı yıllarda başlamış, bu amaçla Anger kamera ve iki detektörlü sistemler kullanılmıştır. İlk PET cihazı 1973 yılında kullanılmaya başlamıştır. Malign hücrelerdeki artmış aerobik glikolizis yaklaşık 70 yıl önce Warburg tarafından tanımlanmıştır (11). İlk yıllarda sadece bilimsel araştırmalar amacıyla kullanılan PET daha sonraki yıllarda yüksek tanısal potansiyeli ile rutin klinik uygulamalar arasına girmiştir. PET tarayıcıları başlangıçta tek kesitlik görüntüler alan ve ortalama 32 NaI (Tl) detektöründen oluşan sistemler iken (çözünürlük ~ 2 cm) takip eden yıllar içerisinde, farklı kristal (LSO, BGO gibi) yapısında ve daha çok sayıda detektörden oluşan, aynı anda birkaç kesit görüntü alabilen sistemler haline dönüşmüştür. Böylece çözünürlük 2 cm den 1 cm nin altına inmiştir (28) Temel Prensipler: Pozitron (ß+), negatron (ß-) olarak da adlandırılan elektron ile aynı kütleye sahip ancak elektrondan farklı olarak pozitif yüklü, partiküler bir radyasyondur. Pozitron yayıcı radyonüklidler düşük atom numaralı ve kısa yarı ömürlü elementlerdir. Çok kısa yarı ömürlü oldukları için pozitron yayıcılarının belirli üretim merkezlerinden dağıtımları mümkün değildir (29). Pozitron yayan pek çok izotop siklotronlarda oksijen-15, nitrojen-13, karbon-11, flor-18 ya da jeneratör sistemlerinde (rubidyum-82) üretilmektedir. Siklotronlarda yapay olarak oluşturulan ve çekirdeklerinde proton fazlalığı olan pozitron yayıcı radyonüklüdler bozunurken birbirine 180 derece zıt hareket eden 511 kiloelektronvolt (kev) sabit enerjide iki gama ışını yayarlar, bu olaya anhilasyon denir (Şekil 2.3.2). Oluşan yüksek enerjili foton çiftleri eş zamanlı deteksiyon yapabilen PET kameraları ile lokalize edilebilirler. Pozitronun salındıktan sonra anhilasyon oluşuncaya kadar geçen sürede kat ettiği mesafe PET tarayıcının çözünürlüğünü belirleyen önemli bir faktördür. Bu 23

30 mesafenin artması çözünürlüğü olumsuz yönde etkilediği gibi kantitasyon (sayısallaştırma) hatalarına da neden olur (11). Şekil 2.3.2: Anhilasyon olayı Görüntüleme ajanının enjekte edilmesi sonrasında vücut içerisindeki organlardan kaynaklanan gama fotonları (emisyon görüntüleme) detektörlere ulaşmak üzere yolları üzerindeki değişik yoğunluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli oranlarda soğurulurlar. Soğurulma miktarı fotonun kat ettiği mesafe ve içerisinden geçtiği dokunun yoğunluğu ile doğru orantılıdır, yoğun olan dokularda daha fazla soğurulmaktadır. PET görüntülemede kullanılan gama fotonlarının enerjilerinin yüksek olması (511 kev) soğurulmanın belli bir oranda sınırlı kalmasını sağlar; ancak yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bir düzeltmenin yapılması gerekir. Bu işleme soğurulmanın düzeltilmesi (atenüasyon korreksiyon) adı verilir. PET kameralarının çoğunda atenüasyon katsayısını hesaplayıp düzeltebilecek 24

31 teknikler mevcuttur. Böylece invivo radyofarmasötik konsantrasyonunun mutlak ölçümü sağlanmış olur (30) Görüntüleme Yöntemleri: PET taramalarını 2 (2-D) veya 3 (3-D) boyutlu olarak yapmak mümkündür. 2- D görüntülemede detektörler arasına kurşun veya tungsten septalar konulmak suretiyle saçılmış radyasyonun detektörlere ulaşması önlenir (Şekil 2.3.3). Bu şekilde yapılan taramalarda toplam sayım yaklaşık % oranında azalmakla birlikte görüntü kalitesinde belirgin iyileşme sağlanır. PET görüntüleme genel bir kural olarak; toplam sayımın yeterli olduğu durumlarda mutlaka 2-D tarama yapılır (11). Detektörler arasında septalar olmaksızın yapılan taramalara ise 3-D tarama adı verilir. Bu tip taramalarda her bir detektör daha geniş bir alandan sayım alır ve sayım hızı yaklaşık 5-6 katına çıkar. Bu nedenle 3-D taramalarda daha az miktarlarda görüntüleme ajanı kullanarak daha kısa süreler içerisinde tetkiki tamamlamak mümkündür. 3-D taramalar genellikle santral sinir sistemi görüntülemelerinde ve çocuk hastalarda kullanılır. Daha çok bilgisayar hafızası gerektirmesi ve veri işlemlemesinin uzun sürmesi, elde edilen toplam sayımların daha fazla oranda saçılmış radyasyon içermesi nedeniyle görüntü kalitesinin 2-D taramaya göre daha düşük olması, sayım hızının çok yüksek olması sonucu sistemin paralize olma olasılığının artması, 3-D taramanın dezavantajlarıdır. 3-D taramalarda LSO ve NaI (Tl) kristalli tarama sistemleri ile BGO kristalli sistemlere oranla daha verimli sonuçlar elde edilebilir (31). PET ile BT görüntülerinin kombinasyonu ile elde edilen PET/BT sayesinde; lezyonların daha doğru lokalizasyonu, daha hızlı ve doğru atenüasyon düzeltilmesi, daha hızlı görüntüleme, kısa yarı ömürlü F18-FDG nin daha efektif kullanımı, BT de izlenen lezyonların metabolik aktivitelerinin ortaya konulması sağlanır (32). 25

