Dr. M. Göksel AYKÖSE

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Prof. Dr. Selami ALBAYRAK KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ NEDENİ İLE HEMODİYALİZ TEDAVİSİ GÖREN CİNSEL DİSFONKSİYONLU ERKEKLERDE GONADAL FONKSİYONLARIN VE TESTOSTERON REPLASMAN TEDAVİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. M. Göksel AYKÖSE İSTANBUL 2006

2 Tezimin hazırlanmasında, Her türlü desteği için; eşime... Eğitim hayatımın başından beri yaptıkları tüm fedakarlıklar için; anne ve babama... Uzmanlık eğitim sürecindeki babacan tavrı ile hekimliği sevdiren ve ürolojiyi öğreten hocam Prof Dr Selami Albayrak a... Sayısız iyi niyetli destekleri için; Op Dr Önder Cangüven, Op Dr Cemal Göktaş,Op Dr Cihangir Çetinel ve Op Dr Yusuf Özlem İlbey e... Dostlukları ve her türlü yardımları için asistan arkadaşlarıma... 2.Üroloji Kliniği nin tüm hemşire ve çalışanlarına... Hemodiyaliz ünitesindeki yol göstericilerim Nef Dr Mehmet Çobanoğlu, Dr Akile Saraçoğlu na ve hemodiyaliz ünitesinin yardımsever hemşirelerine... İsmini unutmuş olabileceğim tüm dostlarıma; özürlerimle birlikte... TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM... Dr Göksel AYKÖSE İSTANBUL

3 KISALTMALAR ACTH: Adrenokortikotropik hormon AMS: Aging Males Symptoms Scale ART: Androjen replasman tedavisi Bio Tes: Biyoaktif testosteron DHEA: Dehidroepiandrosteron DHT: Dihidrotestosteron ED: Erektil Disfonksiyon FAI: Serbest androjen indeks FSH: Folikül uyarıcı hormon GFR: Glomerüler filtrasyon hızı GnRH: Gonadotropin salıcı hormon hcg: İnsan koryonik gonadotropini IIEF: International Index of Erectile Function ISSAM: International Society for the Study of the Aging Male LH:Lüteinleştirici hormon MIF: Müller Kanalı İnhibe Edici Faktör NO: Nitrik oksit NOS: Nitrik oksit sentaz PADAM :Partial Androgen Deficiency of the Aging Male PRM: Parmakla rektal muayene PSA:Prostat spesifik antijen PTH:Parathormon REM: Rapid eye movement r-epo: Rekombinan eritropetin RIA:Radyoimmünoassey SDBY: Son dönem böbrek yetersizliği SHBG: Seks hormon bağlayıcı globulin SSS: Santral sinir sistemi TBG:Tiroit bağlayıcı globülin TSH: Tiroit uyarıcı hormon 3

4 İÇİNDEKİLER 1-GİRİŞ 5 2-GENEL BİLGİLER 6 3-HASTALAR VE YÖNTEM BULGULAR 45 5-TARTIŞMA 51 6-ÖZET 57 7-KAYNAKLAR 58 4

5 1-GİRİŞ Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY), glomerüler filtrasyon hızında (GFR) ilerleyici ve genellikle geri dönüşümsüz azalmayla karakterize fonksiyonel bir tanıdır. Etyolojide bir çok hastalık bulunsa da diabetes mellitus, hipertansiyon ve glomerulonefritler altta yatan temel nedenleri oluşturur. KBY de sıvı-elektrolit dengesinin ayarlanamaması, metabolik ve endokrin fonksiyonların yerine getirilememesi, vücuttaki her sistemi etkileyerek bir dizi klinik sonuçlara yol açar. Yorgunluk, uyku bozukluğu, depresyon, sıkıntı, psikoz, midebarsak rahatsızlıkları, periferik nöropati, göz, kardiyovasküler, hematolojik ve nörolojik bozukluklar görülebilir. Endokrin olarak da hiperparatiroidizm, infertilite ve seksüel disfonksiyon gibi bir çok bozukluğa yol açar. (1,2) Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda erektil disfonksiyon sık görülen bir komplikasyondur. Erkek üremik hastalardaki çalışmalar erektil disfonksiyonun %20-80 gibi bir oranda görülebildiğini belirtmektedir(3,15,48,49). KBY nedeni ile diyaliz tedavisi gören hastalar incelendiğinde hipogonodotropik hipogonadizm sıklıkla saptanmaktadır. Ekzojen hcg verilmesine rağmen testosteron seviyelerinin yükselmemesi, olayın temelinde intrinsik testiküler yetersizliğin yer aldığını düşündürmektedir. Prolaktin yapımının artması ve renal klirensinin düşmesi de erektil disfonksiyon gelişimine neden olur(3,4,5). Bu çalışmada kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz tedavisi alan erkeklerdeki cinsel disfonksiyonlar, bunları etkileyen faktörler ve hipogonadizm saptanan olgularda testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonlardaki değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 5

6 2-GENEL BİLGİLER 2.1-Kronik Böbrek Yetmezliği İnsidans ve epidemiyoloji Etiyoloji ve etiyopatogenez Tedavi seçenekleri Testosteron ve Hipogonadizm Testosteron biyosentezi Testosteron sentezinin düzenlenmesi Testosteronun vücuttaki etkileri Hipogonadizm Androjenlerin cinsel fonksiyonlara etkisi Testosteron replasman tedavisi Cinsel fonksiyonların değerlendirilmesinde IIEF 41 6

7 2.1-KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ Kronik böbrek yetmezliği(kby), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların progresif ve geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler filtrasyon hızındaki(gfr) azalmanın süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR, genellikle yıllar içinde giderek azalır ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük değişiklik gösterir. Böbrek yetersizliği olan bir olguda; üç aydan uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, renal osteodistrofi belirti ve bulguları, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geniş silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalık göstergeleridir. Bu özellikler KBY ni akut böbrek yetmezliğinden ayırır. Klinik açıdan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmasından üremik sendroma kadar uzanan değişen bir spektrum gösterir. Aslında böbrek yetersizliğinin evreleri birbirinin birbiri içine girmiş olup kesin sınırlarla ayrılması mümkün değildir. Ancak, fonksiyonel değişiklik derecesine göre evreleme klinik ve tedavi planlanması açısından faydalıdır(tablo 1). Tablo 1-Kronik Böbrek Yetersizliği Evreleri GFR(ml/dk) ERKEN Böbrek rezervinin azalması ORTA Böbrek yetersizliği İLERİ Böbrek yetmezliği 5-25 SON Üremi <5 Kronik böbrek yetmezliğinin erken evresinde sadece böbreğin fonksiyonel rezervinde azalma vardır. Böbreğin ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar fonksiyonları genellikle iyi olduğu için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede, yani böbrek yetersizliğinde azotemi oluşur ve bazı klinik belirtiler ortaya çıksa da(anemi gibi) hastalar genellikle asemptomatiktir. Ancak, enfeksiyon, hipovolemi, obstrüksiyon veya nefrotoksik ilaç kullanımı gibi araya giren akut stresler hastayı 7

8 hızla üremik tabloya sokar. Reversibl faktörlerin giderilmesi ile hasta sıklıkla eski durumuna döner. İleri evreye ulaşmış böbrek yetmezliğinde GFR ml/dk nın altına düşmüştür. Böbreğin ekskresyon, biyosentez ve regülasyon fonksiyonlarının büyük ölçüde bozulması, klinik belirti ve bulguların(persistan halsizlik, noktüri, kemik ağrıları gibi) ortaya çıkmasına neden olur. Son dönem böbrek yetmezliğinde, böbrek fonksiyonlarının ileri derecede kaybı sonucunda giderek artan azotemi ve hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya çıkar. Terminal dönemde ortaya çıkan bu klinik sendrom, üremi olarak tanımlanır(1) İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ Kronik böbrek yetersizliği günümüzde görülme sıklığı hızla artmakta olan bir hastalıktır. Ülkemizde yılda ortalama hastaya son dönem böbrek hastalığı tanısı konmaktadır ve milyon nufüs başına 390 SDBY hastasının bulunduğu belirlenmiştir. Türk Nefroloji Derneği kayıtlarına göre Türkiye de in üzerinde hasta diyaliz tedavisi ile yaşamını sürdürmektedir(6). Son dönem böbrek yetmezliği prevelansı, yaş grubunda böbrek hastalığı insidansının artması mortalite oranlarının hemen hemen sabit kalmasına bağlı olarak geçen on yılda yaklaşık %8 artmıştır ETİYOLOJİ VE ETİYOPATOGENEZ KBY bir çok nedenle gelişebilir. Bu nedenlerin sıklığı ülkelere göre değişmektedir. ABD de son dönem böbrek yetmezliğinin % 39 unu diabetes mellitus, % 26 sını hipertansiyon ve % 11 ini glomerulonefrit oluşturmaktadır (7). Türkiye de son dönem böbrek yetmezliği nedenleri ile ilgili en sağlıklı veriler Türk Nefroloji Derneği tarafından elde edilmiştir. Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry raporuna göre 2004 yılı içinde KBY saptanan olguların etyolojik dağılımı Tablo 2 de belirtilmektedir. Ülkemizde KBY saptanan olgularda kronik böbrek yetmezliğine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet ve hipertansiyon olarak bulunmuştur(8). 8

9 Özellikle son yirmi yılda KBY nin etyolojisinde rölatif bir değişme olmuştur. Halbuki geçmişte KBY ye götüren en sık sebep, glomerulonefrit iken günümüzde ise sıklıkla altta yatan etyolojiler diyabetik ve hipertansif nefropatilerdir. Glomerulonefritlerden korunma ve etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu kişilerde azalmış mortalite etyolojideki değişimin anahtar noktalarıdır. Genellikle ömrün uzaması ve azalmış erken kardiyovasküler mortalite de keza KBY li hastaların ortalama yaşını arttırmıştır.yaşlılarda KBY nin en sık sebebi hipertansiyondur. Gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler arasında etyolojik nedenlerin sıklığı ile ilgili olarak ortaya çıkan fark bu şekilde açıklanabilir. Tablo 2-Kronik Böbrek Yetmezliği Nedenleri(7,8,9) HASTALIK TÜRKİYE(%) AVRUPA(%) ABD(%) Glomerülonefrit 14,2 13 7,8 Diabetus Mellitus 22,8 21,2 44,7 Hipertansiyon 18,1 11,8 28 Polikistik Böbrek Hastalığı 4,9 5,7 2 Kronik interstitiyel nefritler 4,5 Ürolojik hastalıklar (taş, obstrüksiyon, VUR vb.) Renal amiloidoz (primer veya sekonder) 6 2,7 2,1 Bilinen diğer nedenler 5,5 Nedeni bilinmeyen 22 20,2 4 Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman geri kalan nefronlarda bir adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve biyokimyasal anormalliklerin yaygınlığını belirler. Böbrek fonksiyon kaybı minimal iken(<%60), fizyolojik adaptasyon tamdır. GFR nın normalin %20 sinin altına inmesi ile birlikte, progresif anoreksi, bulantı ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz, uykusuzluk, anemi, kas yorgunluğu, ve kan basıncında yükselme görülebilir. Yapısal olarak insanlarda GFR nın normalin %50 altına inmesiyle, renal hasara yol açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kaybı başlar. Sağlam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon hızında artış görülür. 9

10 Tek bir nefrondaki GFR artışı(hiperfiltrasyon) hastanın yaşamı için iyi olmasına rağmen geride kalan nefronların yaşam süresini azaltır. Hiperfiltrasyonun olduğu nefronlarda intrakapiller basınç artmıştır, bu durum glomerüllerin tedrici olarak skleroza gitmesinde temel faktördür. Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek başına patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel fibrozisi başlatmaya yeterli değildir. Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY deki hipertansiyon oluşumundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden anjiotensin II ve nitrik oksid düzeylerindeki artıştır. Sistemik kan basıncı yüksekliğinin devamı böbrek yetmezliğinin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde olumsuz etkileyerek irreversibl renal hasara neden olur(10) TEDAVİ SEÇENEKLERİ Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda renal replasman tedavileri; hemodiyaliz, periton diyalizi yada renal transplantasyondur(1). SDBY bulunan hastalar her üç tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz yarı geçirgen bir membran aracılığı ile hastanın kanı ve uygun diyaliz solüsyonu arasında sıvı-solid değişimini esas alan bir tedavi şeklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffuzyon konsantrasyon farkına bağlı olarak solütlerin yer değiştirmesi, ultrafiltrasyon ise hidrostatik basınç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin membranın diğer tarafına hareketidir(11). Diyalizin Klinik Endikasyonları(1,5,11,12) Akut böbrek yetmezliği, Kronik böbrek yetmezliği (KBY olan hastalarda kreatinin klirensi 10ml/dk nin altına inince kronik diyaliz başlanır, ancak bazı hastalarda kreatinin klirensi bu değere düşmeden çeşitli nedenlerle hipervolemi, hiperpotasemi, asidoz ve üremik komplikasyonlar (perikardit, plörit, ensefelopati, üremik akciğer, bulantı, kusma, kontrol edilemeyen hipertansiyon, kaşıntı) gelişebilir.bu hastalar konservatif tedavi ile düzeltilemez ise diyaliz ihtiyacı duyarlar.), Yüksek doz ilaç alımı ve zehirlenmelerde, 10

11 Aşırı ve tedaviye dirençli ödem, İleri derecede sıvı sodyum dengesizliği (hiponatremi, hipervolemi) Hiperpotasemi (serum potasyumunun meq/l ve üzerinde olması) Metabolik asidoz (plazma bikarbonat 15 meq/l ve kan ph sı 7.15 den düşük olması), Kan üresinin mg den fazla olması, Kan üresinin günde 100 mg veya kan potasyumunun günde 1 meq/l den fazla yükseldiği katabolik durumlar, Hiperfosfatemi, Hiperkalsemi, Hiperürisemi, Metabolik alkaloz (Özel diyalizatörler kullanılarak yapılır). Diyalizin Göreceli Kontraendikasyonları Diyaliz tedavisinin mutlak bir kontraendikasyonu yoktur. Ancak böbrek yetmezliğine eşlik eden göreceli ( rölatif ) kontraendikasyonları vardır. Bunlar: Alzheimer hastalığı, Multi-infark demans, Hepatorenal sendrom, Ensefelopati ile ilerlemiş siroz, İlerlemiş malignite. Diyaliz Prensipleri Diyaliz tedavisinin amacı uygun sıvı ve solüt değişimini sağlamaktır. Sıvı ve solüt değişiminin diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffüzyon membranın iki yanındaki konsantrasyon farkı nedeniyle solütün konsantrasyonu yüksek olan taraftan düşük olan tarafa hareketidir. Diffüzyon hızını ve yönünü etkileyen başlıca üç faktör vardır: Konsantrasyon gradienti; İki taraf arasındaki konsantrasyon gradienti arttıkça madde alışverişi hızlanacaktır. 11

