DİABETES MELLİTUS. Prof. Dr. Y. M. Yeşim Ünlüçerçi

Transkript

1 DİABETES MELLİTUS Prof. Dr. Y. M. Yeşim Ünlüçerçi

2 Glikoz Glikoz insan vücudu için en önemli enerji kaynağıdır.

3

4

5 Kan glikoz konsantrasyonunda kısa süreli hızlı bir düşüş: Karaciğerde depolanmış glikojenin parçalanması Karaciğerde ve az miktar böbrekte glikoz sentezi Daha uzun süreli açlıkta (>42 saat): Tüm glikoz üretimi glikoneojenez ile sağlanır.

6 Normal glikoz düzenlenmesi; 1. Pankreasın insülin salgılama yeteneğine 2. İnsülinin glikozu periferal dokulara alımını sağlamasına 3. İnsülinin hepatik glikoz üretimini baskılamasına bağlıdır.

7 İnsülinin başlıca hedef organları; ٠ karaciğer ٠ iskelet kası ٠ yağ dokusudur. İnsülin pankreas langerhans adacıklarının b hücrelerinden üretilen bir proteindir. Dizisi belirlenen ilk protein hormondur. Radyoimmün ölçüm (RİA) ile ölçülen ilk maddedir. Pratikte kullanım için rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ilk bileşiktir.

8

9 S S

10

11

12

13 İnsülin Sekresyonunun Düzenleyicileri İnsülin Sekretagogları - glikoz - amino asitler (lösin, lizin, arginin) - glukagon, PACAP - asetilkolin, kolesistokinin, arginin vazopresin - inkretinler (GLP-1, GIP) İnsülin Sekresyonunun İnhibitörleri - somatostatin, - epinefrin, norepinefrin - galenin

14

15

16 İnsülin hücresel glikoz uptake glikojen sentezi protein sentezi yağ asidi ve trigliserid sentezi kas, yağ KC, kas KC, kas KC, yağ glikoneojenez glikojenoliz ketojenez lipoliz proteoliz KC KC, kas KC yağ kas

17 insülin insülin karşıtı düzenleyici hormonlar - glukagon - kortizol - epinefrin - büyüme hormonu

18 Glukagon glikojenoliz glikoneojenez ketojenez lipoliz KC KC KC yağ

19 Epinefrin glikojenoliz lipoliz Kortizol glikoneojenez glikojenez proteoliz KC, kas yağ KC KC kas doku glikoz kullanımı Büyüme hormonu glikojenoliz lipoliz KC, kas, yağ KC yağ

20 DİABETES MELLİTUS Diabetes Mellitus insülin sekresyonunda ve/veya etkisindeki bir hataya bağlı olarak karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluğa neden olan kronik hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalık grubudur.

21 Ebers Papirüsü M.Ö.1550 Hindu doktor hastasını muayenede

22 DİABETES MELLİTUS Akıp gitmek Bal kadar tatlı dia + betes mellitus M.S. ikinci yüzyılda Anadolu topraklarında (Kapadokya), Arateus tarafından Diabetes kelimesi ilk kez kullanılmıştır. Arateus şeker hastalığını idrar miktarında artma, aşırı susama, ve kilo kaybının olduğu bir hastalık olarak tanımlamıştır.

23 1921 Fredirick G. Banting, Charles H. Best, James B. Collip, J.J.R. Macleod insülini izole etti üzerinde denedi. Collip insülini daha da saflaştırıp L. Thompson 1923 Eli Lilly firmasının çabaları ile insülin üretimi daha da geliştirildi ve yaygın olarak kullanılmaya başlandı Frederick Sanger insülinin iki peptid zinciri yapısında olduğunu buldu ve bu çalışması ile Nobel ödülünü aldı Dorothy Hodgkin insülinin üç boyutlu yapısını ortaya koyarak bir başka Nobel ödülü kazanan bilim insanı oldu.