32 Şekil 2.3.3: PET görüntüleme sistemi PET Radyofarmasötik Ajanları: PET görüntülemede kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı ömürleri 1.3 ile 110 dakika arasında değişmektedir. Radyonüklüdin kısa yarı ömürlü olması PET görüntüleme merkezlerinin kendilerinin üretim yapmasını gerektirmektedir. Bu nedenle yarı ömrü 2 saat olan F18 ile işaretlenmiş bileşikler kullanılmaktadır. Böylece üretim yapan merkezlerden satın alınıp kullanılmasına olanak vermektedir. Tablo de kullanılan radyonüklidler ve yarı ömürleri özetlenmiştir (11). Radyonüklid Rubidyum-82 1,25 Oksijen-15 2,07 Nitrojen 13 9,96 Karbon-11 20,4 Galyum-68 68,3 Flor ,7 Yarı ömür (dk) Tablo 2.3.1: Radyonüklid ve yarı ömürleri 26

33 PET in Kullanım Alanları: PET ile görüntüleme yaklaşık 25 yılı aşkın bir süredir kullanılmakta ve gelişim süreci halen devam etmektedir. Özellikle daha hızlı görüntüleme, daha stabil bir mekanik oluşturma, daha yüksek çözünürlük sağlama, daha kolay anlaşılır ve kullanılabilir bir yazılım oluşturmak ve maliyetleri daha aşağılara çekmek üzere çalışmalar sürdürülmektedir. Kullanılan radyofarmasötiğin özelliğine göre biyokimyasal, metabolik veya fonksiyonel parametreler invivo görüntülenebilir. PET görüntüleme günümüzde en çok onkoloji (%74), kardiyoloji (%17) ve nöroloji (%9) alanlarında kullanılmaktadır. Doku perfüzyonu, oksijen kullanımı, glikoz, protein ve nükleik asit metabolizması ve östrojen reseptör dağılımı PET ile ölçülebilen parametrelerdir (11) PET in Onkolojik Kullanım Alanları: Rutin klinik uygulamada en sık kullanılan PET parametresi glikoz metabolizmasının izlenmesidir. F18-FDG un intravenöz enjeksiyonu sonrasında invivo olarak glikoz analoğu gibi davranır, böbrek tübüler hücreleri haricinde hücreler FDG ile glikozu ayırt edemezler (32). F18-FDG malign hücreler gibi metabolik olarak aktif ve artmış glikoz kullanımı izlenen alanlarda lokalize olur. F18-FDG glikoza benzer şekilde glikoz taşıyıcı proteinler (GLUT) ile hücre içine alınarak glikolize katılır, hekzokinaz enzimi tarafından fosforile edilerek F18-FDG- 6-fosfat oluşturulur. Ancak F18-FDG-fosfat bundan sonraki aşamalara katılmaz ve glikoliz hızıyla orantılı olarak hücre içinde birikir. F18-FDG pozitron yayarak ortamda bulunan serbest bir elektron ile birleşerek enerjiye dönüşür ve birbiri ile 180 derece açı yapan 511 kev enerjiye sahip iki anhilasyon fotonu oluşturur. Oluşan bu fotonları tespit etmek amacıyla sodyum iodid ya da bizmut germenat sintilasyon kristalleri içeren detektörler kullanılmaktadır (33). Normal hücreler ile karşılaştırıldığında tümör hücrelerindeki azalmış glukoz-6- fosfataz enzim düzeyleri, buna karşın artmış hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyacı FDG-6-fosfatın hücre içinde daha uzun sure lokalize olmasını sağlar. Düşük glikoz-6-fosfataz enzim aktivitesi ile birlikte dokulardaki FDG konsantrasyonu plato 27

34 düzeyine ulaştığında, FDG görüntüleri rölatif glikolizis hızını yansıtır. Bu denge durumuna normal beyin, kalp ve beyin tümörlerinde enjeksiyondan dakika sonra ulaşır (34). Ancak FDG kanser spesifik bir ajan olmayıp; sarkoidoz, tüberküloz, fungal enfeksiyon ve serebral abse gibi pek çok enfeksiyöz ve inflamatuar hastalıkta da artmış tutulum göstermektedir. Bununla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen de olsa fayda sağlamaktadır (35). FDG uptake düzeyi plazma glikoz düzeyinden etkilenmektedir ve yüksek glisemi düzeylerinde tümör dokusundaki FDG tutulumunun azalır. FDG uptake düzeyinin glikoz tarafından inhibe edilmemesi için en az 4 saat açlık ve mg/dl altında kan şeker düzeyi gereklidir. Myokard aktivitesinin minimum olması ve mediastinal metastazların yüksek duyarlılıkla tespiti için ise 12 saat açlık önerilmektedir. FDG ile yapılan onkolojik çalışmalarda mci FDG nin i.v. enjeksiyonundan sonra kas tutulumunu azaltmak için hasta sakin ve rahat bir ortamda, hareketsiz bir şekilde FDG dağılımının dengeye ulaşması ve ideal tümör tutulumunun oluşması için yaklaşık 60 dakika bekletilir. Sonra mesane boşalttırılır ve PET görüntüleme yapılır. Tüm vücut görüntüleme süresi (onkolojik değerlendirme için kafa tabanından uyluk bölgesine kadar) ortalama dakikadır (36). PET in en önemli özelliklerinden birisi sayısallaştırılabilmesidir. Normal ve patolojik dokulardaki F18-FDG tutulumunun saptanması için görsel değerlendirme, standardize edilmiş tutulum değeri (SUV) kullanılmaktadır. Bir lezyonun artmış 18- FDG aktivitesine sahip olup olmadığını gösteren ve malign/benign dokuların ayırımını değerlendirmede kullanılan kantitatif bir kriterdir. Bu amaçla kullanılabilecek diğer bir yöntemde dinamik PET çalışması ile elde edilebilecek olan metabolik glikoz hız ölçümüdür. Ancak metabolik glikoz hız ölçümünün karmaşık olması ve yapılan çalışmalarda SUV değeri ile yüksek korelasyon göstermesi nedeniyle günlük pratikte kullanılmamaktadır (37). SUV değeri, seçilmiş bir alan içerisindeki ortalama aktivitenin (mci/ml) enjekte edilen doza (mci/kg) bölünmesi ile elde edilir (38). 28