12 Solütlerin molekül ağırlığı ve hızı; porlardan geçen maddelerin molekülleri ne kadar büyük ise membrandan geçen madde miktarı ve geçiş hızı o kadar azalır. Membran direnci; yarı geçirgen membran kalınlığının artması, porların küçülmesi veya por sayısının azalması membranların madde alışverişine karşı direncini arttırır. Ultrafiltrasyon uygulanan basınç nedeni ile membranın bir yanından diğer yanına sıvı transferidir. Sıvı transferine solüt transferide eşlik eder. Hemodiyalizde ultrafiltrasyon hidrostatik basınç ile sağlanırken, sürekli ayaktan periton diyalizinde ozmotik basınç ile sağlanmaktadır(5). DİYALİZ YÖNTEMLERİ PERİTON DİYALİZİ Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda böbrek fonksiyonlarının kesintisiz olarak, doğal bir membranla herhangi bir kuvvete veya alete gerek duyulmadan yerine koyma düşüncesinden periton diyalizi geliştirilmiştir. Periton boşluğundaki solüt ve su absorbsiyonu periton zarındaki kapiller dolaşım ve lenfatikler yardımıyla olur. Periton zarı toksik maddeleri filtre eden yarı geçirgen zar vazifesi görür(5). Periton diyalizinde vücut ısısına kadar ısıtılmış genelde 2 litre diyaliz solüsyonu periton boşluğuna yerleştirilmiş olan katater vasıtasıyla 10 dakika gibi bir sürede periton boşluğuna verilir. Periton diyaliz tipine göre değişen periyotta bu solüsyonlar periton boşluğunda bekletilir. Bekleme sürecinden yaklaşık 20 dakika içerisinde diyalizat periton boşluğundan geri alınır ve yeni bir diyalizat tekrar periton boşluğuna verilir.bu işlem genel olarak günde 4 kez, haftanın 7 günü uygulanır(13). Periton diyaliz hastaları için altı farklı periton diyaliz yöntemi vardır. Bunlar; sürekli ayaktan periton diyalizi, aletli periton diyalizi, aralıklı periton diyalizi, sürekli siklik periton diyalizi, gece periton diyalizi ve tidal periton diyalizidir. Hem hastanın sosyal şartlarına uygun hem de periton diyalizinin gerek solüt klirensi gerekse ultrafiltrasyon transferini en yükseğe çıkaracak olan bir periton diyaliz yöntemi seçilir. 12

13 Periton Diyalizinin Avantajları Kolay uygulanabilirlik ve taşınabilirlik, Kardiyovasküler problemi olanlarda daha iyi kan basıncı ve sıvı kontrolü sağlanması, Rezidüel renal fonksiyonun daha iyi korunması, Sürekli antikoagülasyona ihtiyaç duyulmaması, Aneminin görülme sıklığı ve derinliğinin daha az olması, Kan biyokimyasının yavaş ama etkili düzelmesi, Çocuklar, yaşlılar, diyabetik hastalar gibi damar problemi bulunan hastalarda kolay uygulanabilmesi, Hepatit bulaşma riskinin az olması, Daha serbest diyet ve sıvı alımı, Periton Diyalizinin Dezavantajları Artmış enfeksiyon riski (özellikle peritonit), Yetersiz diyaliz riski, Potansiyel protein kaybı ve malnutrisyon oluşması, Katater yerleştirilmesine bağlı psikolojik problemler, Hipertriglisidemi, Artmış adinamik kemik hastalığı riski, Özellikle yaşlı hastalarda ve çocuklarda sürekli uygulamaya bağlı bıkkınlık, Periton Diyaliz Komplikasyonları Periton diyaliz komplikasyonları enfeksiyon ve enfeksiyon dışı olmak üzere iki gruba ayrılır. Periton diyalizinin enfeksiyon komplikasyonları; katater çıkış yeri enfeksiyonu, tünel enfeksiyonu ve peritonittir. Enfeksiyon dışı komplikasyonları ise; sızıntı, herni, hidrotoraks, sırt ağrısı, karın ağrısı, malnutrisyon ve sklerozan peritonittir. 13

14 HEMODİYALİZ Hemodiyaliz, hastadan alınan kanın antikoagülasyonla vücut dışında makine yardımıyla yarı geçirgen bir membrandan geçirilerek, sıvı solüt içeriğinin yeniden düzenlenlenip hastaya geri verilmesi işlemidir. İlk olarak 1946 yılında Willem Koff tarafından akut böbrek yetmezliğinin tedavisinde, 1960 lardan itibaren de giderek KBY bulunan hastaların tedavisinde uygulanmaya başlandı. Hemodiyaliz işleminin gerçekleştilmesi için yeterli kan akımı sağlanmalıdır (erişkinde genellikle dakikada ml). Yeterli kan akımı sağlanması için kalıcı veya gecici vasküler giriş yolu gereklidir. Geçici vasküler giriş yolu sağlanmak için günümüzde en yaygın kullanılan yöntem çift lümenli bir kataterin femoral, subklaviyen veya internal juguler vene yerleştirilmesidir. Kalıcı vasküler giriş yolları ise arteriyovenöz greft ve arteriyovenöz fistüldür. Arteriyovenöz fistül, arter ile ven arasında bir pencere açılmasıdır. Sıklıkla distalden başlayarak ön kol ve kol kullanılır. Eğer fistül girişimi beklendiği şekilde olmuşsa (üzerine dokunulduğunda dolgunluk ve thrill sesi alınıyorsa) hasta 3 hafta sonra hemodiyaliz makinesine bu fistül ile bağlanabilir(14). Hemodiyaliz işleminin üç ana birleşeni vardır. Diyalizör (filtre), Pompa yardımıyla kan diyalizat dolaşımını sağlayan sistem, Solüt klirensi için belirli bir kimyasal kompozisyonda sıvı (diyalizat). Diyalizin etkinliğini arttırmak amacı ile diyalizat ve kan akımları ters yönlüdür. Diyalizörler Hallow fiber (içi boş kapiller) veya paralel tabakalar yapısında olabilir. Membranların kimyasal içeriği sellüloz, substituted sellüloz, sentetik sellüloz, sentetik olabilir. Diyaliz membranın (diyalizör) kapiller içinde hastanın kanı, kapiller arasında ise makine tarafından hazırlanmış diyalizat bulunur. Kan akımı 300 ml/dk da tutmak için yeterli olan geçici ya da kalıcı damar girişiminden alınan kan yarı sentetik membrandaki çok sayıda kapillere pompalanır. Kan akımına ters yönde sodyum klorür, asetat veya bikarbonat ve değişken konsantrasyondaki potasyum içeren bir diyalizat diyalizöre verilir. Membrandaki diffüzyon, üre gibi küçük molekül ağırlıklı maddelerin konsantrasyon gradiyentine bağlı olarak kan tarafını bırakıp diyalizat tarafına hareket etmesini sağlar. Benzer şekilde genelde konsantrasyonu 35 meq/l olan bikarbonat kan tarafına diffüze 14

15 olur. Su ve sodyum klorür fazlalığının uzaklaştırılması, membran boyunca olan hidrostatik basınca bağlı olarak ultrafiltrasyonla olur. Hemodiyaliz hastasının ortalama haftada üç kez-dört saat diyalize girmesi gerekir(11,12). Hemodiyalizin Avantajları Atık maddeler vücuttan hızla ve başarı ile uzaklaştırılır, Diyaliz ortamı hastanın diğer hastalar ile ilişki kurmasını sağlar, Hergün değil, haftada iki veya üç kez uygulanır, Malnutrisyon ile daha az karşılaşılaşılır, Hastaneye yatma gereksinimin daha az olur, Karına ait komplikasyonlarla karşılaşılmaz. Hemodiyalizin Dezavantajları Tedavi seansları arasında sıvı-elektrolit ve metabolik değişime bağlı olarak diyaliz sonrası hastanın kendini iyi hissetmesi, ancak sonraki seansa kadar yavaş yavaş tekrar kötüleşmesi sonucu olaşan rahatsızlık hissedilmektedir, Tedavi sırasında iğneler kullanılmaktadır, Çeşitli sıvı ve gıdaların alınmasında kısıtlanmalar vardır, Fistül için minör cerrahi bir girişim gerekmektedir. Hemodiyalizin Komplikasyonları Hemodiyalizin komplikasyonları sık rastlanan ve daha az rastlanan fakat ciddi olan komplikasyonları olarak ikiye ayrılmaktadır. Sık görülen komplikasyonları; hipotansiyon, kas krampları, huzursuz bacak sendromu, bulantı, kusma, baş ağrısı, göğüs ve sırt ağrısı, kaşıntı, titreme ve ateştir. Daha az rastlanan fakat ciddi komplikasyonlar; diseqikilibrium sendromu, anafilaktik reaksiyonlar, aritmiler, kalp tamponadı, intrakranial kanama, konvülziyonlar, hemoliz, hava embolisi ve hipoksemidir(5,11,12). 15

16 TRANSPLANTASYON Transplantasyon, son dönem böbrek yetmezliğinin seçkin tedavi şeklidir. Çünkü transplantasyon ile, diyaliz tedavilerinde olduğu gibi böbrek fonksiyonlarından bazıları değil tamamı yerine getirilir. Ayrıca diyaliz işleminin oluşturduğu fiziksel ve psikolojik zorluklar ortadan kalktığından yaşam kalitesi daha iyidir. Fakat transplantasyon yapılabilmesi için alıcının hayatı tehdit eden ekstarenal komplikasyonlarının olmaması gerekir. Primer oksalozis, tedavi edilemeyen psikoz, immünsupresif tedavi ile progresyon gösterebilecek bir hastalığın olması transplantasyona engeldir. Diffüz damar harabiyeti olmadığı sürece diabetes mellitus kesin kontraendikasyon değildir(1,10) TESTOSTERON VE HİPOGONADİZM Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir. Androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere overlerde yapılırlar. DHEA ve androstenedion; adrenal korteksden en fazla salınan androjenik maddelerdir. Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve bu sentez hipotalamohipofizer aks tarafından düzenlenir(14,15,16) TESTOSTERON BİYOSENTEZİ Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesterolden ilk pregnenalon meydana gelerek sentezleme zinciri başlar. Direkt olarak asetil coa dan da sentez edilebilir. Androjenler 19 karbon atomlu steroid yapıda olan bileşiklerdir (17). Şekil-1 de testosteron ve testosteron öncülü pregnenalonun kimyasal yapısı gösterilmiştir. 16

17 Şekil-1: A-Pregnenalon, B-Testosteron (12) Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT dur. Etkileri azdan çoğa doğru aşağıdaki gibidir(18) : DHEA Androstenedion Testosteron DHT Bu dönüşüm, dönüşümü katalizleyen 5α-redüktaz aktivitesi fazla olan deri ve prostat gibi organlarda olur. Bu dönüşüm sonucu testosteronların %4 ü DHT a dönüşür. 5αredüktaz NADPH bağımlı bir enzimdir(17). Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından östrojenlere çevrilir. Genel olarak tüm androjenler karaciğerde metabolize edilirler ve 17-ketosteroid türevlerine yıkılırlar. Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin ekspresyonunu düzenler. Testislerin ürettiği hormon miktarında yaşla birlikte önemli değişiklikler görülür. Rahim içi hayatta ve yeni doğanda testosteron yapımı daha fazla iken; yenidoğandan sonra androsteron yapımı baskın hale gelir. Ergenlikle testisler tekrar testosteron üretimine başlarlar ve bu yaşam boyu devam eder. Diğer steroid hormonlar gibi testosteron da sentezlendiğinde hemen plazmaya salınır(14). Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı serbest kısmıdır. Bir plazma β-globulini özel olarak ve yüksek bir ilgi ile, fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır (11). Bu protein karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron- 17

18 östrojen bağlayıcı globulin (TEBG) dir. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır. Testosteron kanda 30 dakika ile bir saat kadar taşınır. Bu geçen süreden sonra ya hedef dokuya girer, ya da yıkım ürünlerine parçalanarak metabolize edilir. SHBG yapımını östrojen uyarır. Bundan dolayı kadınlarda iki kat fazladır. Ayrıca bazı karaciğer hastalıkları ve hipertiroidizm de SHBG yapımını artırır. Androjen yapımı ilerleyen yaş veya hipotiroidizm ile azalır. Ayrıca albumin ve kortizol bağlayıcı globulin de bir miktar testosteron bağlayabilir. Fakat burada albumin ve testosteron birbirine zayıf olarak bağlanır(15,17,18). SHBG ve albumin yaklaşık olarak %97 ile %99 arasında testosteron bağlar.bundan dolayı serbest ve biyolojik aktif testosteron toplam miktarı %3 ile %1 arasındadır (19). SHBG nin başlıca görevi, serumdaki serbest kısmı belli bir miktarda tutmaktır. Testosteron östrojenden daha fazla ilgiyle SHBG e bağlanır. Bundan dolayı SHBG düzeyindeki değişiklikler serbest testosteron miktarını serbest östrojenden daha fazla etkiler TESTOSTERON SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ Normal erkeklerde dolaşımdaki major serum androjeni, hemen hemen tamamen testiküler orjinli olan testosterondur. Fizyolojik koşullarda testislerdeki leyding (interstisiel) hücreleri, testiküler androjenlerin major kaynağıdır. Leydig hücreleri kolesterolden testosteron sentez etmek için, hipotalamohipofizer aks tarafından uyarılırlar. Hipotalamus, değişik beyin bölgelerinden gelen eksitatör/inhibitör uyarılar ve seks hormonlarının feed back kontrol mekanizması altında, pulsatil olarak median preoptik alandaki nöronlardan Gonadotropin Salgılayıcı Hormon (GnRH) salgılar. Noradrenalin, nöropeptid-y ve glutamat, GnRH salgılanmasını artırırken; dopamin, serotonin, gaba ve β-endorfin inhibe etmektedir. Hayvan deneyleri, bütün bu düzenleyici mekanizmalardan en güçlü olanının seks hormonlarını feed back etkisi olduğunu göstermiştir(14). Hipotalamustan pulsatil GnRH salgılanması, hipofizin ön lobundan(adenohipofiz) luteinizan hormon(lh) ve folikül stimülan hormon(fsh) salgılanmasına ve ayrıca GnRH reseptörlerinin sayısında artışa neden olur. Bunun tersine sürekli GnRH verilmesi, LH ve FSH salgılanmasında ve GnRH reseptör sayısında azalmaya yol açar. LH, testiste 18

19 intertisyumdaki leydig hücrelerini etkileyerek testosteron salgılanmasını uyarır. LH ya göre daha düşük amplitütlü olmakla birlikte, bu salgılanma da pulsatil tarzdadır. Testosteronun maksimum plazma düzeyi genellikle sabah saat 8 civarında, en düşük plazma düzeyi ise genellikle akşam saat 20 civarında olmaktadır. Yaşlanma ile sirkadiyen ritim bozulmaya başlar. FSH ise sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezi artırır, inhibin ve androjen bağlayıcı protein sentezini sağlar(20). Testisten salgılanan testosteron SSS ne girebilir ve hem hipotalamustan GnRH salgılanmasını, hem de hipofizden LH salgılanmasını inhibe eder. Sertoli hücrelerinden salınan inhibin, direkt gonadotrop hücrelerden FSH salgılanmasını inhibe eder. Aktivin de sertoli hücreleri tarafından salınır ve hipofiz düzeyinde FSH salınımını uyarır. Testosteronun FSH salgılanması direkt inbitör etkisi yoktur, GnRH üzerinden inhibe edici etki ortaya çıkar. Hipotalamohipofizer-gonadal aks kompleks bir sistem olup aynı zamanda diğer hormonal ve metabolik değişimlerden de etkilenir(20,21). Hipotalamohipofizer-gonadal aksın temel yapısı aşağıdaki şemada gösterilmiştir: Şekil 2- Hipotalamohipofizer-gonadal aks(20) 19