24 Diabetes mellitus sendromunu oluşturan bozuklukların ortak paydası, limitlerin üzerinde plazma glikoz düzeyleriyle birlikte olan açlık ya da postprandiyal hiperglisemidir.

25 Diyabet Sınıflaması; Tip 1 Diabetes Mellitus otoimmün (Tip 1A diyabet) idiyopatik (Tip 1B diyabet) Tip 2 Diabetes Mellitus İnsülin direnci İnsülin sekresyonunda azalma Diğer spesifik diyabet tipleri Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM)

26 Tip 1 Diabetes Mellitus % 5-10 mutlak insülin eksikliği (+) otoimmün / non-otoimmün b hücre hasarı Ani başlangıç, insüline bağımlılık ve ketozise eğilim hastalığın karakteristiğidir. Genellikle çocukluk ve adolesan çağda tanı (+) Obezite (-) mutlak insülin tedavisi

27 Tip 1A diyabet % 90 otoimmün hücre hasarı (+) % adacık hücre otoantikorları - insülin otoantikorları - glutamik asit dekarboksilaz otoantikorları - tirozin fosfataz otoantikorları Genetik ve çevresel faktörler (+/-) HLA-DR3,4 ve çeşitli DQ allelleri Graves hst.ı, Hashimoto tiroiditi, Addison hst.ı, vitiligo, çöliak, myastenia gravis ve pernisiöz anemi (+/-)

28 Tip 1 Diabetes Mellitus Tip 1B diyabet Kalıcı insülinopeni (+), ketoasidoz (+) otoimmünite söz konusu değil % 10 (Afrika ve Asya kökenli) yüksek genetik eğilim (+) otoantikorlar (-) HLA ilişkisi (-) mutlak insülin tedavisi

29 Tip 2 Diabetes Mellitus İnsülin direnci İnsülin sekresyonunda azalma % insülin direnci insülin yetmezliği genellikle insülin tedavisi (-) spesifik etyoloji? otoimmün b hücre hasarı (-) obezite (+), abdominal obezite (+) ketoasidoz +/-

30 Tip 2 Diabetes Mellitus tanı geç konur metabolik defekt üçlemesi - insülin direnci - otoimmün olmayan b hücre disfonksiyonu - uygunsuz biçimde artmış hepatik glikoz üretimi - yaş - azalmış fizik aktivite - obezite - hipertansiyon / dislipidemi - GDM - belli etnik gruplar risk güçlü genetik temel (+)

31 Diğer Spesifik Diyabet Tipleri Bu tipte hastalık belirli durumlara eşlik eder ve diyabetin karakteri ve prognozu asıl hastalığa bağlıdır. A. β-hücresine ait genetik bozukluklar B. İnsülin etkisine ait genetik bozukluklar C. Pankreas hastalıkları D. Endokrinopatiler E. İlaç ve kimyasallar F. İnfeksiyonlar G. Otoimmün diyabetin nadir formları H. Bazı genetik sendromlar

32 Gestasyonel Diabetes Mellitus gebelikte glikoz intoleransı II ve III. trimester gebelerin % yaşlı - obez - yüksek riskli etnik grup - ailede diyabet (+) doğumdan sonra glikoz toleransı N (% 81-94) yıl sonra Tip 2 DM veya IGT (+/-)

33 Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG) Bozulmuş Glikoz Toleransı (IGT) Açlık plazma glikoz > 100 mg/dl (5.6 mmol/l) < 126 mg /dl (7.0 mmol/l) OGTT 2. saat plazma glikoz > 140 mg/dl (7.8 mmol/l) < 200mg /dl (11.1 mmol/l)

34 Açlık plazma glikoz < 100 mg/dl (5.6 mmol/l).normal açlık glikozu mg /dl ( mmol/l)..bozulmuş açlık glikozu > 126 mg/dl (7.0 mmol/l) Diabetes Mellitus OGTT 2. saat plazma glikoz < 140 mg/dl (7.8 mmol/l) normal glikoz toleransı mg /dl ( mmol/l) bozulmuş glikoz toleransı > 200 mg/dl (11.1 mmol/l).diabetes Mellitus