35 ağırlığı (kg) SUV= seçilmiş ilgi alanındaki ortalama aktivite (mci/ml)/enjekte edilen doz (mci)/vücut Genel olarak SUV >2,5 olan değerler malign olarak kabul edilmektedir; ancak akut enfeksiyon gibi başka durumlarda da yüksek F18-FDG tutulumu izlenebilmektedir. PET in Onkolojik Kullanımı: Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazlarının araştırılması, Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayrılması, Cerrahi sonrası nükslerin belirlenmesi, Hasta hakkında prognostik değerlendirmeler yapılması, Tümörün progresyon/regresyonunun değerlendirilmesi, Tedavi öncesi evreleme, Tümörün tedaviye (kemoterapi, radyoterapi) yanıtının değerlendirilmesi, tedavi sonrası yeniden evreleme, Akciğer nodüllerinin benign/malign ayırıcı tanısı, Uygun biyopsi alanının belirlenmesi, Radyoterapi uygulanacak alanın belirlenmesidir (34) Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde FDG PET in Kullanımı Soliter Pulmoner Nodül: Soliter pulmoner nodüller (SPN) sık görülen, çapları 1-3 cm arasında değişen parankimal lezyonlardır. SPN diyebilmek için lezyon tek olmalı, normal akciğer dokusuyla çevrelenmeli ve beraberinde obstrüktif atelektazi veya hiler genişleme olmamalıdır. Genellikle bu lezyonlar kalsifiye değildir. Bu lezyonlar boyutları, hastanın yaşı ve sigara içme hikayesine göre bazı durumlarda malignite riski taşırlar. Bu oran % arasında değişmektedir (39). Geçmişte, SPN akciğer kanserlerinin 1/3 ünde bulunmaktadır şeklinde bildirilmiştir. Fakat günümüzde yeni tarama teknikleri ile SPN lerin akciğer 29

36 kanserlerinin büyük bir kısmında önceden var olduğu gösterilmiştir. Chang ve Sugarbaker; bu lezyonların tedavi edilebilir akciğer kanserlerine neden olduklarından, uygun şekilde tanımlanıp takip edilmelidir olarak bildirmişlerdir (40). Geleneksel olarak bu lezyonlar düzenli aralıklarla BT, fiberoptik bronkoskopi, biyopsiler ve/veya eksizyonlar ile takip edilmektedir. Bazı merkezlerde iğne aspirasyon biyopsileri sık kullanılmaktadır oysa bu biyopsilerin yalancı negatif sonuçları ve pnömotoraks riskleri vardır. Bu nedenle invaziv olmayan bir metod giderek önem kazanmaktadır. Gould ve arkadaşları tarafından SPN lerde FDG PET kullanımının yapıldığı çalışmaların meta analizi 2001 de yayınlanmıştır. Bunun sonucunda tümör gelişen SPN lerin benign olanlara kıyasla daha fazla glikolitik aktivite gösterdikleri rapor edilmiştir lardan beri bildirilen yayınlarda neoplazi gelişen nodüller için seçicilik % ; duyarlılık ise % olarak bildirilmiştir. Aynı meta- analizde 450 pulmoner nödül olan hastada PET in duyarlılık ve seçiciliği % 91.2 dir (41). FDG PET in granülamatoz ve inflamatuvar hastalıklarda kullanılırlığı değişmektedir. Örneğin Croft ve arkadaşlarının bildirdiği gibi histoplazmozisin yüksek oranda görüldüğü toplumlarda PET in pozitif tahminsel değeri azalmakta ve yalancı pozitif oranları artmaktadır (42). Genel olarak; SPN lerde kardiyak kan havuzuna göre artmış FDG tutulumunu gösterebilmek için enjeksiyondan sonra bir saat beklenmelidir. 1 cm den daha küçük çapı olan SPN ler malign olsa bile kardiyak kan havuzundan daha az FDG tutulumu gösterebilir. Bu nedenle bazı merkezlerde, 1 cm den küçük SPN lerin artmış fakat kardiyak kan havuzundan daha düşük FDG tutulumları pozitif olarak rapor edilmektedir. PET 1 cm den büyük olan lezyonları belirlemede en iyi tekniktir. 7 mm nin altındaki lezyonlarda da negatif prediktif duyarlılığı daha yüksektir. Akciğerin 7 mm den daha küçük lezyonları için BT gerekmektedir. Alt kısımlardaki lezyonlar üst taraftakilere kıyasla daha fazla hareket ettiklerinden görüntü kaliteleri daha düşük olmaktadır (43). Bu lezyonlarda PET in doğruluğunu artırmak için Hickeson ve arkadaşlarının önerdiği gibi nicel SUV düzeltmeleri kullanılabilir (44). Merkezler arasında FDG PET in pulmoner nodüllerin değerlendirilmesinde farklılıklar gösterebilmektedir. Şayet testler öncesi hastalık ihtimali düşük ise PET 30

37 taraması sonrası kanser ihtimali de düşük çıkmaktadır. Bu hasta grubunda takip için daha az tetkik gerekli olmaktadır. Ancak PET taraması sonrası kanser ihtimali düşük olsa bile 6-12 aylık takip önerisi uygundur. Büyük lezyonu, sigara içme hikayesi ve diğer risk faktörleri de olan hasta için PET taramasının negatif bulunması tümör olma ihtimalini ekarte ettirmemektedir. Bu hastalarda anatomik görüntüleme tetkikleri ile takip gerekmektedir. Tüberküloz, granülomatöz lezyonu ve inflamatuar lezyonu olan hastalarda bazen yalancı pozitif sonuçlar çıkabilmektedir (45). Nicel SUV kullanımı PET taramalarında malign ve benign ayrımını yapmada faydalı olmaktadır. Bazı çalışmalarda malign ve benign ayrımı yapmada SUV değerinin 2.5 üzeri olması kullanılmıştır. Bu değerin üzerindeki lezyonlar malignite lehine değerlendirilmiştir. Ancak enfeksiyonun varlığı, enjekte edilen doz ve zamanı, hastanın vücut yapısı ve tarama yapılan vücut bölgesi gibi faktörler SUV u etkileyebilmektedir. Bu nedenle pulmoner nodüller farklı oranda tutulum gösterebilirler. SUV determinantlarının değişkenliği nedeniyle, SUVmax değeri olan lezyonlar gerçek SUV değeri ile aynı kabul edilir, ancak farklılıklar istatistiksel değişkenlerden kaynaklanır. Bu nedenle gerçek SUV değerine bağımlı kalmak lezyonun yanlış değerlendirmesine neden olabilir. Nicel SUV uygulandığında Hickeson ve arkadaşlarının da bildirdiği gibi, lezyonun BT deki boyutu da hesaba katılmalıdır (44). PET ve BT deki lezyon boyutunu kıyaslamak önemlidir. Bu kıyaslama birleşik PET-BT tarayıcıları ile ya da iki farklı tarayıcıdan alınan ayrı ayrı görüntüler ile yapılır (46). Kanser varlığını belirlemede PET görüntüleri için pulmoner nodülün boyutu çok önemlidir. SPN ler de aspirasyon biyopsi ile PET in kıyaslandığı çok az çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda da pulmoner nodüldeki kanserleri belirlemede, aspirasyonun PET den daha az duyarlı olduğu bildirilmiştir (47). Bu aspirasyon ile alınan materyalin az olmasından kaynaklanmaktadır. FDG PET in SPN lerdeki etkinliği belirlenmiştir; ancak nodülde kanser prevelansı yüksek olması durumunda torakotomiden daha az maliyetli olduğu düşüncesi tartışmalıdır (48). Genel olarak torakotomi ve diğer major girişimlerle kıyaslandığında PET hasta maliyetini daha aza indirmektedir. Ancak PET rutin tarama da diğer rutin testlere eklenirse ya da uygulanacak başka bir prosedürün yerine geçmezse hasta takip 31