20 2.2.3-TESTOSTERONUN VÜCUTTAKİ ETKİLERİ Serbest Testosteron, pasif yada kolaylaştırılmış difüzyona uğrayarak hücre zarını geçerek sitoplazmaya girer. Hedef hücre içinde hücre içi reseptöre bağlanır. Birçok hücre sitoplazması testosteronu DHT na çeviren 5α-redüktaz içerir. DHT ve testosteron için tek reseptör vardır; fakat DHT un reseptöre bağlanma ilgisi daha fazladır. Androjen etkisinin meydana gelebilmesi için reseptör-hormon kompleksinin hücre çekirdeğine giderek ilgili kromatine bağlanıp, hormon cevabını ortaya çıkaracak protein sentezini başlatması gerekir(şekil 3). DHT-reseptör kompleksi, testosteron-reseptör kompleksinden daha fazla ilgi ile kromatine bağlanır. Bu DHT nun niçin daha güçlü bir androjen olduğunun bir izahıdır. Testosteron, toplam RNA miktarını artırarak protein sentezini artırır(16,22). Şekil 3-Testosteronun DHT a dönüşümü ve hücresel etkileri Androjenlerin fetal ve prepubertal dönemde erkek seksüel organlarının gelişimi ve farklılaşması üzerine olan etkileri net olarak bilinmektedir. Bu dönemde penil dokuda yüksek oranda androjen reseptörü bulunmaktadır (23). İntrauterin 6. haftada prolifere olan çölom epiteli içine göç eden primordiyal germ hücreleri ile gonadal doku oluşmaya başlar. Eğer, embriyonal genetik yapıda Y kromozomu var ve bu nedenle gonadal farklılaşma testis yönünde ise 8. haftada sertoli ve leydig hücreleri oluşur. Sertoli hücrelerinden salınan Müllerien Kanal İnhibe Edici Faktör (MIF) aracılığı ile paramezonefrik kanallar farklılaşırken, leydig hücrelerinden salınan testosteron aracılığı ile mezonefrik kanal 20

21 uyarılır ve erkek genital yapı gelişmeye başlar. Testosteronun DHT a dönüşümü ile dış genital organlar uyarılır (16). Etkileri Androjenler, özellikle Testosteron ve DHT aşağıdaki olaylarda yer alır : Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar, Spermatogenez sürecinde yer alır, Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar, Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir, Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi; yüz, kasık ve koltukaltı kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar, Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur, Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır, Temel metabolik hızı artırır, Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır, Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu etkisi diğer steroid (örneğin aldosteron) hormonlara kıyasla daha azdır, Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır.bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar, DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir. Testosteron Metabolizması:Testosteron metabolizması başlıca iki şekilde olur (17) : 1-17.karbon pozisyonunda yükseltgenme : Çoğu dokuda meydana gelir. Neticede 17- ketosteroidler meydana gelir.bunlar genellikle az aktif yada aktif olmayan yapılardır. 2-Çift bağ ve 3-ketondaki indirgenme: Daha az etkindir.neticede aktif ürün DHT meydana gelir. Testosteronun en önemli metabolik ürünü DHT dur. DHT plazma testosteronun yaklaşık onda biridir. Küçük bir kısmı aromatizasyon ile östradiole dönüşür. Bunlar karaciğerde 21

22 glukuronid ve sülfatla konjuge edilerek suda çözülebilen maddelere dönüştürülürler. Yıkım ürünleri ya safra ile bağırsağa, ya da böbrekten idrara atılırlar HİPOGONADİZM Erkek hipogonadizmi; testis tarafından testosteron salgısının veya spermatozoa üretiminin veya her ikisinin yetersizliği olarak tanımlanır. Başlıca primer ve sekonder olarak ikiye ayrılır. Kabaca testiküler yetmezlik; primer hipogonadizm(=hipergonadotropik hipogonadizm) olarak adlandırılırken, hipotalamik veya hipofizer yetmezlik ise sekonder hipogonadizm(=hipogonadotropik hipogonadizm) olarak adlandırılır(15,16). Arnold Berthold, 1849 yılında kastrasyon sonrasında oluşan psikolojik ve davranışsal değişimlerin testislerden salınan bir madde ile bağlantılı olabileceğini düşünmüştür. Berthold, horozlarda kastrasyon sonrasında ibik ve gıdıklarında regresyon olduğunu, kastre edilen horozların testislerini tekrar karın boşluğuna yerleştirdiğinde bu regresyonun gerilediğini bildirmiştir. Daha önceki yıllarda testislerin etkilerini sinirler yolu ile yaptıklarına inanılırken, Berthold un bu çalışması sinirlerin olmayan testislerin kan yolu ile etki gösteren bir madde aracılığı ile etkili olduğunu göstermiştir. Böylece testis endokrinolojisinin temelleri atılmıştır(24). Hastalarda klinik belirtiler hipogonadizmin başlangıç zamanına bağlıdır. Prepubertal androjen yetersizliği; ufak testis ve penis, sekonder seks karakterlerinde ve iskelet sisteminde anomali, uzun ekstremite boyu, hipospadias ve infertilite ile kendini gösterir. Puberteden sonra ise temel belirtiler libido azalması, erektil disfonksiyon, vücut kıllanmasında değişiklik, kemik ve kas kitlesinde azalmadır. Hormon testleri için kan örnekleri diürnal ritm nedeni ile sabah 8-10 saatleri arasında alınmalıdır. Epizodik salınım en çok LH ölçümünü etkiler, çünkü LH daha hızlı şekilde metabolize olur. Sabah alınan tek örneğe ait sonuç ile klinik bulguların 22

23 uyuşmadığı durumlarda 15 dakika ara ile 3 örnek alınarak sonuçların ortalamasının tanı için kullanılması önerilmektedir(17). Serum testosteron düzeyi düşük, ancak LH düzeyi normal olan olgularda, akromegalisi olan hastalarda ve prolaktinoma şüphesi var ise prolaktin düzeyine de bakılmalıdır. Orta dereceli prolaktin yüksekliği stres, böbrek yetmezliği, tiroid fonksiyon bozukluğu, santral etkili antihipertansif yada psikotropik ilaç kullanımı durumlarında da görülür. Hipogonadotropik hipogonadizm düşünülen olgularda ACTH, TSH ve GH gibi diğer hipofizer hormonlara da bakılmalıdır(25). Kanda testosteronun yaklaşık %98 lik bölümü proteinlere (%60 ı Seks Hormonu Bağlayan Globulin-SHBG ne, %38 i Albumin e ) bağlı olarak taşınır. Biyolojik olarak aktif olan geri kalan %2 lik kısımdır. Testosteron için normal sınırlar ng/dl olarak belirtilmektedir. Serbest testosteron için 6,5 ng/dl ve biyolojik olarak aktif testosteron için ise 110 ng/dl de alt sınır olarak alınabilir(26). Albumin ve SHBG seviyelerine bakılarak biyolojik olarak aktif testosteron seviyesinin hesaplanması daha doğru sonuçlar verir(19). Vermeulen ve arkadaşları tarafından ortaya konan hesaplama geniş kabul görmüştür ve ilgili hesaplama işlemi internet ortamında kolaylıkla yapılabilmektedir( ). Ayrıca serbest androjen indeksi [Free androjen index (FAI)], biyolojik olarak aktif olan testosteron miktarını değerlendirmek için kullanılan basit bir orandır. Total testosteronun SHBG e oranıdır. Bu oran daha sonra 100 ile çarpılır. Burada total testosteron ve SHBG nmol/l biriminde ifade edilir. Bozulmuş androjen durumlarını belirlemede klinik önemi gösterilmiş bir orandır (27). Hipotalamohipofizer-gonadal aks fonksiyonlarının kontrol edilmesi amacıyla GnRH ve HcG stimülasyon testleride yapılabilir. Rutin kullanımları önerilmemektedir. 23

24 Hipogonadizmin etyolojik nedenlerle göre sınıflanabilir(4,15,16,28): 1.Primer Hipogonadizm (Hipergonadotropik Hipogonadizm) Klinefelter Sendromu (47 XXY seminifer tubuli disgenezisi) Bilateral anorşi Leydig hücre aplazisi Kriptorşidizm Noonan sendromu Erişkin leydig hücre yetersizliği (travma,enfeksiyon,ilaçlar veya radyasyona sekonder) 2.Sekonder Hipogonadizm (Hipogonadotropik Hipogonadizm) Panhipopituitarizm İzole LH yetersizliği (Fertil Önük Sendrom) LH ve FSH yetersizliği Normal koku alma ile Hiposmi veya anosmi ile * Prader-Willi Sendromu * Laurance-Moon-Biedl Sendromu * Serebellar Ataksi * Biyolojik olarak inaktif LH 3.Androjen Etkinliğindeki Bozukluklar (Androjen rezistansı) Komplet androjen rezistansı (Testiküler Feminizasyon) İnkomplet androjen rezistansı Tip I: Reinfenstein Sendromu Tip II: 5α redüktaz eksikliği 4.Spesifik Endokrin Hastalıklar Hipotalamo-hipofizer hastalıklar Adrenal Hastalıklar Hiperprolaktinemi Poliglandüler Otoimmün Hastalıklar Diabetus Mellitus 5.Kombine Nedenler Yaşlılık Kronik Böbrek Yetmezliği Siroz Orak Hücreli Anemi Nutrisyonel Hastalıklar 24

25 Primer hipogonadizmde ya Leydig hücrelerinden testosteron üretimi ya da seminifer tubuluslardan sperm üretimi ya da her ikisini birden etkileyen testiküler bir defekt mevcuttur. Fizik muayenede testisler değerlendirilemeyebilir veya atrofik olarak değerlendirilir. Bu hastalarda azalmış testosteron düzeyi veya sperm üretimi primer hipogonadizmi akla getirirken yüksek gonadotropin seviyeleri tanıyı destekler. Klinefelter Sendromu Klinefelter Sendromu her 1000 erkekte bir gözlenen kromozomal bir bozukluktur. En az X kromozomu fazladır (XXY en sık). Karyotip İnsidans 47,XXY 1/1000 erkek 48,XXXY 1/25,000 erkek Diğerleri (48,XXYY,49,XXXYY, mozaik) 1/10,000 erkek Mozaik karyotip tüm hasta bireylerin % 15 idir. Fazla kromozom % 50 vakada baba kaynaklıdır. Klinik bulgular İnce uzun yapı Araknodaktili Jinekomasti Kadın tipi yağ dağılımı Hipogenitalism İskelet displazisi ve skolyoz Dirsek displazisi 5. parmakta klinodaktili Genellikle puberte gecikmesi nedeniyle başvururlar daha önce fark edilmesi mümkün olmaz. Çoğu sorun testosteron yokluğuna bağlı olarak meydana gelir. Etkilenmiş bireylerde hafif düzeyde IQ geriliği gözlenebilir. Ancak bu etkilenim meslek edinme ve normal toplumda yaşamayı engelleyecek düzeyde değildir. Pasif, bağımlı, endişeli 25

26 bazılarında saldırgan kişilik yapısı sık gözlenir. X kromozomu sayısı arttıkça diğer bulgular ve zeka geriliği ağırlaşır (XXXY veya XXXXY). Sekonder hipogonadizmde ya hipotalamusta ya da hipofizde patoloji mevcuttur. Her iki durumda da gonadotropinler yetersiz salgılanmaktadır. Hipofiz fonksiyonları hipofiz ameliyatları, enfarktüs, tümör, radyasyon ya da enfeksiyon hastalıklarından etkilenebilir. Hipofizer hastalığın puberte öncesi dönemde başladığı hastalarda, genellikle fertilite değerlendirmesinden önce büyüme geriliği, gecikmiş puberte ya da adrenal ve tiroid yetmezliği nedenleriyle tanı konulur. Hipofiz tümörü bulunan erişkin hastalarda önde gelen belirtiler infertilite, erektil fonksiyon bozukluğu, görme alanı bozuklukları ve şiddetli baş ağrısıdır. Hipofizer hastalığın puberteden sonra başladığı hastalarda normal erkek sekonder seks karakterleri genellikle mevcuttur. Konjenital hipofiz hastalığı olan erkekler, birlikte adrenal yetmezliği yoksa, ergenliğe girerler ve az miktarda düz pubik kıllanma görülür. Fizik muayenede küçük, yumuşak testisler gösterilebilir. Bu, tubüler ve peritubüler skleroz gelişmiş, testislerin küçük ama sert olarak palpe edildiği primer testiküler yetmezlikli olgulardaki durumun tersidir. Hipofizer hastalıklı çoğu erkekte tipik olarak plazma testosteron seviyeleri düşük ya da alt sınıra yakın, gonadotropinler ise düşük bulunur. Ancak, gonadotropinler için normal değer, özellikle LH için, oldukça düşüktür. Bu nedenle, serum testosteronunun çok düşük olduğu normal LH düzeyine sahip olgular şüpheyle karşılanmalı ve hipofiz-gonad aksının daha ileri incelemesi yapılmalıdır. Normal ya da düşük LH ile birlikte görülen sınırda serum testosteron değeri normal de olabilir, çünkü testosteron pulsatil salgılanır ve düşük görülen değeri aslında en alt değerini ifade etmektedir. Diğer hipofizer hormonların ve endokrinolojik fonksiyonların, adrenal ve tiroidin değerlendirilmesi eğer klinik bulgular spesifik bir endokrinopatiyi düşündürüyorsa yapılmalıdır. İzole Hipogonadotropik Hipogonadizm Diğer hipofiz fonksiyonlarının normal olduğu durumlarda gonadotropin yetmezliği görülebilir. Bu durum Kallmann sendromu (anosmi ile birlikte seyreden konjenital hipogonadotropik hipogonadizm) ya da idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak ortaya çıkabilir. Kallmann sendromu genetik olarak heterojen bir hastalık olup, X'e 26

27 bağımlı, otozomal dominant ya da otozomal resesif geçiş gösterir. En yaygın olanı, LH salgılatıcı hormon sekrete eden nöronların medial bazal hipotalamusa göçünü yönlendirmekten sorumlu olduğu düşünülen bir nöron adezyon molekülünü kodlayan KAL1 genine haritalanmış, X'e bağımlı formdur. Hastalıkla uyumlu olarak komplet ya da parsiyel anosmi bulunur. İnmemiş testis ve jinekomasti sıktır, ve etkilenen erkeklerin yaklaşık %50'sinde mikropenis görülür. Esas hormonal bozukluk, sekonder testiküler yetmezliğe neden olan hipotalamustan GnRH sekresyonundaki yetersizliktir. Kraniyofasiyal asimetri, yarık damak, tavşan dudak, renk körlüğü, konjenital sağırlık ve böbrek anomalileri gibi diğer konjenital multipl anomaliler ile birlikte bulunabilir. Pubertal gelişimin gecikmesi sendromun esas bulgusudur ve hastanın medikal değerlendirmeye başvurmasının en yaygın nedenidir. İnmemiş testis ve mikropenis varsa, bazen çocukluk çağında da tanı konabilir. Epifiz plaklarının androjen-bağımlı kapanmasında gecikme olması nedeniyle, kol ve bacak boyları vücut boyundan daha uzun olabilir. Ayrıca, testisler prepubertal görünümde olup genellikle boyları 2 cm'den daha küçüktür. Puberte öncesi erkeklerde Kallmann sendromunu seksüel maturasyon gecikmesinden ayırt etmek zor olabilir. Ailede Kallmann sendromu hikayesi bulunması ya da somatik orta hat defektleri ve/veya anosmi varlığı, puberte öncesi tanıda yardımcı olur. Pubertenin ilk belirtisi testislerin büyümesidir. Eğer testis büyümüşse, hastada hipogonadotropik hipogonadizm değil, gecikmiş puberte söz konusu demektir. Gecikmiş puberte bulunan normal erkelerde, sık kan örnekleri alındığında pulsatil LH salınımının varlığı ortaya çıkar. Kallmann sendromlu hastalarda böyle pulsatil salınım görülmez. Böyle hastalarda GnRH stimülasyon testinde gonadotropinlerde ya hiç yükselme olmaz ya da anlamsız bir yükselme izlenir. Ama tekrarlayan GnRH enjeksiyonları hipofizi çalıştırmaya başlatarak her iki gonadotropinde de yükselmeyle sonuçlanır. Benzer yanıt şekli puberte öncesi erkek çocuklarda da bulunur. Son olarak, 5000 IU hcg'yi takiben, prepubertal ve pubertal çocuklarda testosterondaki yükselme Kallmann sendromu bulunan hastalara göre daha fazla artış gösterir. Testosteron ile androjen replasmanı, Kallmann sendromlu genç erkeklerin virilizasyonu için yeterli tedaviyi sağlar. Ancak, tedavide dışarıdan androjen verilmesi intratestiküler testosteron üretimini baskılar. Dolayısıyla, bu tedavi şekliyle spermatogenez ve testiküler büyüme 27