35 Diyabet gelişme riski yüksek kategoriler (=prediyabet) Açlık plazma glikozu: mg /dl (IFG) OGTT 2. saat plazma glikozu: mg /dl (IGT) HbA1c: % (39-46 mmol/mol)

36 PREDİYABET tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık olasılığı hastalık hali değil IGT den tip 2 diyabet oluşumu IFG ye oranla daha IFG ve IGT farklı antiteler IGT IFG periferik insülin direnci sorumlu - KC glikoz üretimi - insülin sekresyonunun erken fazı defektli IFG li bireylerin % 50 sinde IGT (+) IGT li bireylerin % unda IFG (+)

37 Diabetes Mellitus için Tanı Kriterleri polidipsi poliüri yorgunluk polifaji kilo kaybı iyileşmede anormallik görmede bulanıklık mantarlar başta olmak üzere enfeksiyon oluşumunda artış olduğu durumlarda diyabet tanısından şüphe edilmelidir.

38 ADA 40 yaş ve BMI > 25 diyabet testleri / 3 yıl BMI > 25 ve ilave risk faktörü (+) ise erken yaşta ve sık aralarla DM risk grupları: birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü belli etnik grup GDM (+) veya > 4 kg çocuk doğuranlar hipertansiyon (>140/90 mmhg) dislipidemi (HDL-kolesterol < 35 mg/dl, trigliserid > 250 mg/dl) daha önce ortaya koyulmuş prediyabet durumu POS vasküler hastalık düşük doğum tartılı doğan kişi sedanter hayat doymuş yağ, posa miktarı

39 DİABETES MELLİTUS TANI KRİTERLERİ HbA1c > % 6.5 (> 48 mmol/mol) Açlık plazma glikozu > 126 mg/dl (7.0 mmol/l) poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı gibi diyabetin klasik semptomlarına ek olarak rasgele ölçülen plazma glikoz düzeyinin > 200 mg/dl (11.1 mmol/l) olması OGTT esnasında 2 saatlik (75 g glikoz) yükleme sonrasında plazma glikoz düzeyinin > 200 mg/dl olması

40 Yükselmiş açlık glikozunun (> 126 mg/dl) ya da rastgele plazma glikozunun > 200 mg/dl mevcut olmaması durumunda tanı için OGTT yapılabilir. OGTT endikasyonları; bozulmuş açlık glikozu ve şüpheli rasgele kan glikoz konsantrasyonu özellikle gebelikte açıklanamayan glikozüri normal kan glikoz konsantrasyonuna rağmen DM un klinik özellikleri ve komplikasyonları

41 Testten önce, en az 3 gün yeterli miktarda kh ( 150 g/gün) alınmalı ve mutad fizik aktivite yapılmalıdır. Test en az 8 saatlik açlık sonrası sabah uygulanır. Testten önceki akşam g kh içeren bir öğün tüketilmesi önerilir. Test öncesinde ve sırasında su içilebilir, ancak çay/kahve gibi içecekler veya sigara içilmesine müsaade edilmez. Test sırasında kişinin istirahat halinde olması gerekir. Kh toleransını bozan ilaçların kullanılması, inaktivite ve akut/kronik infeksiyon gibi durumlarda OGTT yapılmamalıdır. Açlık kan örneği alındıktan sonra standart olarak 75 g glikoz ml su içinde eritilip 5 dakika içinde içirilir. Glikozlu sıvının içilmeye başladığı an, testin başlangıcı kabul edilir. Bu noktadan 2 saat sonraki kan örneği alınır. Çocuklarda verilecek glukoz miktarı 1.75 g/kg (maksimum 75 g) dır.