38 maliyetini arttıran bir girişimdir (48). Tüm bunlara rağmen SPN de değerlendirme oranı %90 ın üzerinde olduğu için taramada PET kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. SPN lerde FDG PET in kısıtlı yönlerinden birisi de FDG PET in bazı akciğer kanserlerini belirlemede yetersiz kalabilmesidir. Maron ve arkadaşları 2002 de yaptıkları çalışmada FDG PET ile belirlenmesi zor olan lezyonları bildirmiştir; bronkoalveolar karsinom (tümör hücrelerinin selüleritesi ve glikolitik aktiviteleri düşüktür), karsinoidler gibi nöroendokrin tümörler ve tümör hücreleri büyük mukus tabakaları halinde olan müsinöz tümörler ve canlı olmayan hücreler PET ile belirlenmesi zor olan lezyonlardır (49). İnflamatuar durumlarda da yalancı pozitif sonuçlar olabilmektedir. Özellikle endemik olduğu bölgelerde tüberküloz önemli bir engel oluşturmaktadır (45). Matthies ve arkadaşlarının yayınladığı çalışmaya göre enjeksiyon sonrası 1 ve 3. saatlerde FDG tutulumu yüksek olan SPN lerin malignite riski yüksektir, tutulumu azalan lezyonlar ise benigndir (47) Akciğer Kanserlerinde Lokal ve Bölgesel Lenf Bezi Evrelendirmesi Akciğer kanseri tanısı konulduktan sonra, prognoz ve tedavinin belirlenmesinde bölgesel lenf bezlerinin tutulup tutulmadığını belirlemek önemlidir. Beklenen yaşam süresi düşük olan ileri (IIIB ve IV) evreli olgularda gereksiz cerrahi girişimlerden kaçınılması ve diğer tedavi seçeneklerinin uygulanması fikir birliğine varılmış bir görüştür. KHDAK kanserlerinde teşhis anında hastaların %65-80 inin inoperabl olduğu tahmin edilmektedir (50). İleri derecede invaze tümör (T4), kontralateral mediastinal lenf bezi tutulumu (N3) ve/veya toraks dışı metastaz varlığı (M1) inoperabilite için tam fikir birliğine varılmış kriterlerdir. Toraks BT akciğer kanserinde temel görüntüleme yöntemidir; bu amaçla sıklıkla kullanılmaktadır, faydalı bir test olmasına rağmen lokorejyonel lenf nodu tutulumunu belirlemedeki duyarlılık ve seçiciliği yüksek değildir (51). Mediasten tutulumda BT ile benign ve malign ayırımını yapmada 1 cm kritik sınırdır. Görüntüleme yöntemi olarak sadece toraks BT kullanıldığında T1 tümör, yassı hücreli karsinom hücre tipi ve BT de 1 cm den küçük lenf bezi haricindeki hastalara invaziv evreleme önerilmiştir (Şekil 2.4.1) (52). Dwamena (1999) ve Gould a (2003) göre de bu lezyonlar için MR da BT den daha duyarlı değildir (53-54). Bazı lenf bezleri benign bir olaydan dolayı 32

39 büyümüş olabilir ya da boyutu küçük olduğu halde lenf bezlerinde tümör infiltrasyonu olabilir. rehber Şekil 2.4.1: ESTS nin tek başına toraks BT ile mediastinal lenf bezi evrelemesinde önerdiği Ben ve arkadaşları PETin mediastinal lenf bezi evrelemesinde BT den daha uygun bir teknik olduğunu prospektif çalışmalar ile bildirmiştir. Geçtiğimiz dekat içerisinde PET in nodal evrelemede BT den daha etkin olduğunu bildiren birçok çalışma yapılmıştır. Dwamena ve arkadaşları 14 çalışmanın meta analizinde PET ve BT taraması yapılan toplam 2226 hastanın incelemesinde PET in % 91 oranında 33