28 uyarılamaz. Önceden androjenlerle tedavi verilmiş olması, daha sonra yapılacak gonadotropin tedavisine yanıtı bozmaz. Fertil Önük Sendrom FSH seviyesi normal olan bazı hastalarda nadir de olsa izole LH yetmezliği görülmektedir. Bu erkeklerde değişik derecelerde önük vücut yapısı, büyük testisler ve içerisinde çok az spermatozoa taşıyan ejakulat volümünde azalma vardır. Plazma testosteron ve LH seviyeleri düşük, ama FSH normal sınırlardadır. Testis biyopsisi germinal epitel maturasyonunu gösterir. Ancak, LH uyarısındaki yetmezlik nedeniyle, Leydig hücreleri belirgin olmayabilir. hcg tedavisinden sonra serum testosteronunda yükselme olması, böyle hastalarda Leydig fonksiyonunun normal işlediğini dökümante eder. Minimal derecede spermatogenezi desteklemeye yetecek kadar intratestiküler testosteron üretilebilmektedir. Ama periferal androjen düzeyindeki yetersizlik nedeniyle, virilizasyon gelişmemektedir. İzole Folikül-Stimüle Edici Hormon Eksikliği Bu nadir hastalıkta testis volümleri, virilizasyon gelişimi, LH ve testosteron seviyeleri normaldir. Ama FSH eksikliğinden dolayı oligospermi ya da azoospermi ortaya çıkar. Böyle olgularda hmg verilmesinin spermatogenezi etkin biçimde uyardığı gösterilmiştir. Günümüzde tercih edilen tedavi rekombinant insan FSH'sıdır. Hipogonadotropik Hipogonadizm Olan Diğer Konjenital Sendromlar Prader-Willi sendromu; obezite, kaslarda hipotoni, mental retardasyon, el ve ayaklarda küçüklük, boy kısalığı ve hipogonadizm içerir. Ailevi eğilim vardır. Prader-Willi sendromunun lokusu kromozom 15q11-q13'de lokalizedir. Nedeni delesyon ya da uniparental dizomidir. Tanıda PW71 DNA probu kullanılır. Prader-Willi sendromlu hastalarda GnRH salgılanmasındaki eksiklik nedeniyle LH ve FSH yetmezliği ortaya çıkar. Tedavisi Kallmann sendromundakine benzer. Böyle hastalarda çok sayıda anomali bulunması nedeniyle, klinik olarak infertilite sıklıkla bir problem oluşturmaz. 28

29 Benzer tablo Laurence-Moon-Bardet-Biedl sendromunda da bulunur. Bunlarda hipogonadotropik hipogonadizim, retinitis pigmentoza, polidaktili ve hipoamnezi görülür. Hipogonadizmin testis veya hipotalamohipofizer aks haricinde androjen reseptör veya postreseptör düzeyindeki bozukluklarda da oluşabilir. Androjen reseptörlerinin fonksiyon bozuklukları erkek psodöhermafroditizminin en sık tanımlanabilen nedenini oluşturur. Bu hastalar tipik olarak 46 XY karyotipe, testislere, komplet eksternal feminizasyondan ambigius genitaliaya kadar uzanan fenotipik değişiklikler gösteren infertil erkeklerdir. Klinikte bulgular reseptör bozukluğunun şiddeti ile değişiklik gösterse de patofizyoloji benzerdir. Androjen reseptör bozuklukları komplet/inkomplet androjen rezistansı olarak ikiye ayrılır. Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu (Testiküler Feminizasyon) Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu klinik olarak 46 XY karyotip, bilateral testisler, dişi görünümlü eksternal genital yapı ve Müllerien yapıların yokluğu ile karakterizedir. Bu durum 1/ lik bir insidansa sahiptir ve X e bağlı olarak kalıtılır. Bu sendroma normal reseptör sayısının azalması, reseptöre bağlanmanın olmaması, kalitatif olarak anormal reseptörlerin olması, steroid reseptör kompleksinin ayrışma oranının artması gibi farklı bozuklular birlikte neden olur. Bu hastalar azalmış aksiller ve pubik kıllanma dışında normal dişi fenotipe sahiptirler. Tanı postpubertal hastada amenore, pubik kıllanmanın yokluğu ya da testis içeren inguinal herniler gibi klinik veya hormonal bulgularla konur. 47 XY karyotip ve normal erkek androjen ve gonadotropin düzeyleri konfirme edilir. Pelvik ultrason incelemeleri Müllerien dokunun yokluğunu doğrular. Vaginal muayenede serviksin olmadığı ve vaginanın kör sonlandığı saptanır. Günümüzde komplet androjen rezistansı olan tüm hastalarda beyin dokusunda da androjen rezistansı olması nedeniyle dişi cinsiyet seçimi yapılmaktadır. Yaklaşımda önemli olan gonadektominin optimal zamanının belirlenmesidir. 29

30 Testisler dişi fenotipi destekleyen hormonal kaynaklar oldukları için puberte tamamlanana kadar testisler in-situ bırakılır. Puberte sonrası orşiektomi yapılarak siklik östrojen/progestin tedavisine başlanır. Kısa vaginalı hastalara vaginoplasti gerekebilir.(10) Reifenstein Sendromu Parsiyel androjen rezistansı olan heterojen bir sendromdur. Klasik fenotip perineoskrotal hipospadias, kriptorşidizm, rudimenter wolf kanalı yapıları, jinekomasti ve infertiliteye sahip erkektir. Hastalık X e bağlı kalıtılır. Normal fonksiyon gösteren androjen reseptörleri azalmıştır veya bağlanma afinitesinde azalma mevcuttur. Tedavisi ambigius genitalia derecesine göre bireysel olarak planlanır. 5α-redüktaz eksikliğide otozomal resesif kalıtılan değişken fenotipik özellikler gösteren ve parsiyel androjen reseptör rezistansı olan bir durumdur.(10) Erkekte geç başlayan hipogonadizm Erkeklerde orta yaşlardan ileri yaşlara doğru bazı fizyolojik fonksiyonlarda yavaş yavaş azalmalar olur. Bu durum klinik belirti ve bulgu olarak; seksüel ilgide azalma, erektil disfonksiyon, depresif ruh hali, kaslarda ve kemik kitlesinde azalma olarak karşımıza çıkar. Bu değişiklikler tedavi edilmemiş hipogonadizmli hastalarda gözlenenlerle benzerdir. Bu nedenle yaşlanan erkeklerdeki klinik değişikliklerin serum düzeyindeki azalma ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Bu konu Massachusetts Male Aging Study çalışmasından beri daha çok ilgi çekmeye başlamıştır. Belki daha da dramatik olan, testosteron seviyesindeki düşmeye, SHBG deki artışın eşlik etmesidir. Böylece testosteronun düşüşünün fizyolojik etkileri ağırlaşır. Yaşa bağlı androjen düzeyindeki azalmanın klinikle ilişkisi ise tartışmalıdır(29). Ayrıca bu yaş grubunda testosteron tedavisinin prostat hiperplazisi ve kanseri sıklığını artırması potansiyel yan etkileridir. Ancak andropoz veya PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging Male) olarak varsayılan hastalara testosteron replasman tedavileri günümüzde savunulmaktadır (4,15,16,22,26). Türk Androloji Derneği literatürde farklı adlandırmalar kullanılan bu 30

31 sendrom için Erkekte geç başlayan hipogonadizm isimlendirmesini önermektedir(26). Son yıllarda yaşlı erkek populasyonun artması ve tanı kriterlerinin belirginleşmesi ile bu konuya giderek artan bir ilgi söz konusudur. Yaşlılıkla birlikte total testosteron miktarı azalmakta ve bu azalma 50 yaşından sonra yıllık %0,4-1 seviyelerinde olmaktadır. Bu azalmaya bağlı olarak 60 yaş altında biyokimyasal hipogonadizm %7 oranında görülürken 60 yaş üzerinde bu oran %20 ye çıkmaktadır. Esas değişim seks hormonu bağlayıcı protein miktarındaki yıllık %1,2 lik artışla bağlı olarak bioavailable testosteron miktarında %1,2 lik azalış ile gerçekleşmektedir(30). Bu nedenle serbest testosteron veya bioavailable testosteron miktarının ölçümü/hesaplanması daha doğru olacaktır. Hipogonadizm için bioavailable testosteron seviyeleri esas alındığında 60 yaş üzerinde biyokimyasal hipogonadizm görülme oranı %70 lere ulaşmaktadır(26). Yaşlı erkelerdeki endokrin patolojilerde sadece seks hormonlarına odaklanmak yanlış olur. Yaşla birlikte testosteron eksikliğine bağlı bir takım belirtiler ortaya çıksa da diğer hormonlardaki azalmada bir çok değişikliğe yol açar. Örneğin puberteden sonra salınmaya başlanan büyüme hormonu(gh) her 10 yılda %14 oranında azalmaktadır. Bu hormondaki azalmada hipogonadizme benzeyen klinik bulgulara neden olabilir. GH uygulamasını savunan çalışmalar olmuştur, ancak uygulamanın zor oluşu ve yüksek maliyeti nedeniyle yaygınlaşmamıştır(31). Yaşlı erkekler için normal testosteron sınır değerleri tespit edilmemiştir. Genel olarak yayınlarda uygulandığı ve ISSAM tarafından kabul edildiği gibi genç erkekler için normal kabul edilen testosteron ortalama değerinden 2 standart deviasyondan fazla sapma yaşlı erkekler için de hipogonadizm için sınır sayılabilir. Bu durumda değerlendirmede total testosteron için sınır 319 ng/dl, serbest testosteron için 6,5 ng/dl ve biyolojik olarak aktif testosteron için ise 110 ng/dl olarak alınabilir(26). Erkeklerdeki geç başlayan hipogonadizmde klinik bulgular: (16,32) 1. Cinsel istek ve ereksiyon kalitesinde, özellikle gece ereksiyonlarında azalma, 2. Entelektüel aktivitede azalma, uzaysal algılamada bozulma, yorgunluk, depresyon ve sinirliliğin eşlik ettiği duygudurum değişiklikleri, 3. Kas kitle ve gücünde azalma ile ilişkili yağsız vücut kitlesinde azalma, 31

32 4.Vücut kıllarında azalma ve cilt değişiklikleri, 5. Kemik mineral dansitesinde osteopeni ve osteoporoza kadar gidebilen azalma, 6.Viseral yağda artış. Geç başlayan hipogonadizmin başlangıcı, hızı ve derinliği kişiler arasında büyük değişiklikler göstermektedir. Bu sendromun tanısı için klinik ve biyokimyasal tablonun birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. Bunun nedeni, yaşlanma ile klinik belirtilerin özgünlüğünü kaybetmesidir. Sendroma ait sık karşılaşılan semptomların daha iyi bilinmesi ile hastaları standart olarak değerlendirme amacıyla sorgulama formları geliştirilmiştir. Günümüzde klinik tanının konulması için en sık kullanılan sorgulama formu AMS dir (Aging Males' Symptoms Scale). Bu form türkçeye çevrilmiş, geçerliliği ve güvenilirliği Türk Androloji Derneği tarafından değerlendirilmiştir(26,33). Erkek fizyolojisi üzerinde hipogonadizm ciddi hatta bazen hasar verici etkiler gösterir. Bulgu ve belirtilerin tanımlanması oldukça zordur. Hastaların depresif hali, kas hacmindeki düşüş ve idrak süresinde azalma genellikle yaşlanmanın bir sonucu olarak değerlendirilir. Erkek hipogonadizmine libido kaybı, kas, vücut kitlesi, kemik dansitesi ve cinsel fonksiyonda azalma eşlik eder. Konsantrasyon güçlüğü, aktivitelere ilginin azalması, uyku bozuklukları, irkilmeler ve depresyon durumu gibi davranış değişiklikleri olabilir. ABD de rapor edilen osteoporotik kırıkların %20 si erkeklerde meydana gelmektedir ve bunların çoğunda hipogonadizm mevcuttur. Ayrıca, testosteron replasmanının yaşlı erkeklerde büyüme hormonu seviyelerini de iyileştirdiği ve kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı da ileri sürülmüştür ANDROJENLERİN CİNSEL FONKSİYONLARA ETKİSİ Seksüel ilgi ve performans, uzun zamandan beri normal androjen seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve bunun sonucunda erektil disfonksiyon tedavisinde, androjenler ayırıcı tanı yapılmadan kullanılmışlardır. Ereksiyon fizyolojisinin zamanla daha iyi anlaşılması ile yeterli seksüel ilgi ve ereksiyonun, azalmış serum testosteron düzeylerinde de sürdürülebileceği anlaşılmıştır. Hipogonadizmde ortaya çıkan cinsel disfonksiyonlar 32

33 sadece hormonal yetersizliğe değil aynı zamanda emosyonel durum ve penisin nörovasküler yapısına da bağlıdır. Ratlarda yapılan bazı çalışmalarda, kastrasyonun, penil arteriyel kan akımını azalttığı, venöz kaçağı arttırdığı ve kavernöz sinir uyarılmasına bağlı gelişen ereksiyon yanıtını azalttığı bildirilmiştir. Ayrıca, ratlarda kastrasyonun penil düz kas hücrelerinin α-adrenerjik yanıtını ve korpus kavernosum hücrelerindeki apopitozisi artırdığı, tavşanlarda ise trabeküler düz kas oranını azalttığı gösterilmiştir. Kastre edilmiş hayvanlarda, penil nitrik oksit sentaz(nos) aktivitesinin de azaldığı saptanmıştır. Ciddi ve uzun süreli hipogonadizmi olan hastalarda gece uykusunda rapid eye movement (REM) dönemindeki ereksiyonlar ortadan kalkarken, uyanıklık döneminde erotik stimülasyon ile oluşan ereksiyonların korunduğu saptanmıştır. Hipogonadizm, erektil aktivitedeki bu değişikliğe ilave olarak, seksüel düşünce ve koitus sıklığında da azalmaya neden olur. Normal nokturnal ereksiyonların devamı için eşik testosteron düzeyinin 200 ng/dl olduğunu belirten yayınlarda mevcuttur(34). Diğer taraftan, yapılan bazı çalışmaların sonuçları da, androjenlerin asıl etkilerinin libido üzerine olduğu, ereksiyonu direkt olarak etkilemedikleri yönündedir. Erektil disfonksiyonun testosteron ile ilişkisi özellikle Massachusetts Male Aging Study de ortaya konmuştur. Bu çalışmada testosteron ED prevalansı ile istatistiki korelasyonu saptanan hormonlardan biridir(35). Ayrıca özellikle DHEA nun ereksiyonun vasküler endoteliyal ve düz kas hücrelerindeki reseptörler aracılığı ile etkilediğine ait görüşlerde mevcuttur. ART ile erektil fonksiyonlardaki değişimle ilgili farklı yayınlar olmasına rağmen, son dönemde tek tedavi olarak fosfodiesteraz tip-5 inhibitörlerinin yetersiz olduğu hipogonadal erkelerde, fosfodiesteraz inhibitörlerine testosteron ilave edilmesinin marjinal bir sinerjistik etki oluşturduğu ortaya konmuştur(36). 33