42 Normal OGTT Glikoz (mg/dl) İnsülin (µu/ml) Açlık < dakika < saat <200 <60 2. saat <140 <80 3. saat <15 4. saat <15 5. saat <15

43 GESTASYONEL DİYABET ARAŞTIRMASI Tip 2 diyabet riski olan gebeler standart tanı kriterleri Diabetes Mellitus tanısı

44 GESTASYONEL DİYABET ARAŞTIRMASI - belirgin obezite - daha önce GDM tanısı, iri bebek -glikozüri - ailede diyabet öyküsü GDM riski hemen OGTT yapılır

45 GESTASYONEL DİYABET ARAŞTIRMASI Daha önce diyabet tanısı almamış gebelere haftalarda OGTT uygulanır g glikoz ile ön tarama testi - 1 saat plazma glikoz konsantrasyonu > 180 mg/dl: (+) - GDM tanısı (+) - 50 g glikoz ile ön tarama testi - 1 saat plazma glikoz konsantrasyonu mg/dl: (+) - 75 g glikoz yüklemesi ile OGTT

46 GESTASYONEL DİYABET TANI KRİTERLERİ Açlık 1 saat 2 saat 75 g glikoz yükleme 95 mg/dl 180 mg/dl 155 mg/dl 2 değer yüksek GDM 1 değer yüksek IGT

47 Diyabet tanısı kesin olarak koyulduktan sonra hastanın tam değerlendirmesi yapılmalıdır. Değerlendirmenin amacı şudur; uygun sınıflamayı yapmak ileri tetkik gerektirecek altta yatan nedenleri tespit etmek komplikasyonlar mevcut ise ortaya çıkarmak tedavi ve takip programını geliştirmek

48 Diyabetin kontrolünde 4 ana hedef; diyabetik semptomların olmaması akut komplikasyonların olmaması kronik komplikasyonların önlenmesi non-diyabetiklerle aynı yaşam kalitesinin sağlanması

49 Bunlar için; glikoz glike proteinler lipid profili idrar proteini (mikroalbümin) serum kreatinini keton cisimleri otoantikorlar insülin ve c-peptid düzeyleri incelenir.

50 GLİKOZ serum/plazma veya tam kan (8-10 saat açlık) venöz plazma (glikoz oksidaz) açlık tam kan glikoz < plazma glikoz (%11), Hct = % 43 tam kan [glikoz] x 1.11 = plazma [glikoz] - Hct glikoz konsantrasyonu daha - Hct glikoz konsantrasyonu daha

51 GLİKOZ kapiller tam kan glikoz > venöz tam kan glikoz (%7) - açlık 2-5 mg/dl - tokluk mg/dl plazma glikoz (mg/dl) = [ x tam kan glikoz (mg/dl) / 18] plazma glikoz (mg/dl) = [ x kapiller tam kan glikoz (mg/dl) / 18] plazma glikoz (mg/dl) = [ x serum glikoz (mg/dl) / 18] venöz plazma = 126 mg/dl tam kan = 112 mg/dl (%11) kapiller tam kan = 118 mg/dl (%7) serum = 120 mg/dl (5%) invitro glikoliz (+) Hemoliz (-), steril plazma /serum 25 0 C de 8 saat 4 0 C de 72 saat stabil

52 GLİKE-PROTEİNLER posttranslasyonel glikasyon uzun dönem glisemik kontrolün değerlendirilmesi

53 GLİKE-PROTEİNLER Glike hemoglobin Sağlıklı yetişkin Hb.lerinin - % 96 HbA (2a-2b) - % 3 HbA 2 (2a-2d) - % 1 HbF (2a-2g) HbA 1 = karbonhidrat bağlanmış erişkin Hb = HbA1a + HbA1b + HbA1c fruktoz 1,6-biP glikoz 6-P? glikoz HbA1C, HbA1 in en büyük fraksiyonu

54 HbA1c = A1C 8-10 haftalık glisemi durumunu yansıtır eritrosit yaşam süresi ile ilişkili test NGSP sertifikalı ve DCCT referans deneyi ile izlenebilir % 6.5 (48 mmol/mol) altında olmalı (% prediyabet ) rastgele plazma glikoz ölçümüne göre daha anlamlı