40 daha duyarlı olduğunu BT nin duyarlılık oranının ise % 79 olduğunu bildirmişlerdir. Mediastinal lenf bezi değerlendirmesinde PET duyarlılığı % 77 BT seçiciliği ise % 60 olarak bulunmuştur (53). Gould ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptıkları bir meta analizde PET in mediastinal lenf bezi değerlendirmesinin 39 çalışmada BT den daha gerçek sonuç verdiği bildirilmiştir. BT nin seçiciliği % 79, duyarlılığı ise % 61; PET in seçiciliği %85 duyarlılığı da % 90 olarak bulunmuştur. Büyümüş lenf bezleri ile yapılan 14 çalışmada PET in BT den daha duyarlı ancak daha az seçici olduğu bulunmuştur (54). Toloza ve arkadaşlarının yaptığı literatür analizinde benzer sonuçlar bulunmuştur. PET çalışmaları BT ve transözofageal USG den daha gerçek sonuçlar sağlamıştır (13). Transözofagial endoskopik USG hala araştırma aşamasındadır ancak PET ile birlikte kullanımın daha yararlı olacağı tahmin edilmektedir. Duyarlılığının % olmasının anlamı PET ile mediastendeki % oranındaki nodal metastazların değerlendirilememesidir. Ayrıca anlamlı derecede yalancı pozitif sonucun olduğu anlamı da çıkmaktadır. Bu alanda çalışanların ortak görüşü inflamatuar hastalıkların varlığı PET duyarlılığını azaltmaktadır. Tüberküloz prevelansı yüksek olan toplumlarda PET seçiciliği farklılıklar gösterebilmektedir. Histoplazmosiz ve sarkoidoz da benzer şekilde yalancı pozitif sonuçlara yol açabilmektedir. Seçiciliği ve duyarlılığı yüksek olmasına rağmen PET taramasında negatif sonuç alınması metastazın olmadığı anlamına gelmemektedir. Benzer şekilde PET sonucunun pozitif çıkması da %100 tümör varlığı anlamına gelmez (39). Granülomatoz hastalık oranı rölatif olarak daha yüksek olan Kore den Kang ve arkadaşları tarafından yapılan bir bildiride SUVmax 3.4 ün üstündeki taramaların malignite lehine değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır (45). PET-BT tekniği doğruluk oranı yalnız başına PET kullanımından daha yüksektir. Lardinois ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı çalışmada ayrı ayrı BT ve PET uygulanan 49 hastanın 20 sinde PET-BT tekniğinin ek bilgiler ve metastaz evrelemesinde PET-BT entegrasyonun 8 hastanın ikisinde daha kesin tanı sağladığını bildirmişlerdir. PET- BT entegrasyonu diğer taramalara göre daha doğru sonuçlar sağlamaktadır. Lenf bezi evrelendirilmesi de daha doğru olmaktadır (55). 34

41 Benzer sonuçlar Antoch ve arkadaşları tarafından da bildirilmiştir. KHDAK tanısı olan 27 hastanın incelemesinde PET-BT entegrasyonun 26 hasta, BT nin 19 hasta, PET in de 20 hastada doğru evreleme yapabildiğini göstermişlerdir. PET-BT ile BT ve PET in tek başına yapıldığı incelemelerdeki fark anlamlıdır. PET-BT entegrasyonunda daha fazla hastanın primer evrelendirilmesi yapılabilmiştir. Bölgesel bezi evrelemesinde PET-BT doğruluğu % 93, PET inki % 89 ve BT ninki %63 dür. PET in akciğer kanseri değerlendirmesinde uygun bir metot olduğu açıktır, PET in BT ile birleştirilerek kullanımı bu metodun doğruluğunu artırmaktadır. Bu nedenle pek çok merkezde PET veya PET-BT akciğer kanserli hastaların ilk değerlendirmesinde kullanılmakta; bu şekilde cerrahiden yarar görecek hastalar belirlenmektedir (56). Birçok merkezde, toraks BT sinde ya da PET inde metastaz olmayan hastalara mediastinoskopi yapılmaksızın cerrahi uygulanmaktadır. Genel olarak BT negatif olsa bile PET i pozitif olan hastalara invaziv evreleme yapılır. ESTS; PET-BT de mediastinal lenf bezinde tutulum olmayan evre 1 hastalara invaziv evrelemenin kesin endike olmadığını belirtmiştir. Ancak santral tümör, PET- BT de N1 hastalık, primer tümörde düşük FDG tutulumu ve BT de 16mm den büyük lenf bezi varlığında invaziv evreleme önerilmektedir (Şekil 2.4.2) (52). Pozitif PET ve BT taraması olan hastalarda yalancı pozitiflik oranı nedeniyle Silvestri ve arkadaşları doku örneklemesi yapılmasını önermektedir. Genel olarak yalancı negatif hastalarda lenf bezlerindeki metastatik tutulum düşük orandadır ve henüz ispatlanmamış olsa da bu hastaların prognozunun daha iyi olduğu düşünülmektedir (57). 35

42 Şekil 2.4.2: ESTS nin PET-BT ile mediastinal lenf bezi evrelemesinde önerdiği rehber Uzak Metastazların Değerlendirilmesi: Mediastinal lenf bezi metastazı olan hastaların kür şansı düşüktür. Uzak metastazı olan akciğer kanserinde ise cerrahi tedavi yapılmaz. Tanı konulduğunda uzak metastaz oranı genellikle %10-20 dir (39). Akciğer kanseri hastalarının toraks dışı metastazlarını belirlemede PET artan bir öneme sahiptir. Birçok çalışmada; (Lowe, Mac Manus ve Hicks) konvansiyonel tetkiklerin kullanılarak evrelemenin 36

43 yapıldığı vakalarda tümörün evresine bağlı olarak PET ile %5-20 oranında uzak metastaz tespit edildiği bildirilmiştir ( ). PET in yüksek oranda doğru sonuçlar verdiği alanlar adrenal bez ve kemiklerdir. Adrenal bez metastazı ile ilgili olarak Gupta PET in %90 doğru sonuç verdiğini bildirmiştir (60). Osteolitik kanser metastazlarında PET diğer kemik tarama tetkiklerine kıyasla daha düşük oranda yalancı pozitif sonuç sağlamaktadır (dejeneratif değişiklikler diğer tarama tetkiklerinde yalancı pozitifliğe sebep olabilirken PET de bu oran daha azdır). İskelet sistaminin kemik tarama testleri ile taranmasının duyarlılığı, seçiciliği ve pozitif ve negatif prediktif değeri sırasıyla %81, %78, %43 ve %93 iken FDG PET ile taramada bu oranlar %73, %88, %46 ve %97 olarak bildirilmiştir (60). Gayed ve arkadaşları FDG PET in diğer kemik tarama testlerine kıyasla akciğer kanseri kemik metastazlarında daha seçici ve negatif prediktif değerinin daha yüksek olduğunu bildirmiştir (61). Bazı lezyonların FDG PET ile görüntülenememesi nedeniyle daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır ve klasik kemik tarama metotlarından vazgeçmek henüz uygun değildir. Joo Won Min ve arkadaşları 2008 de yaptıkları çalışmada, KHDAK inde kemik metastazının değerlendirilmesinde PET-BT ile kemik sintigrafisi ve alkalen fosfataz değerlerini karşılaştırmışlar ve nodal evrelemenin gerek olmadığı yaygın hastalığı olan hastalarda kemik sintigrafisi ve alkalen fosfataz değerleri kemik metastazını değerlendirmek için yeterli olduğu sonucuna varmışlardır. Eğer nodal evreleme yapılacaksa PET-BT kemik metastazı değerlendirmesi için yapılmalıdır (62). FDG tutulumuna bağlı olarak plevral efüzyonların malign olup olmadıklarını belirlemede de FDG PET ümit vericidir. Gupta ve arkadaşları FDG tutulumu yüksek olan plevral efüzyonların daha düşük tutulumu olan veya tutulumu olmayan lezyonlara kıyasla malign olma olasılıklarının daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir (63). FDG PET çalışmalarının kullanılabileceği bir diğer bölge de karaciğer metastazlarının değerlendirilmesidir. Karaciğer taramasında BT ye kıyasla FDG PET daha düşük oranda yalancı pozitif sonuç vermektedir. Duke Üniversitesi nden bir yayında akciğer kanserli 100 hastanın karaciğer taramasında PET BT ye kıyasla % 50 daha az oranda karaciğer lezyonu belirlemiştir; ancak BT ile belirlenenlerin yarısında lezyon malign değilken PET ile belirlenenlerin hepsi maligndir. Yani 37