34 2.2.6 TESTOSTERON REPLASMAN TEDAVİSİ Anabolik androjenik steroidler, eskiden beri anemi, osteoporoz, kas atrofileri, kansere bağlı kaşeksi ve HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılmakta iken, son dönemde özellikle erkekte geç başlayan hipogonadizme olan ilgi artışı sonrasında testosteron replasman tedavisi üzerinde çok durulan bir konu haline gelmiştir. İdeal hormon replasman tedavisi doğal hormonun mükemmel bir benzerini kullanarak, 24 saatlik süre içerisinde fizyolojik hormon düzeylerini sağlayan bir doz şeması ile eksik hormonu yerine koymayı hedefler(37). Tiroid ve kortikosteroid hormonların yerine konmasını tersine, androjen replasman modaliteleri hala tam olarak tatminkar değildir. Son dönemde kullanılmaya başlanan preparatlar ile anlamlı gelişmeler sağlanmasına karşın, testosteron replasmanının geleneksel formlarının farmakokinetiği ve farmakodinamiği, testisler tarafından üretilen serum androjen profilini oluşturmada yetersizdir. Bu durum testosteron verilmesine ait rapor edilen yan etkiler ile görülmektedir. Bu yan etkiler; testosteron, 5-alfa dihidrotestosteron(dht) veya aromatizasyon sonucu oluşan östrojenin fizyolojik sınırlar dışındaki yüksek yada düşük düzeyleri neticesinde oluşmaktadır(37). Androjen replasman tedavisinde kullanılan preparatlar tablo 3 de belirtilmiştir: Tablo 3- Testosteron Preparatları(26) 34

35 Enjektabl Testosteron Preparatları: En yaygın kullanılan farmakolojik formülasyonlar intramuskuler olarak verilen uzun zincirli yağlı depo formundaki testosteron esterleridir(testosteron enanthate ve testosteron cypionate). Enjektabl formların temel dezavantajları enjeksiyondan sonra gelişen, saat sonra en üst düzeyine ulaşan suprafizyolojik testosteron seviyelerine neden olmalarıdır. Bunu takip eden gün içinde hastaların testosteron seviyeleri sürekli düşer ve normalin alt sınırına veya subfizyolojik seviyelere kadar geriler. Suprafizyolojik seviyeler LH ve FSH supresyonuna yol açarken, takip eden testosterondaki düşüş hastaların duygu durumlarında iniş çıkışlara ve genel iyilik hissinde kötüleşmeye yol açmaktadır. Enjeksiyon formları sirkadiyen ritmi taklit etmez. Bunun yanında her 2 ila 4 haftada bir yapılan derin kas enjeksiyonları bu uygulama yolunun diğer bir dezavantajıdır. Uzun etkili testosteron esterleri(testosteron busilat) 4-6 ay aralıklarla yapılabilir, ancak özellikle yaşlı hastalarda kullanımı, ciddi yan etki durumunda ilacın hemen kesilmesinin mümkün olmaması nedeniyle önerilmemektedir. Enjektabl formların en büyük avantajı ester formların maliyetinin düşüklüğüdür(22). Oral Testosteron Preparatları: Oral formlarında ise en büyük problem bu preparatların büyük oranda karaciğerde ilk geçiş yıkımına uğramalarıdır. Moleküler olarak değişime uğramamış testosteron preparatları kullanıldığında karaciğerde gerçekleşen ilk yıkım etkisini aşıp anlamlı serum testosteron seviyelerine ulaşılabilmesi için 200 mg gibi yüksek dozlara çıkılması gerekmektedir ki bu karaciğer üzerine toksiktir. İlk yıkım etkisini azaltmak amacıyla geliştirilmiş olan alkillenmiş formlar ise karaciğer üzerine karsinojenik etkiye sahiptirler(32). Oral alınan testosteronun karaciğer tarafından yıkımını engellemek için yağda eriyebilen testosteron undecanoate üretilmiştir. Yağda eriyebilmesi nedeniyle bu preparat barsak lenfatik yolu ile dolaşıma ulaşmakta ve böylece hem ilk geçiş metabolizmasından kurtulmakta hem de karaciğer toksisitesi az olmaktadır. Emiliminin yağa bağlı olması nedeniyle yemek ile beraber alınması gerekmektedir ve yemeklerin içerdikleri yağ miktarına bağlı olarak emilimi değişmektedir. Testosteronun maksimum 35

36 plazma konsantrasyonuna genelde 2-3 saatte ulaşılır. Fakat 6-8 saat sonra plazma düzeyleri tedavi öncesi düzeylere iner. Bundan dolayı günde 2-3 defa verilmelidirler. Diğer bir oral preparat olan dihidrotestosteron derivesi mesterolone, aromatize olup östradiole dönüşememektedir ve bu nedenle suboptimal tedavi olarak kabul edilmektedir. Biyokimyasal yapılarında alkil grubu nedeniyle hepatotoksiktirler. Hiçbir oral preparat sirkadiyen testosteron ritmini taklit edememektedir fakat dikkatli bir zamanlama ve dozlama ile bu sorun aşılabilir. İmplant formlarının hem çok uzun süreli etkileri ile gerektiğinde tedavinin hemen sonlandırılamamasına neden olduklarından hem de uygulama için kalın bir trokar gerektirdiklerinden yaygınlık kazanmamıştır. Transdermal Testosteron Preparatları: Skrotal testosteron yapışan bantları ise sürekli skrotal bakım gerektirmektedir ve yapılması genellikle problemli olmaktadır. Bunun yanında skrotal ciltteki yüksek 5 alfa redüktaz aktivitesi nedeniyle testosteron konsantrasyonuna orantısız şekilde çok yüksek dihidrotestosteron seviyelerine neden olmaktadır. Non-skrotal testosteron yapışan bantları hem sirkadiyen ritmi taklit ederler, hem kolay kullanılabilirler, hem de fizyolojik sınırlar içerisinde kalan testosteron seviyeleri ile virilizasyonu sağlarlar ve kemik dansitesini arttırırlar. Emilim eğrisinin belirgin bir şekle sadık kalması avantajları olarak görülmektedir. İçeriklerindeki emilimi arttırıcı ajanlar nedeniyle %60 lara varan sıklıkta ve %9 hastanın tedaviyi bırakmasına neden olacak kadar şiddetli cilt reaksiyonlarına yol açmaktadırlar. Uygulama bölgesinin triamsinolon içeren kremlerle korunması alerji oranını azaltmaktadır. Testosteron jelleri non-skrotal yapışan bantlara benzer şekilde sirkadiyen ritmi taklit ederler, kolay uygulanırlar ve güvenlidirler. Bunun yanında özellikle daha seyrek cilt reaksiyonuna neden olduklarından daha düşük yan etki oranlarına sahiptirler. Enjeksiyon formlarına göre gonadotropinleri daha az ve normal değerlere düşecek kadar baskılarlar. Sadece 100 mg dozunda kullanıldıklarında SHBG seviyesini düzeyinde düşüşe neden olurlar. Jeller hakkındaki en ciddi şüphe kullanan kişinin çevresindekilere kontaminasyon olasılığıdır. Bu konuda literatürde birçok sporadik bildiri bulunsa da yapılmış tek kontrollü 36

37 çalışmada içeriklerinde bulunan alkol buharlaşıp testosteron jeli kuruduktan sonra temas eden kişilerde anlamlı serum seviyelerine ulaşacak bulaşmanın mümkün olmadığı görülmektedir. Geliştirilmekte olan bazı diğer preparatlar ülkemizde henüz kullanılmaya başlanılmamıştır. Bu preparatlardan bukkal mukozaya yapışan biyoadhezif form ve testosteron undecanoat ın uzun etkili enjektabl formu en dikkat çekici olanlarıdır. Farklı testosteron formlarının uygulamaları sonrası oluşan plazma konsantrasyonları aşağıdaki grafiklerde karşılaştırılmıştır: Tablo 4- Testosteron Preparatları ve Plazma Konsantrasyonları Erektil disfonksiyon nedeniyle androjen replasman tedavisi verilen 16 çalışmayı temel alan meta-analiz verilerine göre testosterona cevap yaklaşık %57 dir. Testosteronun enjektabl ve oral uygulanımları arasında etki bakımından anlamlı bir fark görülmeyip enjektabl uygulama ile %51, oral uygulama ile %53 ereksiyonda düzelme bildirilmiştir. Transdermal testosteron uygulamasının ise %80 ereksiyonda düzelme sağladığı ve daha etkili olduğu belirtilmiştir(38). 37

38 Hormon tedavisine çeşitli nedenlerle başlanabilir ve tedavi çoğunlukla ömür boyu sürer. Bu beraberinde bu hastaların ömür boyu takip edilmesi gerekliliğini getirir. Takip her hastanın tedaviye başlama nedenine göre bireysel olarak düzenlenmelidir. Örneğin osteoporoz nedeniyle tedaviye başlanılan hastada düzenli kemik dansite ölçümü önem kazanırken seksüel disfonksiyon nedeniyle tedavi edilmekte olan hastada sorgulama formları daha önemlidir. Bu özel takip seçimleri dışında uzun süreli androjen yerine koyma tedavisinin olası yan etkileri dikkate alınarak 6 alanda (Karaciğer, lipid profili, kardiyovasküler sistem, eritropoez, prostat, uyku bozuklukları ve sosyal davranış ile duygudurum) her hastanın takip edilmesi gerekmektedir(26,32). Ayrıca fertilite beklentisi sorgulanmalıdır. Testosteronun tedavi sırasında ortay çıkacak fizyolojik sınırlar üzerindeki değerleri, LH ve FSH baskılanması ve sonuçta infertiliteye yol açar. Özellikle uzun etkili parenteral testosteron preparatlarının yan etkisi olarak memelerde hassasiyet ve jinekomasti görülebilir(10). Testosteronun karaciğer üzerine olan etkileri: Sarılık, karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve hepatik tümörlere ait hemen tüm yayınlar bugün artık seyrek olarak kullanılan alkillenmiş oral preparatlara aittir. Buna rağmen androjenlerin hepatik toksisitesi üzerine ciddi şüpheler mevcuttur. Hangi testosteron formu kullanılırsa kullanılsın tedavi başlangıcında karaciğer fonksiyonlarının kontrolünün yanında tedavi başlandıktan sonra ilk yıl 3 ayda bir ve takip eden yıllarda senelik karaciğer fonksiyonlarının takibi önerilir. Testosteronun kan yağları ve kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri: Testosteron eksikliğinde lipid profilinin olumsuz etkilendiği ve HDL oranları düşerken trigliserid oranının yükseldiği bilinmektedir. Tromboksan A 2 ve trombosit agregasyonunda artış da oluşabilir(39). Bunun yanında androjen yerine koyma tedavisi ile fizyolojik testosteron seviyelerinin sağlanmasının lipid profili üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. Kardiyovasküler sistem hakkında ise özellikle son dönemde yayınlanan araştırmalarda androjenlerin koroner arter hastalığı üzerine olumlu etkileri ve androjen yetmezliğinin damar hastalıkları üzerine olumsuz etkileri bildirilmesine rağmen testosteron yerine 38

39 koyma tedavisinin sonuçları ve mekanizması net olarak aydınlatılamamıştır ve bu konuda çelişkili yayınlar mevcuttur. Androjen tedavisi ile oluşabilecek sıvı retansiyonun kardiyovasküler sistem üzerine olası olumsuz etkisi nedeniyle özellikle kardiyak açıdan risk taşıyan hastalarda testosteron yerine koyma tedavisinde dikkatli davranılması gerekmektedir. Tedaviye başlamadan önce açlık lipid profili tespit edilmeli ve tedavi süresince 1 yıldan uzun olmayan aralıklarla lipit seviyeleri kontrol edilmelidir(32). Testosteronun prostat üzerine olan etkileri: Normal prostat dokusu açık bir şekilde androjene bağımlıdır. Androjen yerine koyma tedavisinin prostat volümünde ve obstrüktif semptomlarda artışa neden olmadığı kanısı yaygın olsa da prostat boyutlarında ve PSA düzeyinde yaklaşık %15 lik artışa neden olduğunu belirten yazarlar da mevcuttur. Obstrüktif semptomları olan hastalarda akut üriner retansiyon gelişebilmektedir. Bu nedenle bu hastalarda tedavi öncesi obstrüksiyonun cerrahi giderilmesi sağlanmalıdır. 40 yaşını aşmış tüm hastalarda ilk yıl 3 ayda bir ve takiben yıllık PSA ve parmakla rektal muayene önerilmektedir. Eğer bu tetkiklerde bir patoloji saptanırsa hasta transrektal ultrason eşliğinde biyopsiye yönlendirilmelidir(32). Yedi klinik çalışmada replasman tedavisi alan 461 hastanın sonuçlarını değerlendiren Rhoden ve Morgentaler prostat kanseri belirleme hızını % 1 olarak tespit etmiştir. Saptanan prostat kanseri yakalama hızı normal sağlıklı erkelerdeki oranlara çok yakındır ve güncel kanıtlar androjen replasman tedavisinin prostat kanseri riskinde bazal düzeyin üzerinde kayda değer bir risk oluşturmayacağını düşündürmektedir.(40) Düşük testosteron düzeyinin prostat kanserine karşı koruyucu olabileceği görüşü hipogonadal erkeklerde saptanan kanser yakalama oranları sonrasında terkedilmiştir. Ayrıca, düşük testosteron düzeyi daha yüksek dereceli kanserler,tanı sırasında daha yüksek evre ve daha kötü klinik sonlanımlarla da ilgili bulunmuştur(41,42). Prostat kanseri tanısı alarak radikal prostatektomi yapılan hastalarda serum testosteron düzeyi düşük olanların pozitif cerrahi sınır ve tümör rekürrensi açısından riskli olduğu da saptanmıştır(43). 39

40 Türk Androloji Derneği kırk yaş üzeri hastalarda tedaviye başlamadan önce prostat açısından parmakla rektal muayene ve PSA ölçümü önermektedir. Tedavi başlandıktan sonra bu değerlendirmelerin ilk sene 3 ayda bir ve takip eden dönemde yıllık olarak tekrarlanması gerekir. Parmakla rektal muayenede veya PSA ölçümünde şüpheli bir sonuçla karşılaşıldığında hasta transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisine yönlendirilmelidir. Prostat kanseri veya meme kanseri şüphesi olan hastalarda androjen yerine koyma tedavisi kesin olarak kontrendikedir(26). Testosteronun davranış ve duygudurum üzerine olan etkileri: Androjen yerine koyma tedavisi genel kural olarak duygudurumda iyileşmeye yol açar. Çok seyrek de olsa özellikle suprafizyolojik seviyelerde testosteron seksüel saldırgan davranış şekli gelişmesine yol açabilir ve bu durumda doz ayarlamasına veya tedavinin kesilmesine gidilmelidir. Testosteronun hematolojik etkileri: Testosteron hem kemik iliğine direkt etkisi hem de böbreklerden eritropoetin salgılanmasını arttırması nedeniyle eritrositoz ve hemoglobin artışına neden olur. Morley ve ark., 3 aylık tedavinin sonunda ortalama hematokrit değerinin %42 den %49 a yükseldiğini bildirmişlerdir(44). Eritrosit kitlesindeki artış, özellikle yaşlı hastalarda kardiyovasküler riskleri artırabilir. Hematokrit düzeyi %51 i aştığında flebotomi ve doz ayarlaması, %54 ü aştığında ise tedavinin kesilmesi önerilir(26,32). Testosteron ve uyku apnesi: Uyku apnesi nedenleri arasında hipogonadizm sayılmasına rağmen testosteron yerine koyma tedavisinin de uyku apnesini arttırıcı etkisi mevcuttur. Yeterli klinik bilgi olmadığından bu hasta grubunda androjen yerine koyma tedavisi sırasında dikkatli olunması önerilmektedir. 40