55 A1C ORTALAMA GLİSEMİ ortalama plazma glikoz düzeyleri A1C (%) mg/dl mmol/l A1C den üretilen ortalama glikoz çalışması = 28.7 x HbA1c 46.7

56 GLİKE-PROTEİNLER Fruktozamin serum albümin glikasyonu geriye doğru 1-2 haftalık glisemi durumunu yansıtır

57 KETON CİSİMLERİ tamamlanmamış yağ metabolizmasının ürünü - aseton (% 2) - asetoasetik asit (% 20) - b-hidroksibütirat (% 78) ketonemi ketonüri kanda idrarda keton cismi karbonhidrat (açlık/starvasyon) karbonhidrat kullanımı (DM, glikojen depo hst.) (+)

58

59 ÜRİNER ALBÜMİN EKSKRESYONU DM nefropati üriner albümin Normal üriner albümin atımı 30 mg/gün = 100 mg/gün protein; (1/3 albümin, 2/3 mukoprotein ve globülin) Mikroalbüminüri tanısı için 6 ay içinde ardarda yapılan üç ÜAE ölçümünden ikisi mikroalbüminürik bulunması gereklidir.

60 Üriner Albümin Ekskresyonu (ÜAE) ölçümü mg/dk mg/24 saat Normoalbüminüri < 20 < 30 Mikroalbüminüri Albümin/kreatinin oranı mg/mmol mg/mg mg/mg < 3.5 < 30 < (Mikroalbüminüri: Son 3-6 ayda yapılan 3 ölçümden 2 si yüksek olmalı)

61 OTOANTİKORLAR Diyabetin etyolojisinin (otoimmün) aydınlatılması ICA: Adacık hücresi sitoplazmik antikoru, IAA: İnsülin otoantikoru, Anti-GAD: Anti glutamik asit dekarboksilaz antikoru, IA-2: Tirozin fosfataz antikoru, IA-2b: Anti fogrin antikoru

62 İNSÜLİN, PROİNSÜLİN, C-PEPTİD, GLUKAGON Diyabetin tanısal kriteri (-) - hipoglisemi - insülinin şüpheli doz aşımı - hormon salgılayan tümörler (+)

63 LİPİD PROFİLİ Hedef Değerler - Trigliserit < 150 mg/dl - LDL-kolesterol < 100 mg/dl - HDL-kolesterol kadın > 50 mg/dl erkek > 40 mg/dl

64 HİPOGLİSEMİ kan/plazma glikoz düzeyi - geçici ve belirsiz - ciddi plazma glikozu mg/dl plazma glikozu mg/dl glisemik faktörler hipoglisemi semptomları Genel bir yaklaşımla 50 mg/dl 45 mg/dl sınır kabul edilir.

65 Ancak verilen bu değerlere rağmen kesin sınırlar yoktur ve bu değerler; - kişilere - cinsiyete - hipogliseminin gelişme hızına bağlı olarak değişebilir.

66 Hipoglisemi (Whipple triadı) kan glikoz düzeyi < 50 mg/dl hipoglisemi semptomları (+) semptomların glisemi düşüklüğünü ortadan kaldıran tedavi ile geçmesi

67 Hipoglisemi semptomları Adrenerjik (nörojenik) çarpıntı, taşikardi aşırı terleme, titreme solukluk ateş basması bulantı, kusma güçsüzlük açlık anksiyete Nöroglikopenik yorgunluk baş dönmesi, baş ağrısı görme bozuklukları hipotermi letarji uykuya meyil konfüzyon konvülsiyon, koma

68 HİPOGLİSEMİLER - Açlık (postabzorbatif) hipoglisemisi - Postprandial (reaktif, tokluk) hipoglisemi Bu ayırımda semptomların ne zaman başladığı önemlidir. Sabah kahvaltıdan önce veya gün içinde özellikle öğleden sonra öğle yemeği atlanmış veya geciktirilmişse açlık Tipik olarak yemeklerden 2-4 saat sonra başlarsa ve yemek özellikle basit karbonhidratları yüksek oranda içeriyorsa postprandial hipoglisemiden şüphelenilir.