44 PET in yalancı pozitif oranı daha düşüktür. Akciğer kanserlerinin karaciğer metastazını belirlemede PET ile yapılan çalışmaların meta analizi PET in BT den daha duyarlı olduğunu göstermiştir (64). Rutin PET taramasına beyin dahil edilmemektedir. Bunun nedeni normal beyin dokusunu FDG tutulumunun çok yüksek olmasıdır. Yani akciğer kanserinin beyin metastazında FDG tutulumunu görüntülemek çok zordur. Şayet beyin metastazından şüpheleniliyorsa konvansiyonel tetkiklerin kullanılması daha doğru bir yaklaşımdır. Ludwig ve arkadaşlarının 2002 de yaptıkları çalışmada PET in beyin metastazlarını görüntülemedeki yetersizliği belirtilmiştir (65). Bu nedenle beyin metastazı düşünülen olgularda PET kullanılmamalıdır. Daha iyi evreleme yapmak hasta tedavisinin daha iyi yapılabilmesini sağlar. Van Tintere ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yeni tanı konulmuş akciğer kanserli hastalarda PET in de dahil edildiği konvansiyonel görüntüleme teknikleri ile torakotomiler karşılaştırılmış; sonucunda PET in de dahil edildiği konvansiyonel görüntüleme yöntemlerinin KHDAK inde 5 hastadan birine uygulanan gereksiz torakotomileri azalttığı bildirilmiştir (66). Bu azalma birçok merkez tarafından hasta maliyetini düşürme olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle primer akciğer kanseri olan hastalara birçok merkezde gereksiz cerrahi girişim uygulamamak için PET kullanılmaktadır. Yassı hücreli karsinoma ve adenokarsinoma yüksek FDG tutulumu olan tümörlerdir bunların aksine karsinoidler ve bronkoalveolar kanserlerin FDG tutulumu oldukça azdır (49). Tedavi edilmemiş küçük hücreli akciğer kanserlerde (KHAK) yoğun bir FDG tutulumu vardır ve büyük kitle görüntüsü bulunur. KHAK ile veriler çok az olmasına rağmen Zhao ve arkadaşları 2002 de yaptıkları çalışmada plevra ve kemik gibi, birçok aktif doku takip etmede FDG tutulumun yeterli olduğunu bildirmişlerdir (67). Bu nedenle KHAK de FDG kullanımı giderek artmaktadır. Hastaya radyoterapi uygulaması ve radyoterapinin dozu kararında önemli bilgiler sağlamaktadır. Pandit ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada FDG tutulumu yüksek olan KHAK tanılı hastalarda prognozun daha kötü olduğu bildirilmiştir (68). KHAK tedavisinde PET in rolü ile ilgili çalışmalar hala devam etmektedir. 38

45 Toraksın PET Görüntülemesindeki Teknik Değerlendirmeler: Kullanılan kameraya göre değişen performans farklılıkları bulunmaktadır. Lardinois in de bildirdiği gibi primer ve metastatik akciğer kanserinin değerlendirilmesinde PET-BT entegrasyonu tek başına PET den daha iyi sonuçlar sağlamıştır (55). Tüm PET taratıcıları eşit özellikte değildir. Örneğin daha ucuz olan ve kemik taramalarında kullanılan Dual-head gama kameraları (DHCD) daha düşük oranda duyarlı kameralardır. Bu cihaz çok küçük odakların belirlenmesinde yeterince duyarlı değildir. En az 1,5 cm lik metabolik aktivite artışlarını belirleyecek kapasitededir (39). Shreve ve arkadaşlarının 1998 de yaptığı çalışmada erken yıllarda yapılmış DHCD ile PET i kıyasladıklarında ilk kameraların 3 cm den küçük olan lezyonları ve abdominal lezyonları tanımlamadaki yetersizliği görülmüştür (39). Delshaye ve arkadaşlarının 2003 te yaptığı bir çalışmada DHCD lerin PET i anormal olan 145 hastanın 105 inde doğru sonuç verdiğini (%89 doğruluk ) ancak boyutu 1.5 cm nin altında olan lezyonlarda başarısız olduğunu (%17 doğruluk) göstermişlerdir. Bu çalışma sonunda DHCD nin akciğer kanseri görüntülemesi için uygun bir teknik olmadığı sonucuna varılmıştır (69). 39