41 Türk Androloji Derneğinin ART için önerdiği takip şeması aşağıda verilmiştir: Tablo 5- ART Takip Şeması Androjen replasman tedavisinin yeterliği genel iyi olma halinde, ruhsal durumda, cinsel ilgi ve cinsel aktivite üzerindeki değişim ile değerlendirilebilir. Hemoglobin ve hematokrit düzeyleri mantıklı diğer bir indeks sağlayabilir. Başka bir açıklamanın bulunamadığı anemi varlığı yetersiz yerine koymayı işaret edebilir. Pek çok faktör tarafından belirlenen kemik mineral dansitesi, ART nin bir göstergesi olarak dikkate alınabilir. Fakat kemik mineral dansitesindeki değişiklikler yavaştır ve her 2 yılda birden daha sık kemik mineral dansitesi ölçümü genellikle bilgi verici olmayıp gereksizdir CİNSEL FONKSİYONLARIN DEĞERLENDİRİLMESİNDE IIEF Erektil disfonksiyonu olan bir erkeği ele alırken ayrıntılı ve net sonuçlara götürecek tanısal değerlendirme son dönemlere kadar mevcut değildi. Anamnez ve fizik muayenenin erektil disfonksiyon tanısında %95 duyarlılığı bildirilse de özgünlüğü %50'dir. ED fizyopatolojisi anlaşıldıkça tanısal değerlendirmede ilerlemeler kaydedilmeye başlanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri National Institute of Health(NIH) Konsensüs toplantısına göre erektil işlev bozukluğu yakınması olan bir erkeğin değerlendirilme protokolü; cinsel öykü, fizik muayene, laboratuar testleri ve psikososyal değerlendirmeyi içermelidir. NIH toplantısında bu konu tartışılmış ve objektif bir değerlendirme yönteminin geliştirilmesinin gerekliliği üzerinde durulmuştur (45). Bunun sonucunda 1997 yılında Raymond Rosen ve arkadaşları tarafından International Index of Erectile Function (IIEF) oluşturularak 41

42 yayınlanmıştır. Geniş ölçekli, uluslararası, çok merkezli klinik çalışmalarda kullanım için geçerli olduğu gösterilmiştir(46). Bu form Türk Androloji Derneği tarafından Ereksiyon İşlevi Uluslararası Değerlendirme Formu (EIUD) adıyla Türkçeleştirmiş ve geçerlilik çalışmaları yapılmıştır. On beş sorusu olan IIEF erkek cinsel işlevinin beş alanını değerlendirmektedir. Bunlar erektil fonksiyon(6 soru), orgazmik fonksiyon(2 soru), cinsel istek(2 soru), cinsel ilişki tatmini(3 soru) ve genel tatmindir(2 soru) (Tablo 6). Tablo 6- IIEF Sorularının Cevap Alanları ve Toplam Skorları Erkek Cinsel fonksiyonları IIEF Alanları Alan Sorular Toplam Skor Erektil Fonksiyon 1,2,3,4,5, Orgazmik Fonksiyon 9, Cinsel İstek 11, İlişki Tatmini 6,7, Genel Tatmin 13, Yapılan çalışmalarda kontrol ve hasta grupları arasındaki bazal skorların karşılaştırılmasına dayanarak, IIEF'nin ED'nu olan/olmayan erkekleri ayırmada ve verilen tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılmaya elverişlidir. IIEF'de 6 sorudan oluşan erektil fonksiyon alanının (maksimum skor 30) ED'nin ağırlığını hafif, hafif-orta, orta veya ağır dereceli olarak sınıflamada güvenilir bir ölçüt olduğu gösterilmiştir. Bu sorulara verilen yanıtlar puanlanarak (hiç yada hemen hemen hiç: l, nadiren:2,bazen:3, çoğunlukla :4 ve her zaman:5) puan olacak şekilde toplanır ve aşağıdaki tabloya göre değerlendirme yapılır(4)(tablo 7). Erektil Fonksiyon Alan Skoru Tablo 7- IIEF Skorlarına Göre ED Sınıflaması Erektil Disfonksiyon Sınıflaması 6-10 Ağır Orta Hafif-Orta Hafif Erektil Disfonksiyon Yok 42

43 3-HASTALAR VE YÖNTEM Bu çalışma Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hemodiyaliz Ünitesi ve hastanemiz hizmet alanındaki özel bir diyaliz merkezinde Mart 2006 ile Eylül 2006 tarihleri arasında kronik böbrek yetmezliği nedeni hemodiyaliz tedavisi alan toplam 102 erkek hastanın prospektif olarak değerlendirilmesi ile gerçekleştirildi. Çalışma öncesinde yerel etik komiteden izin alındı. Çalışmaya dahil edilme kriterleri: Kronik böbrek yetersizliği nedeni ile en az 6 aydır hemodiyaliz tedavisi alıyor olmak Cinsel fonksiyon bozukluğu mevcudiyeti(iief e göre) Testosteron ve SHBG düzeyleri göz önüne alındığında hipogonadizm tanısı almış olmak Cinsel fonksiyonların devamı ve değerlendirilebilmesi için düzenli cinsel partneri olmak Daha önce ürogenital sistem cerrahisi geçirmemiş olmak Daha önce hormonal medikal tedavi kullanmamış olmak Bütün erkek hastalar kronik böbrek yetersizliği ve hemodiyalizin üriner sistem, endokrin sistem ve cinsel işlevler üzerine olan etkileri konusunda bire bir görüşmelerle bilgilendirildi. Bu aşamada 6 hasta uyum problemi nedeniyle çalışma dışında bırakıldı. Çalışmaya katılmak istediğini belirten hastalardan, standart onay formunu bilgilendirme sonrasında imzalamaları istendi. Hastaların yaşı, diyalize girdikleri süre ve haftalık diyaliz sayısı kaydedildi. Ek hastalıklar, kullanılan ilaçlar, ürolojik yakınma, libido, haftalık cinsel ilişki sayısı, ereksiyon ve ejekülasyon problemleri sorgulandı. Fizik muayene sonrasında tüm hastalardan 15 soruluk IIEF formunu doldurmaları istendi. Sabah 8-10 saatleri 43

44 arasında hastalardan aç karnına 8 ml kan alınarak tam kan sayımı, üre, kreatinin, albumin, AST, ALT, kolesterol, LDL, HDL,VLDL, trigliserid, PSA, FSH, LH, prolaktin, total testosteron,östrojen, PTH bakıldı. Her hastadan alınan kanın 1 cc lik serumu ayrıldı ve eş zamanlı SHBG bakılması için -18 C de saklandı. Toplama sürecinin sonunda serumlar çözüldü, tüm serumlar aynı gün içerisinde Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında İmmulite 2000 (DPC:Diagnostic Products Corporation, Los Angles, USA) hormon analizör cihazında çalışıldı. Yöntem olarak, immünoassey yöntemlerden olan kemilüminesans kullanıldı. DPC firmasına ait, L2KSH2 katalog numaralı SHBG kiti kullanıldı. Hipogonadizm saptanan olgular tedavi grubuna dahil edildi. Tedavi grubuna alınacak hastalarda prostat ca şüphesinin olmaması (Şüpheli PRM veya PSA>2,5) ve hematokrit düzeylerinin 45 den yüksek olmaması şartı arandı. Androjen replasman tedavisi (50 mg testosteron içeren jel, günde 1 defa) başlandı. İlacın ilk uygulaması hastanede yapıldı, hasta ilacın kullanımı ve olası yan etkileri ile ilgili bilgilendirildi. Hastaların hemodiyaliz nedeniyle rutin yapılan aylık tam kan sayımı ve biyokimyası incelemelerine ilaveten her ay testosteron düzeyine, 3 ayda bir de SHBG ve PSA düzeylerine bakıldı. Aylık visitlerde hastalar değerlendirildi, ayrıca cinsel fonksiyonlardaki değişimi değerlendirme amacı ile 1., 3. ve 6. aylarda hastalardan IIEF formları tekrar doldurmaları istendi. İstatistiksel Analiz Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi ve bonferonni testi, wilcoxon testleri ve pearson korelasyon analizi kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi. 44

45 4-BULGULAR Ortalama yaşları 48(18-81yıl) olan 96 erkek hasta değerlendirildi. Hastalar ortalama 4 yıldır (6 ay-16 yıl) kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz tedavisi görmekteydi. Böbrek yetmezliği etyolojisinde 19 hastada glomerülonefrit, 10 hastada hipertansif nefropati, 9 hastada diabetus mellitus, 4 hastada obstrüktif nefropati, 2 hastada polikistik böbrek hastalığı, 1 hastada Alport sendromu, 1 hastada amiloidoz ve 1 hasta da FMF saptanmıştı. 46 hastada(%48) böbrek yetmezliğine ait etyolojik neden saptanamamıştı(tablo 9). Çalışmaya dahil edilen 96 hastanın 90 ında IIEF skorlarına göre farklı derecelerde ED mevcuttu. Hastaların %15,6 sinde hafif derecede, % 41,6 sında hafif-orta derecede, %18,7 sinde orta derecede, %17,7 sinde ağır derecede ED saptandı. 6 hastada(%6,25) ED yoktu (Tablo 8). Haftalık cinsel ilişki sıklığı ortalama 1 di(0-4) ve ED derecesi ile korale olarak azalıyordu. Tablo 8- Çalışma Grubunda IIEF Göre ED Derecesi %. n: YOK HAFİF HA FİF- ORTA ORTA AĞIR ED 45

46 50 ED yok Hafif. n: GN DNP HTNP Hafif- Orta Orta İleri Tablo 9- KBY Etyolojilerine Göre ED Dereceleri Etyolojik nedenlere göre erektil disfonksiyon oranları hesaplandı. Diyabet harici gruplarda belirgin fark yok iken, diyabetik hastaların tamamında orta ve ileri derecede ED mevcuttu(tablo 9). 10 hastada(%10,4) biyokimyasal değerlendirmeler neticesinde(bio Tes<110 ng/dl) hipogonadizm tespit edildi. Bu hastaların hepsine kısmi ya da tam ED mevcut idi. Hastaların IIEF-T skorları ile biyoaktif testosteron düzeyleri arasında zayıf pozitif korelasyon vardı(r=0,406). Ayrıca total testosteron ile yaş arasında zayıf negatif korelasyon mevcuttu(r=-0,296). 60 IIEF-T Skoru n: >400 Bioaktif Testosteron (ng/dl) Tablo 10-Testosteron Düzeylerine Göre IIEF 46

47 IIEF sorgulama formundaki 11 ve 12. sorular cinsel isteği yani libidoyu değerlendirmek için kullanıldı. IIEF-Sİ skorları ile hastaların biyoaktif testosteron düzeyleri arasında zayıf pozitif korelasyon vardı(r=0,338). Tablo 11- Biyoaktif Testosteron Düzeylerine Göre IIEF-Sİ (ng/dl) Bio Tes n: IIEF-Sİ Skoru Hipogonadizm saptanan 10 hasta tedavi grubuna alındı. Hastalara medikal tedavi başlama dönemi öncesinde bir hasta kardiyovasküler problemler nedeni ile kaybedildi ve tedavi grubundan çıkarıldı. 9 hastaya testosteron replasman tedavisi başlandı. Tedavi öncesinde haftalık ortalama cinsel ilişki sayısı 0,39 du. Tedavi grubuna alınarak transdermal testosteron jel verilen 9 hastanın tamamı 6 aylık izlem dönemini tamamladı. Hastaların testosteron düzeyleri birinci aydan itibaren normal seviyeye(total testosteron:575 ng/dl, bioaktif testosteron: 293ng/dL) çıktı. Aylık takiplerde 1 hastada testosteron düzeyinin suprafizyolojik değerler üzerine(1173 ng/dl) çıktığı görüldü. Bu hastanın 1 hafta sonra yapılan değerlendirmesinde testosteron seviyesi normal saptandı. Hastaların hiçbirinde tedaviyi bırakmayı gerektirecek yan etki gözlenmedi. IIEF skorlarında ve haftalık cinsel ilişki sayılarına 1.aydan itibaren anlamlı artış elde edildi(p<0.05). Tedavi ile başlangıçta normale göre yüksek olan SHBG, FSH ve LH seviyeleri anlamlı şekilde düşerken PSA düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmadı(p<0.05, p<0.01). Hematokrit düzeylerinde 6 ayın sonunda ortalama %10,4 lük artış görüldü. 47

48 Tablo 12- Aylara Göre IIEF ve Laboratuvar Verileri Başlangıç 1.ay 3.ay 6.ay IIEF-E 7,56 11,56 11,78 12,78 IIEF-T 20,00 28,11 28,56 30,89 H.İ.S. 0,39 1,11 1,22 1,44 SHBG 73,68 35,56 30,67 26,78 Tot.Tes. 288,7 575,33 597,89 573,67 Bio.Tes 94,56 293,33 312,11 340,44 Fre. Tes 5,772 11,32 13,02 13,111 ALB 3,678 3,900 3,83 4,144 FSH 23,27 9,09 8,32 7,47 LH 25,32 11,46 8,911 10,478 PRL 62,78 62,22 57,88 58,68 PSA 0,756 0,756 0,767 0,789 HCT 32,46 32,67 34,93 35,84 CR 10,73 9,44 9,82 9,41 48

49 (ng/dl) n:9 Bio.Tes n:9 IIEF-T IIEF-E Tablo 13- Tedavi İle Bio Tes Değişimi Tablo 14- Tedavi ile IIEF Skorlarının Değişimi 10 ng/ml n:9 PSA Tablo 15- Tedavi ile PSA Değişimi n:9.n:9 H.İ.S. Tablo 16- Tedavi ile HİS Değişimi 49

50 Çalışma grubundaki hastalardan birinde anlamlı PSA yüksekliği saptandı. Hastaya yapılan prostat biyopsisinin patolojik incelemesi benign olarak raporlandı. Çalışma grubunda olup hipogonadizm saptanmayan hastalardan ED yakınması olanlar poliklinik izlemine alındı. Prolaktin seviyeleri çalışma ve tedavi grubunda benzer şekilde yüksek bulundu. Prolaktin düzeyi ile IIEF düzeyleri arasında istatistiki ilişki yoktu. Tedavi grubunda ortalama prolaktin düzeyi 62,78 ng/ml idi (Normal sınır:2,5-17 ng/ml). Testosteron replasman tedavisi ile prolaktin seviyesinde küçük bir düşüş olsa da bu düşüş istatistiki olarak anlamlı bulunmadı. 90 ng/ml PRL n:9 Tablo 17- Tedavi İle Prolaktin Düzeyi Değişimi Hastalar ortalama 1 yıldır hemodiyalize giriyordu. Diyaliz süresi ile IIEF-E ve IIEF-T skorlarında belirgin ilişki yok iken diyalize uzun süreden beri giren hastalarda IIEF-Sİ ve HİS anlamlı şekilde düşüktü(r=0,24). 50