69 Açlık hipoglisemisi Kişi açlık durumunda glisemik kontrolünü kaybetmiştir. Sağlıklı kişiler ekstraselüler glikoz konsantrasyonunu sürdürmek için glikoneojeneze güvenirken açlık hipoglisemisi olanlar sabit glikoz konsantrasyonu sürdüremezler. Açlık hipoglisemisi hastalığın ciddi formudur ve genellikle altta metabolik bir neden vardır. Hipoglisemi baskılanamayan insülin benzeri aktivite karakteri gösterir. Bu kişilerde glikoz seviyesinde spontan düzelme olmaz ve semptomları düzeltmek için glikoz verilmelidir.

70 Postprandial hipoglisemi Postprandial hipoglisemi genellikle ciddi değildir. Bu tipin karakteristiği aşırı insülin salınması sonucu glikoz düzeylerinin normalin altına düşmesidir. İnsülinin normal seviyesine dönmesi ile glikoz seviyelerinde de spontan düzelme olur.

71 HİPOGLİSEMİ NEDENLERİ Açlık hipoglisemisi ilaçlar: haloperidol, pentamidin, kinin, salisilatlar, sülfonamidler b hücre hastalıkları: insülinoma, adacık hücre hiperplazileri otoimmün hipoglisemi diğer insülin üreten tümörler: hepatik, adrenal, gastrointestinal aşırı insülin verilmesi, oral hipoglisemik droglar uzun süreli karbonhidrat kısıtlanması alkol insülin karşıtı sistem hormonlarının yetersizliği (hipopituitarizm, addison hastalığı) organ yetmezliği

72 Postprandial hipoglisemi besinsel (GİS cerrahisi): glikozun hızlanmış absorbsiyonu fonksiyonel: açlık, uzun süreli egzersiz, gebelik ve laktasyon Diabetes Mellitusun erken dönemi herediter fruktoz intoleransı galaktozemi

73 Yenidoğan Hipoglisemisi Yenidoğan kan glikoz konsantrasyonları yetişkinlerden daha düşüktür ( 35 mg/dl) ve karaciğer glikojen depoları boşaldığı zaman glikoz konsantrasyonu doğumdan kısa bir süre sonra düşer. Klinik olarak hipoglisemi belirtisi olmaksızın miyadında yeni doğanda 30 mg/dl, prematüre yenidoğanda 20 mg/dl kadar düşük olabilir.

74 Hipoglisemiye eğilimi olan yenidoğanlar: Diyabetik anne ve gestasyonel diyabetli anne çocukları Preterm ve SGA yenidoğanlar, polisitemili bebekler, uyuşturucu kullanan annelerin çocukları ve plasenta anomalisi olan anne çocukları Solunum güçlüğü, anoksi, hipotermi, kalp yetmezliği, sistemik infeksiyonu olan yenidoğanlar Galaktozemi, fruktozemi, glikojen depo hastalığı, lösin duyarlılığı, maple-syrup idrarı hastalığı, insülinoma gibi genetik ve primer metabolik defektle doğan çocuklar

75 Diyabetik anne çocuğu Makrosomi Hipoglisemi Hipokalsemi, hipomagnezemi Hyalin membran hastalığı Hiperbilirübinemi Prematürite Polisitemi Konjenital anomaliler Kardiyomiyopati

76 Hipoglisemi için klasik tanısal test; 72 saatlik kontrollü açlık testidir. Açlık sırasında hastanın kalorisiz ve kafeinsiz sıvı almasına izin verilir. Plazma glikozu, insülin, C-peptid ve proinsülin analizi için 6 saatte bir örnek alınır. Kan glikozu 60 mg/dl.nin altında olduğunda analiz her 1 veya 2 saatte bir tekrarlanmalıdır. Açlık plazma glikoz konsantrasyonu 45 mg/dl veya daha altına düştüğünde hasta hipoglisemi semptom ve bulguları gösterince 72 saat sonra açlık sonlandırılır.