46 3. GEREÇ VE YÖNTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı nda 2006 Kasım 2010 Şubat tarihleri arasında KHDAK tanısı ile PET-BT çekilmiş 207 olgu prospektif olarak değerlendirildi. Bu olgulardan; transbronşial iğne aspirasyonu (TBNA), mediastinoskopi, ve torakotomi ile lenf bezi örneklemesi yapılan 143 olgu çalışmaya alındı. Olguların tümü girişim öncesi anamnez, fizik muayene, solunum fonksiyon testleri (SFT), elektrokardiyografi (EKG), kan biyokimyası ve hemogram testleri, postero-anterior (PA) ve lateral akciğer grafileri, bilgisayarlı toraks tomografisi ve PET-BT ile değerlendirildi. Testler ve invaziv girişimler TNM evrelemesine göre uygulandı. Çalışmaya alınan olguların yaş, cinsiyet, işlem sırasında açlık kan şekeri, DM öyküsü, tüberküloz öyküsü, kemoterapi ve/veya radyoterapi öyküsü, kitlenin yerleşimi, kitlenin ve mediastinal lenf bezlerinin SUVmax değeri, mediastinal lenf bezlerinin toraks BT ye göre boyutları, hücre tipi, örneklenen lenf bezlerinin patoloji sonuçları analiz edildi. Olgulardan 75 ine (%52,4) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda, 68 olguya ise dış merkezde PET-BT çekildi. PET-BT nin değerlendirilmesi nükleer tıp uzmanları tarafından yapıldı. Çekimden önce ortalama 8 saat açlık ve olguların tümünde çekim öncesi kan şekeri değeri 150 mgr/dl nin ( mgr/dl) altında olması sağlanmıştır. Tüm olgularda kafa tabanından uyluk üst kısmına kadar görüntüler alınmıştır. Ankara Üniversitesi Tıp fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda yapılan PET- BT çekimlerinde kan glukoz düzeyi ve kan basıncı ölçüldükten sonra vücut ağırlıklarına göre (0,15 mci/kg) hesaplanan F-18 FDG dozu intravenöz olarak uygulandı. Enjeksiyonu takiben bekleme odasında bulunan yarı yatar pozisyondaki koltuklarda, uygun oda sıcaklığında dinlenmeleri sağlanan hastalar görüntüleme öncesinde mesanenin boşalması sağlandıktan sonra görüntüler alındı. Olguların toraks görüntüleri için helikal sekiz kesitli tomografi ünitesi ile bizmut germenat blok dedektörü içeren PET ünitesinin kombinasyonu olan PET-BT cihazı (G.E. Discovery ST) kullanıldı. Olgulara ait veriler SPSS for Windows Version 15 programı ile bilgisayar ortamında değerlendirildi. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde ile; sayısal 40

47 değişkenler ise ortalama ± standart sapma ile özetlenmiştir. Gruplar arası farklılıkların değerlendirilmesinde, değişken tipine göre ki kare testi, t testi veya tek yönlü varyans analizi kullanılmıştır. SUVmax düzeyinin en uygun kesim noktasını bulmak için ROC analizi kullanılmıştır. Değişik tanı yöntemleri birbiri ile karşılaştırılırken duyarlılık, seçicilik, PPV, NPV, doğruluk ölçütleri kullanılmıştır. P değeri 0,05 in altında olan değerler anlamlı olarak kabul edildi. 41

48 4. BULGULAR Çalışmaya alınan 143 olgunun 125 i (%87,4) erkek, 18 i (%12,6) kadın idi. Yaşları arasında değişen olguların yaş ortalaması 62,1 idi. Kadın; 18; 13% Erkek Kadın Erkek; 125; 87% Şekil 4.1: Olguların cinsiyete göre dağılımı DM öyküsü 24 olguda (%18,5) mevcuttu, 19 olguda ise DM öyküsü hakkında bilgi yoktu. Çekim sırasında kan şekeri düzeyi ortalama 101 mgr/dl ( mgr/dl) idi. DM varlığının PET-BT de saptanan değerler üzerinde anlamlı etkisi yoktu. Tüberküloz öyküsü; 3 olguda (%2,2) vardı, 4 olguda ise tüberküloz öyküsü hakkında bilgi yoktu. Neoadjuvan radyoterapi öyküsü hiçbir olguda yoktu. Neoadjuvan kemoterapi öyküsü 10 olguda (%7,2) mevcut, 128 olguda (%92,8) ise yoktu. Kemoterapi alan hastalarda PET-BT çekimi ile son ilaç alımı arasında en az 3 hafta süre vardı. 42

49 Toplam Kadın Erkek Yaş (ort) 62,08 (39-85) Sayı/suvmax Oran (%) (12,6) 125 (%87,4) DM öyküsü Var Yok Bilgi yok KT/RT öyküsü KT var KT yok Bilgi yok Merkez AÜTF Dış merkez Hücre tipi Adenoca Yassı hücreli ca SUVmax Yassı hücre Adeno Diferansiyasyon (sayı/suvmax ort) İyi Orta Kötü Bilgi yok Yapılan operasyon Toplam sayı Lobektomi Pnömonektomi Wedge Eksplorasyon İnoperable ,04 (2,6-54) 10,92 (1,71-28) 11 (5,95) 59 (13,13) 50 (14,80) (%18,5) (%81,5) %92,8 %7,2 (%52,4) (%47,6) (%36,3) (%54,5) %9,6 %54,8 %35,7 %92,3 %55 %30 %4 %3 %8 Tablo 4.1: Olguların genel özellikleri Hücre tipine göre değerlendirmede en sık yassı hücreli karsinom saptandı ve 78 olguda (% 54,5) mevcuttu. Adenokarsinom ikinci en sık hücre tipi idi ve 52 olguda (%36,3) mevcuttu. Hücre tipine göre SUVmax değerleri karşılaştırıldığında yassı hücreli karsinomda ortalama SUVmax değeri 15 (2,6-54,9), adenokarsinomda ortalama SUVmax değeri 10,9 (1,7-28,1) idi. Yassı hücreli karsinomda SUVmax değeri adenokarsinomdan anlamlı olarak yüksek bulundu (p: 0,02). Adenokarsinomda mediastinal lenf bezi metastaz oranı % 41,7, yassı hücreli karsinomda mediastinal lenf bezi metastaz oranı % 36,4 idi. Mediastinal lenf bezi metastazında hücre tipinin etkisi bizim çalışmamızda anlamlı bulunmadı (p: 0,686). 43