51 5-TARTIŞMA Kronik böbrek yetmezliğinde sıvı-elektrolit dengesinin ayarlanamaması, metabolik ve endokrin fonksiyonların yerine getirilememesi vücuttaki her sistemi etkileyerek bir dizi klinik sonuçlara yol açar. Yorgunluk, uyku bozukluğu, depresyon, sıkıntı, psikoz, mide-barsak rahatsızlıkları, periferik nöropati, göz, kardiyovasküler, hematolojik ve nörolojik bozukluklar görülebilir. Farklı nedenlerle ortaya çıkan endokrin değişiklikler de infertilite ve seksüel disfonksiyonların oluşumuna zemin hazırlar(47). Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda erektil disfonksiyon sık görülen bir komplikasyondur. Erkek üremik hastalardaki çalışmalar erektil disfonksiyonun %60-86,4 gibi bir oranda görülebildiğini belirtmektedir(3,48). Neto ve arkadaşları 118 hemodiyaliz hastasını IIEF formu ile değerlendirmiş, %24,6 hafif, %35,4 orta, % 25,4 ağır dereceli erektil disfonksiyon saptamışlardır(49). Rosas ve arkadaşları hemodiyaliz hastalarında %45 oranında ciddi erektil disfonksiyon bildirmişlerdir(50). Bizim çalışmamızda hastaların %93 ünde ED mevcuttu. ED hastaların %15,6 sinde hafif derecede, % 41,6 sında hafif-orta derecede, %18,7 sinde orta derecede, %17,7 sinde ağır derecedeydi. ED derecesi KBY etyolojisinde diyabet olan hastalarda artıyordu. Bu bulgular diyabetin böbrek yetmezliğinden bağımsız olarak ED açısından önemli bir risk faktörü olması ile açıklanabilir. KBY li hastalar cinsel işlev bozukluklarını kendilerini en çok rahatsız eden ve en fazla bilgilendirilmek istedikleri beş temel sorundan biri olarak görmektedir(51). Günümüzde diyaliz tedavisinin yalnızca yaşam süresini uzatmak amacıyla değil, aynı zamanda yaşam kalitesini geliştirmek bakış akışıyla uygulanması gerektiği görüşü ağırlık kazanmıştır. Rosas ve arkadaşları erektil disfonksiyonun hemodiyaliz hastasının yaşam kalitesi etkileyen önemli faktörlerden biri olduğunu göstermişlerdir(52). Bu nedenle cinsel disfonksiyonların tedavisi önemlidir. Palmer cinsel disfonksiyonların sıklıkla multifaktöriyel olduğunu belirtmiştir(3). Böbrek yetmezliği olan hastalarda genellikle total testosteron, 51

52 serbest testosteron ve dihidrotestosteronun plazma seviyesi düşükken SHBG düzeyi genellikle normaldir. Testosteronun hem üretiminde bir azalmanın hem de klirensinde bir artışın olduğu düşünülmektedir(3). Nefrektomi yapılan ratlardan izole edilen Leydig hücrelerinin in vitro şartlarda testosteron üretimin azaldığı ve gonadotropin bağlama yeteneğinin düştüğü bulunmuştur. Bu bulgu, üreminin testislerde de primer fonksiyon bozukluğuna yol açtığını düşündürmektedir(53). Ekzojen hcg verilmesine rağmen, testosteron seviyelerinin yükselmemesi, olayın temelinde intrinsik testiküler yetersizliğin yer aldığını düşüncesini destekler. Sertoli hücrelerinden salgılanan inhibin de KBY de artmıştır. Bazı çalışmalar da, kanda yüksek oranda bulunan PTH ın testosteron düzeyinin azalmasında önemli rolü olduğunu ileri sürmüştür. Sekonder hiperparatiroidizm ve artmış PTH, testiste kalsiyum birikimine neden olur ve sonrasında testosteron üretimi ve serbestleştirilmesi azalır. Çinko eksikliğinin de testosteron düzeyini düşürdüğü, çinko replasmanı ile testosteron düzeylerinde artış, FSH ve LH düzeylerinde azalma, potens ve libido da artış bildiren çalışmalar da mevcuttur(54). Sıçanlarda oluşturulan üremi sonrasında, seksüel bozuklukta düşük testosteron seviyelerinin etkili olabileceği ve testosteron düzeyindeki düşüşün intratestiküler çinko seviyesi ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Eritrositlerdeki L-Arginin/Nitrik oksit(no) yolağının incelendiği çalışmalarda, üreminin NO biyoyararlanımını azalttığı gösterilmiştir(55). Kavernozal şeritlerin kullanıldığı tavşan modelinde; kronik üreminin, sinir ve endotele bağlı gelişen kavernozal düz kas gevşemelerini bozduğu, buna karşın NO donörleri ile oluşan gevşemelerin korunduğu gösterilmiştir. Pürinerjik sistemle ilgili gevşeme cevapları değişmemiştir. Bu bulgularda üremide endojen NO in üretim ve biyoyararlanımının azaldığını göstermektedir(56). Kronik üremi oluşturulan hayvan modellerindeki bulgular fonksiyonel NO eksikliğinin ED nin vasküler yan etkilerinden sorumlu olabileceğini göstermektedir. NO substratının(l-arginin) biyoyararlanımında, nitrik oksit sentetaz(nos) izoformlarının ekspresyonunda azalma, kronik böbrek yetersizliğinde arttığı bilinen reaktif oksijen türleri ile NO in hızla yıkılması ve NOS inhibe eden üremik toksinlerin birikmesi gibi çeşitli mekanizmaların, fonksiyonel NO eksikliğine neden olduğu sanılmaktadır(57). 52

53 Literatürde hemodiyaliz hastalarındaki hipogonadizmin prevalansı ile ilgili bilgiler genellikle cinsel disfonksiyonlara ait epidemiyolojik rakamlarla örtüştürülmektedir(3,58,59) Ancak böbrek yetmezliği etyolojisinde en azından % 25 lik paya sahip diabetus mellitusun cinsel disfonksiyonlarla yakın birlikteliği ve cinsel disfonksiyonların multifaktöriyel etyolojik yapısı göz önüne alındığında cinsel disfonksiyonlara ait epidemiyolojik rakamların hipogonadizm için kullanılamayacağı açıktır. Bizim serimizde %93 lük ED oranı saptanmışken, hipogonadizm oranı % 10,4 dür. Hipogonadizmin doğru tanısı için SHBG ölçümü ve biyoaktif testosteron hesaplaması yapılmıştır. Biyoaktif testosteron seviyesi ile düşük IIEF-Sİ, IIEF-E, IIEF-T ve HİS ilişkilendirilmiştir. Özellikle libido ile ilişkili olan IIEF- Sİ skorlarının testosteron ile korelasyonu hipogonadizm açısından anlamlıdır. Bu hastalar cinsel disfonksiyonları olmasına rağmen hekime başvurmamışlardır. Libido kaybına bağlanabilecek bu davranış şekli aynı zamanda böbrek yetmezliğine bağlı vücut imajının bozulması veya sıklıkla eşlik eden depresyona da bağlanabilir. Literatür ile çelişen hipogonadizm sıklığı nedeniyle yapılan geriye dönük değerlendirmede hastaların parenteral L-Karnitin tedavisi aldığı görülmüştür. Karnitin, β-hidroksi4-n-trimetilamonyobutanoat yapısında olan, memeli metabolizmasında enerji üretimi ve organik asitlerin detoksifikasyonunda ve mitokondri membranından uzun zincirli yağ asitlerinin transportunda görev alan temel bir taşıyıcıdır(17). Hemodiyaliz hastalarında intradiyalitik hipotansiyonu azalttığı, myokardı koruduğu, anemi oluşumunu engellediği, kas gücü ve egzersiz kapasitesini olumlu etkilediği bildirilmektedir. Uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri içine girişini kolaylaştırdığı ve enerji üretimi için gerekli olduğu ispatlanmıştır. Yağ asitleri beyin hariç bütün dokularda enerji üretim maddesi olarak kullanılır; iskelet ve kalp adalesinde başlıca yakıt hizmeti görür. Primer sistemik karnitin yetersizliği, L-Karnitin seviyesinin plazma alyuvar ve dokularda düşük olması ile tanımlanmıştır. Bu sebeple enerji üretiminde yağ asitlerinin yeterli kullanılamaması sonucu enerji açığı ortaya çıkar ve metabolik denge bozulur; serbest yağ asitleri ve trigliseridlerde artma, ketogenezde azalma, karaciğer ve kaslarda yağ infiltrasyonu ortaya çıkar. Ciddi kronik karnitin yetersizliği hipoglisemi, ilerleyici kas kuvvetsizliği, hipotoni, letarji, hepatomegali, beynin dejeneratif hastalığı, hepatik koma, kardiyomegali, konjestif kalp yetmezliği, kalp durması, nörolojik bozukluklar ve çocuklarda büyüme ve gelişme 53

54 noksanlığı ile birlikte olabilir(60). Primer miyopatik karnitin yetersizliği L-Karnitin seviyesinin kaslarda düşük, plazmada normal olması ve kaslarda yağ birikimi ile birlikte hafiften ciddiye ilerleyici kas kuvvetsizliği görülmesiyle tanımlanmıştır. Sekonder karnitin yetersizliği, değişik durumlarla ilişkili olarak oluşabilir (genetik metabolik kusurlar, sonradan ortaya çıkan tıbbi durumlar, kronik hemodiyalizde olduğu gibi tedavi sonucu) ve hemen hemen primer yetmezliklerle aynı klinik görünüme sahiptir(60,61). L-Karnitinin, üroloji literatüründe özellikle sperm hareketliliğini artırması ile ilgili olarak infertilitede kullanımı bildirilmiş ise de libidoyu artırdığı, cinsel disfonksiyonlarda düzelme sağladığı ve testosteron düzeyini artırabileceği de belirtilmektedir. L-Karnitinin testosteron düzeyine etkisi olmadığını belirten çalışmalarda mevcuttur(62,63,64). L-karnitin, testosteron seviyesi, libido ve cinsel fonksiyonlar arasındaki karışık ilişki nedeni ile hemodiyaliz hastalarındaki hipogonadizmin sıklığının ve hangi faktörlerden etkilendiğinin daha net ortaya konması için prospektif,randomize, kontrollü çalışmalara gereksinim olduğu açıktır. Anemi böbrek yetmezliğinde sık ortaya çıkar. Aneminin indüklediği hipoksi nedeniyle, erektil dokunun kontraktil elemanlarının yapılarında da değişiklikler oluşabilir. Morales ve arkadaşları KBY ve anemisi olan hastalarda, rekombinant insan eritropoetini ile aneminin düzeltilmesinin hayat kalitesi ve erektil disfonksiyonda da iyileşme sağladığını göstermişlerdir(65). Ayrıca r-epo tedavisi ile LH ve FSH düzeylerinin azaldığı, prolaktin seviyelerinin azaldığı, testosteron düzeyinin ise arttığı gösterilmiştir(66). Bizim serimizde testosteron replasmanı ile hematokrit değerlerinde görülen % 10 luk artış da cinsel fonksiyonlardaki düzelme sürecine yardımcı olmuş olabilir. Böbrek yetmezliği ile prolaktin yapımının artması yanında renal klirensinin düşmesine bağlı olarak ta hiperprolaktinemi ortaya çıkar. KBY de oluşan hiperprolaktinemi, L-Dopa ve dopamin ile inhibisyona oldukça dirençlidir. Prolaktin LH miktarını ve 5α-redüktaz yolu ile dihidrotestosterona dönüşümü azaltır. Hiperprolaktineminin bromokriptin ile tedavisi de cinsel fonksiyonlarda düzelme sağlayabilir(67). Hemodiyaliz hastalarının yaklaşık %30 unda jinekomasti görülür. Genellikle diyaliz süresi ilişkilidir. Muhtemelen yükselmiş 54

55 prolaktin seviyesi, artmış östrojen /androjen oranı gibi nedenlerden kaynaklandığı düşünülmektedir(3). Bizim verilerimizde de prolaktin düzeyi hemodiyaliz hastalarında anlamlı derecede yüksekti. Testosteron replasman tedavisi sonrasında prolaktin düzeylerinde istatistiki olarak anlamlı olmayan hafif bir düşüş görüldü. Prolaktin düzeylerindeki yükseklik hemodiyaliz süresi ile ilişkili olarak belirginleşiyordu. Testosteronun cinsel istek, ilgi ve motivasyondaki etkileri açık olarak tanımlanmış fakat erektil fonksiyondaki rolü halen tartışmalıdır. Hipogonadizmli erkeklerde serum testosteronunun normale getirilmesi bazı çalışmalarda erektil fonksiyonda sadece kısa süreli düzelme ve cinsel memnuniyet sağlamıştır. Birçok çalışmada, düşük bazal testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonda düzelme tespit edilmiştir. Normal bazal testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi ile yapılan çalışmaların bulguları ise karışıktır(68,69,70). Hemodiyaliz hastalarında ise testosteron tedavisi anemi üzerine olan etkisi nedeniyle geniş kabul görmüştür. Bizim çalışmamızda biyoaktif testosteron düzeyine göre hipogonadizm tanısı alan ve tedavi grubuna dahil edilen 9 hastaya transdermal testosteron jel ile replasman tedavisi verildi. Testosteronun jel formunun seçilme nedeni kolay uygulanabilirlik, yüksek etkinlik oranı ve komplikasyon halinde etkilerin kısa sürede normale dönmesi idi. Wang ve arkadaşları 163 hipogonadizm tanısı almış erkek üzerinde yaptıkları çalışmada jel formda testosteron ile yapılan replasman tedavisi sonrasında seksüel isteğin, seksüel aktivite sıklığının, genel psikolojik iyilik halinin arttığını; vücut yağ oranının da azaldığını göstermişlerdir. Altı hasta PSA seviyesi ve işeme yakınmaları nedeniyle takip edilmiş, 30 haftalık tedavi sonrasında 1 hastaya TUR-P yapılmış, PSA seviyelerinde yükselme olan 3 hastaya biyopsi sonrasında prostat ca tanısı konmuştur. En sık görülen yan etki ise cilt lezyonlarıdır(71). Bizim tedavi grubumuzdaki hastaların 6 aylık izlemlerinde IIEF-T skorlarında yaklaşık 10 puanlık artış sağlandı. Haftalık ilişki sıklığında belirgin artış görüldü. Takip döneminde hasta memnuniyetsizliği nedeniyle tedaviyi bırakma isteği veya tedaviyi kesmeyi gerektirecek yan etki görülmedi. İki hastada cinsel fonksiyonlarda belirgin düzelme görülmedi. Bu hastaların biri 73, diğeri 76 yaşındaydı. Genç hastalarda testosteron replasmanının cinsel fonksiyonlarda daha belirgin düzelme sağlayacağı öngörüsü ile daha geniş hasta gruplarında yapılacak çalışmalara gereksinim olduğu kanaatindeyiz. 55

56 Prostat ve testosteron ilişkisi düşünüldüğünde böbrek yetmezlikli olgularda özellikle diyaliz süresi arttıkça mutlak bir sonuç haline gelen anüri hastaların LUTS yakınması ile üroloji polikliniklerine gelişini engeller. Hipogonadizmin böbrek yetmezliğinde sık olduğu, hipogonadizm zeminin gelişen prostat kanserlerinin daha agresif ve cerrahi sonrasında pozitif cerrahi sınır oranlarının yüksek olduğu düşünüldüğünde hemodiyaliz hastalarının taşıdığı risk açıktır(43). Bu nedenle bu hastaların ve hemodiyaliz hekimlerinin PSA kontrolleri konusunda bilinçlendirilmeleri gereklidir. Bizim çalışma grubumuzda 1 hastada PSA yüksekliği vardı, biyopsi yapıldı ve BPH tanısı ile izleme alındı. Tedavi grubunda ise testosteron replasmanına rağmen PSA düzeylerinde anlamlı yükselme olmadı. Çalışma grubundaki etyolojik değerlendirmede hastaların %46 sında nedenin bilinmediği tespit edildi. İstanbul merkezli bir çalışma sahasından elde edilen verilerimiz gerek Türk Nefroloji Derneği gerekse ERA - EDTA verileri ile çelişmektedir(6,7,8,9). Türk Nefroloji Derneği 2004 Registry Raporunda etyoloji bilinmeyen hemodiyaliz hastası oranını % 22 olarak belirtmiştir. Aynı dönemde Amerika Birleşik Devletleri böbrek hastalıkları bilgi sisteminde etyolojisi bilinmeyen hemodiyaliz hastası oranı %4 dür(7). Nedeni bilinmeyen hastaların büyük çoğunluğunun glomerülonefrite sekonder gelişen böbrek yetmezlikleri olduğu bilinmektedir. Böbrek yetmezliğinin sinsi ve progresif şekilde diyalize giden sürecini geciktirme ve hatta bazı durumlarda geri döndürmek mümkündür. Nedene yönelik incelemelerin ve tedavilerin planlanması aynı zamanda toplumsal bir görevdir. Zira hemodiyaliz böbrek yetmezliğinin en pahalı ve zahmetli tedavi şeklidir. 56