50 yassı hücre adenoca BAC büyük hücreli CİS adenosquamöz Şekil 4.2: Hücre tipine göre olgu dağılımı Olgular hücre tipi diferansiyasyonuna göre incelendiğinde 11 olgunun (%9,6) iyi diferansiye, 59 olgunun (%54,8) orta diferansiye, 50 olgunun (%35,7) kötü diferansiye olduğu saptandı. 33 olguda ise diferansiyasyon hakkında bilgi mevcut değildi. PET-BT de diferansiyasyona göre SUVmax değerleri ise; iyi diferansiyede ortalama SUVmax değeri 5,95, orta diferansiyede ortalama SUVmax değeri 13,13, kötü diferansiyede ise ortalama SUVmax değeri 14,8 idi. Primer kitlenin SUVmax değeri ile diferansiyasyon derecesi arasında istatistiksel olarak ilişki yoktu. Tümör lokalizasyonlarının analizinde; sağ üst lob 37, sağ orta lob 5, sağ alt lob 19, sağ hiler 15, sol üst lob 29, lingula 3, sol alt lob 24, sol hiler 11 yerleşimli tümör mevcut idi (Şekil 4.3). Tümör lokalizasyonuna göre lenf bezi metastaz oranları ise; sağ üst lob %27, sağ orta lob %40, sağ alt lob %31,6 sağ hiler %53,3, sol üst lob %41,4, lingula 0, sol alt lob %37,5, sol hiler ise %37,1 idi ve tümör yerleşimi ile lenf bezi metastazı arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p: 0,335). 44

51 Şekil 4.3: Kitlelerin loblara göre dağılımı Olguların 132 si (%92,7) opere edilmiş; bunların 78 sine lobektomi (%55), 43 üne (%30) pnömonektomi, 6 ine (%4) wedge rezeksiyon uygulandı. 5 olgu ise (%3) intraoperatif inoprable saptandı. Opere edilmeyen 11 olgudan (%8); 8 olguya TBNA, 3 olguya mediastinoskopi yapılarak N2 saptandı ve cerrahi planlanmadan medikal tedaviye yönlendirildi. 10 olgu (%6,9) preoperatif bulgulara göre önce mediastinoskopi ya da TBNA uygulanarak lenf bezi metastazı ekarte edildikten sonra opere edildi. 45

52 eksplorasyon; 5; 3% wedge; 6; 4% inop; 11; 8% lobektomi pnömonektomi; 43; 30% lobektomi; 78; 55% pnömonektomi wedge eksplorasyon inop Şekil 4.4: Operasyon dağılımı Kitlenin SUVmax değerleri ile lenf bezi metastazı yapma olasılığı incelendiğinde; lenf bezi metastazı olan kitlelerde ortalama SUVmax değeri 14,3±9,0, lenf bezi metastazı olmayan kitlelerde ortalama SUVmax 12,0±6,4 olarak bulundu ve ikisi arasında anlamlı fark saptanmadı (p: 0,080) kitle SUVmax Şekil 4.4: Kitle SUVmax değerleri 46

53 Lenf bezi metastazı değerlendirilmesinde; SUVmax değeri > 2,5 olan 14 olgunun 8 inde metastaz varken, SUVmax değeri < 2,5 olan 92 hastanın 29 unda metastaz saptandı. 50 olguda (%35) santral yerleşimli tümör vardı ve bunların 21 tanesinde (%42) N1 bulundu. Santral yerleşimli tümörlerin 21 inde (%42) PET-BT de tutulum saptanmamışken, patolojik incelemede bu 21 olgunun 17 tanesinde (%40,5) metastaz saptandı. Santral olmayan tümör 93 olguda (%65) mevcut idi ve bunlardan 12 sinde (%15,4) PET-BT de tutulum yok iken patolojik incelemede hiler lenf bezinde metastaz saptandı. Santral tümörlerde PET-BT de hiler lenf bezi metastazı saptanmasında doğruluk oranı santral olmayan tümörlere göre anlamlı olarak düşük bulundu (p: 0,005). Şekil 4.5: Kitleye komşu lenf bezinde PET-BT de tutulum olmamasına rağmen patolojik incelemede metastaz saptanan olgu N1 olan olgularda N2 de olma olasılığına bakıldığında; N1 olmayanların %11,3 ünde N2 var iken, N1 olanların %18,9 unda N2 vardı ve bu iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p: 0,265). 47

54 N1 ve N2 de duyarlılık, seçicilik, pozitif prediktif değer (PPD), negatif prediktif değer (NPD), ve doğruluk oranlarına SUVmax değeri hem 2,5; hem de kendi hastalarımızda yeni bir SUVmax eşik değeri ROC analizi ile bulunarak tekrar bakıldı ve birbirleriyle karşılaştırıldı. N1 de SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla %21,6, %86,8, %36,4, %76, 69,9 idi. N1 için bulunan yeni eşik değer 5,725 idi ve bunun için bu değerler sırasıyla %16,2, %99, %85,7, %77,2, %77,6 idi (Tablo 4.2). N1 SUVmax: 2,5 SUVmax: 5,725 p Duyarlılık % 21,6 % 16,2 0,553 Seçicilik % 86,8 % 99 0,001 PPD % 36,4 % 85,7 0,023 NPD % 76 % 77,2 0,821 Doğruluk % 69,9 % 77,6 0,139 Tablo 4.2: N1 de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 5,725 için oranlar ve p değerleri 48

55 Şekil 4.6: PET-BT de lenf bezinde tutulum mevcut; ancak patolojik incelemede metastaz saptanmayan olgu N2 de SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık %57,9, seçicilik %84,7, PPD %36,7, NPD %92,9 ve doğruluk %81,1 idi. N2 için yeni eşik değer 4,08 idi ve bunun için bu değerler sırasıyla %57,8, %88,7, %44, %93,2 ve %84,6 idi (Tablo 4,3). N2 SUVmax: 2,5 SUVmax: 4,08 p Duyarlılık % 57,9 % 57,8 1,000 Seçicilik % 84,7 % 88,7 0,354 PPD % 36,7 % 44 0,582 NPD % 92,9 % 93,2 0,929 Doğruluk % 81,1 % 84,6 0,432 Tablo 4.3: N2 de SUVmax 2,5 ve yeni SUVmax eşik değer 4,08 için oranlar ve p değerleri 49

56 Şekil 4.6: PET-BT de lenf bezlerinde tutulum saptanmayan ve patolojisi negatif olan olgu N1 ve N2 lenf bezleri beraber değerlendirildiğinde SUVmax eşik değeri 2,5 olarak kabul edildiğinde; duyarlılık, seçicilik, PPD, NPD ve doğruluk oranları sırasıyla %45,3, %78,9, %55,8, %71 ve %66,4 idi. Hasta populasyonuna göre yeniden saptanan eşik değer 4,8 idi (Şekil: 4.7) ve buna göre değerler sırasıyla; %39,6, %91,1, %72,4, %71,9 ve %72 idi (Tablo 4.4). 50