57 6-ÖZET Kronik böbrek yetmezliğinde sık görülen cinsel disfonksiyonların değerlendirildiği çalışmamızda hastaların %93 ünde ED mevcuttur. Libido ve haftalık ilişki sıklığı çalışma ve tedavi gruplarında azalmıştır. Böbrek yetmezliğinin etkisi ile ortaya çıkan endokrin değişiklikler değerlendirilmiştir. Çalışma grubumuzda hipogonadizm % 10.4 sıklıkta görülmüştür. Hastaların L-karnitin tedavisi alıyor olması ve L-karnitinin libido, testosteron seviyesi ve cinsel fonksiyonlara etkisi ile ilgili farklı bilgilerin bulunması bu hasta grubunda yeni çalışmalara olan ihtiyacı ortaya koymuştur. Prolaktin düzeylerinde de beklenildiği gibi orta dereceli yükseklik mevcuttur. Erektil disfonksiyonun % 93 gibi yüksek bir oranda görülmesine rağmen hipogonadizmin olguların %10 unda saptanmış olması, böbrek yetmezliğindeki cinsel disfonksiyonların büyük oranda gonadal disfonksiyona bağlanamayacağını göstermektedir. Diyabetik hastaların tamamında orta ve ağır dereceli erektil disfonksiyon tespit edilmiştir. Tedavi grubuna alınan hipogonadizm tanılı hastalar transdermal testosteron jel ile tedavi edilmişlerdir. Tedavi süresince herhangi bir yan etki görülmemiş testosteron seviyesinin artışına paralel olarak cinsel fonksiyonlarda da düzelme sağlanmıştır. PSA düzeylerinde testosteron replasmanı yapılan 6 aylık dönemde önemli değişiklik saptanmamıştır. Hastaların %46 sında böbrek yetmezliğinin etyolojisi bilinmemektedir. Medikal ve sosyal açıdan oluşturduğu problemler göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin sonuçlarını değil nedenlerini tedavi etmek toplum yararınadır. 57

58 7-KAYNAKLAR 1.Akoğlu E, Süleymanlar G. Kronik Böbrek Yetersizliği, Temel İç Hastalıkları,1996: , Güneş Kitapevi 2.Erek E. Nefroloji. Böbrek Yetmezliği, 1995: Palmer Bf. Sexual Dysfunction İn Uremia. J Am Soc Nephrol 1999; 10: Kadıoğlu A, Başar M, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman Ö, Çayan S, Usta Mf, Kendirci M. Erkek Ve Kadın Cinsel Sağlığı Türk Androloji Derneği 5.Daugirdas Jt, Blake P, Ing T. Diyaliz El Kitabı Güneş Kitapevi 6.Türk Nefroloji Derneği, Merkezden Gelen Bilgiler U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual Data Report( 8.Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry Of The Nephrology,Dialysis And Transplantation İn Turkey 9.ERA - EDTA Registry Annual Report Walsh P.C, Retik A.B, Vaughan E.D, Wein A.J: Campbell Urology, 8th Edn. 11.Akpolat T, Utaş C, Süleymanlar G: Nefroloji El Kitabı. 3. Basım;2002; , Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 12.Arık N: Nefroloji Kitabı. Birinci Baskı, 2001 ;Deniz Matbacılık, İstanbul 13.William L, Henrich, M.D.:Principles And Practice Of Dialysis. 2th Edn., 1999; , Wolter Kluwer Company, Philodelpia, London, Tokyo, 14.Guyton A, Hall J: Textbook Medikal Physiology. Hayrunisa Ç,10th Edn, 2001; , Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 15.Nieschlag E, Behre H. Testosterone; Action, Deficiency, Substitution. 3th Edition, 2004; 2-28, Cambridge University Press, Cambridge 16.Jockenhövel F, Male Hypogonadism. 2004; Unı-Med, Germany, 17.Murray R, Granner D, Mayers P, Rodwell V. Harper ın Biyokimyası. 22.Baskı, 1993; , Barış Kitapevi 18.Katzung B, Trevor A. Pharmacology; Appleton&Lange,1993; International Edition, 19.Vermeulen A, Verdonck L, Kaufmann Jl. A Critical Evaluation Of Simple Methods Fort He Estimation Of Free Hormones İn Serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:

59 20.Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman Ö, Usta Mf, Kendirci M. Erkek Reprodüktif Sistem Hastalıkları Ve Tedavisi. 2004; , Türk Androloji Derneği 21.Nieschlag E, Behre Hm. Andrology: Male Reproductive Health And Dysfunction, 2th Edition, 2000; Springer, New York, 22.Lue TF, Basson R, Rosen R, Gıulıano F, Khoury S, Montorsi F. Seksüel Tıp; Erkek Ve Kadında Seksüel Fonksiyon Bozuklukları, 2006; İstanbul Medikal Yayıncılık. 23.Brinkmann Ao, Ruiter Pe, Doesburg P, Steketee K, Berrevoets Ca, Trapman J. Mechanism Of Androjegen Receptor Activation And Function. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: Freeman Er, Bloom Da, Mcguire Ej. A Brief History Of Testosterone. J Urol 2001;165: Bain J, Langevin R, D costa M, Sanders Rm, Hucker S: Serum Pituitary And Steroid Hormone Levels İn The Adult Male: One Value İs A Good As The Mean Of Three. Fertil Steril 1988; 49: Kadıoğlu A, Atan A, Cangüven Ö, Gürkan L, Özgök Y. Yaşlanan Erkekte Geç Başlayan Hipogonadizm; Tanı, Tedavi Ve Takip Kılavuzu, 2004;Türk Androloji Derneği 27.Vankrieken L.Testosterone And The Free Androjen Index; 28.Bremmer WJ. Clinical Andrology. Endoc And Metab Clin Of North America. 1994; 23: , 29.Christ-Crain M, Mueller B, Gasser Tc, Kraenzlin M, Trummler M, Huber P, Meier C. Is There A Clinical Relevance Of Partial Androgen Deficiency Of The Aging Male? J Urol Aug;172(2): Leifke E, Gorenoi V, Wichers C, Von Zur Muhlen A, Von Buren E, Brabant G.Age-Related Changes Of Serum Sex Hormones, İnsulin-Like Growth Factor-1 And Sex-Hormone Binding Globulin Levels İn Men: Cross-Sectional Data From A Healthy Male Cohort. Clin Endocrinol Dec;53(6): Karin Ph. Growth Hormone İn Anti-Aging Medicine: A Critical Review. Aging Male Dec; 6(4): Nieschlag E, Swerdloff R, Behre Hm, Gooren Lj, Kaufman Jm, Legros Jj, Lunenfeld B, Morley Je, Schulman C, Wang C, Weidner W, Wu Fc; International Society Of Andrology (ISA); International Society For The Study Of The Aging Male (ISSAM); European 59

60 Association Of Urology (EAU).Investigation, Treatment And Monitoring Of Late-Onset Hypogonadism İn Males. Isa, Issam, And Eau Recommendations. Eur Urol Jul;48(1): Moore C, Huebler D, Zimmermann T, Heinemann LA, Saad F, Thai Do M. The Aging Males' Symptoms Scale (AMS) As Outcome Measure For Treatment Of Androgen Deficiency. Eur Urol Jul;46(1): Granata AR, Rochira V, Lerchl A: Relationship Between Sleep-Related Erections And Testosterone Levels İn Men. J Androl 1997; 18: Feldman Ha, Goldstein I, Mckinlay JB, Hatzichristou DG, Krane RJ. Impotence And İts Medical And Psychosocial Correlates İn Men Aged 40 70: Results Of The Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994; 151: Shabsıgh R, Kaufman Jm, Steıdle C, Padma-Nathan H.Randomized Study Of Testosterone Gel As Adjunctive Therapy To Sildenafıl İn Hypogonadal Men With Erectile Dysfunction Who Do Not Respond To Sildenafil Alone. J Urol. 2004;172, Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 8.Basım. 2.Cilt; 1998; Hacettepe-Taş Kitapçılık, 38.Jaın P, Rademaker A, Mcvary K. Testosterone Supplementation For Erectile Dysfunction: Results Of A Meta-Analysis. J Urol 2000:164(2): Ajayi A, Mathur R Halushka PV. Testosterone İncreases Human Platelet Thromboxane A2 Receptor Density And Aggregation Responses. Circulation 1995;91: Rhoden El, Morgentaler A. Risk Of Testosterone-Replacement Therapy And Recommendations For Monitoring. N Engl J Med 2004; 350: Isom-Batz G, Bianco Fj JR, Kattan M, Mulhall J, Lilja H, Eastham J. Testosterone As A Predictor Of Pathological Stage İn Clinically Localizedprostate Cancer.J Urol 2005 Jun;173(6): Hoffman, M. A., Dewolf, W. C. And Morgentaler, A.: Is Low Serum Free Testosterone A Marker For High-Grade Prostate Cancer? J Urol, 2000;163: Teloken C, Teodo Sıo Da Ros C, Caraver F, Weber F, Cavalheıro A, Grazıottın T. Low Serum Testosterone Levels Are Associated With Positive Surgical Margins In Radical Retropubic Prostatectomy: Hypogonadism Represents Bad Prognosıs In Prostate Cancer. J Urol 2005; 174,

61 44.Morley JE, Perry HM, Kaiser E. Effects Of Testosterone Replacement Therapy İn Old Hypogonadal Males: A Preliminary Study. J Am Geriatr Soc 1993; 41: NIH Consensus Development Panel On Impotence. JAMA 1999; 270: Rosenb RC, Riley A, Wagner G, The International İndex Of Erectile Dysfunction(IIEF): A Multidimensial Scala For Assement Of Erectile Dysfunction. Urology 1997; 49: Marumo K, Muraı M. Aging And Erectile Dysfunction: The Role Of Aging And Concomitant Chronic İllness. World J Urol 2001; 8: S50 S57 48.Carson CC, Patel MP. The Epidemiology, Anatomy, Physiology, And Treatment Of Erectile Dysfunction İn Chronic Renal Failure Patients. Adv Ren Replace Ther Oct;6(4): Neto AF, Rodrigues MA, Fittipaldi JA, Moreira ED. The Epidemiology Of Erectile Dysfunction And İts Correlates İn Men Chronic Renal Failure On Hemodialysis İn Londrina. Int J Impot Res 2002; 14 Suppl 2: Rosas SE,Joffe M, Franklın E, Strom BL,Kotzker W, Brensınger C, Grossman EB, Glasser D, Feldman HI. Prevalence And Determinants Of Erectile Dysfunction İn Hemodialysis Patients. Kidney İnternational 2001; 59: Ünlüoğlu G, Özden A, İnce E ; Diyaliz Hastalarının Bilgilendirilme Gereksinimleri Türk Nefroloji Diyaliz Ve Transplantasyon Dergisi 1997; 3-4: Rosas S, Joffe M, Franklın E, Strom BL, Kotzker W, Brensınger C, Grossmane, Glasser DB, Feldman HI.Association Of Decreased Quality Of Life And Erectile Dysfunction İn Hemodialysis Patients. Kidney International, Vol. 64 ;2003: Pp Yamamoto Y, Sofikitis N, Miyagawa I. Effects Of Chronic Renal Failure On Hypothalamo- Pituitary-Testicular Axis Function And Fertility İn Rats.Int J Urol Nov;3(6): Mahajan SK, Abbasi AA, Prasad AS, Rabbani P, Briggs WA, Mcdonald FD. Effect Of Oral Zinc Therapy On Gonadal Function İn Hemodialysis Patients. A Double-Blind Study. Ann Intern Med Sep;97(3): Mendes Rıbeıro AC, Brunını M, Ellory JC, Mann GE. Abnormalities İn L-Arginin Transport And Nitric Oxide Bio-Synthesis İn Chronic Renal And Heart Failure. Cardiovasc Res 2001;49:

62 56.Bagcıvan I, Kılıçarslan H, Saraç B, Gökçe G, Yıldırım S, Ayan S, Sarıoglu Y. The Evaluation Of The Effects Of Renal Failure On Erectile Dysfunction İn A Rabbit Model Of Chronic Renal Failure. Bju Int May;91(7): Kaufman JM, Hatzichristou DG, Mulhall JP, Fitch WP, Goldstein I. Impotence And Chronic Renal Failure: A Study Of The Hemodynamic Pathophysiology. J Urol Mar;151(3): Procci Wr, Goldstein DA, Adelstein J, Massry SG: Sexual Dysfunction İn The Male Patient With Uremia: A Reappraisal. Kidney Int 1981;19: Leavey SF, Weitzel WF: Endocrine Abnormalities İn Chronic Renal Failure. Endocrinol Metab Clin North Am Mar;31(1): Calvanı M, Benattı P, Mancınellı A, D'ıddıo S, Gıordano V, Koverech A, Amato A, Brass Ep.Carnitine Replacement İn End-Stage Renal Disease And Hemodialysis. Ann N Y Acad Sci. 2004;52: Riley, SJ, Rutherford PA. Low Serum Carnitine Levels İn Haemodialysis Patients: Relationship With Functional Activity Status And To İntra-Dialytic Hypotension. Clin. Nephrol. 1997; 48: Marquıs N, Frıtz I. Effects Of Testosterone On The Distribution Of Carnitine, Acetylcarnitine, And Carnitine Acetyltransferase İn Tissues Of The Reproductive System Of The Male Rat. J Biol Chem 1965; 240: Lenzi A, Sgro P, Salacone P, Paoli D, Gilio B, Lombardo F, Santulli M, Agarwal A, Gandini L. A Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial Of The Use Of Combined L- Carnitine And L-Acetyl-Carnitine Treatment İn Men With Asthenozoospermia. Fertil Steril Jun;81(6): Cavallini G. Male İdiopathic Oligoasthenoteratozoospermia. Asian J Androl Mar;8(2): Schaefer F, Van Kaick B, Veldhuis JD, Stein G, Scharer K,Robertson WR, Ritz E. Changes İn The Kinetics And Biopotency Of Luteinizing Hormone İn Hemodialyzed Men During Treatment With Recombinant Human Erythropoietin. J Am Soc Nephrol 1994; 5: Wespes E, Schulman C. Venous İmpotence: Pathophysiology, Diagnosis And Treatment. J Urol May;149(5 Pt 2):

63 67.Vircburger MI, Prelevıc Gm, Peric LA, Knezevıc J. Testosteron Levels After Bromocrıptıne Treatment İn Patients Undergoıng Long-Term Hemodialysis. J Androl 1985; 6(2): Morales A, Johnston B, Heaton Jp, Lundie M. Testosterone Supplementation For Hypogonadal İmpotence: Assessment Of Biochemical Measures And Therapeutic Outcomes. J Urol Mar;157(3): Glina S. Erectile Dysfunction and Testosterone. The Journal of Men's Health & Gender, 2004 Dec; 1(4): Akıra T, Kıyomi M, Yasuhıro M, Tohru T, Mınoru K, Atsushı I, Masami T, Akıhıko O. Bioavailable Testosterone with Age and Erectile Dysfunction. J Urol 2003; 170(6): Wang C, Cunnıngham G, Dobs A, Iranmanesh A, Matsumoto A, Snyder P, Weber T, Berman N, Hull L, Swerdloff R. Long-Term Testosterone Gel Treatment Maintains Benefical Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(5):