İVF TEDAVİ SONUÇLARINDA ADENOMYOZİS ETKİSİ: META ANALİZ

Transkript

1 İVF TEDAVİ SONUÇLARINDA ADENOMYOZİS ETKİSİ: META ANALİZ ÇEVİREN: MELİKE GÜLER Grace Younes, M.D. and Togas Tulandi, M.D., M.H.C.M. Department of Obstetrics and Gynecology, McGill University, Montreal, Quebec, Canada KONU: Adenomyozisin fertilite ve İVF tedavi sonuçlarına etkilerini mevcut olan kanıtlarla incelemek, cerrahi ve medikal tedavinin etkilerini ortaya koymak ÇALIŞMA METODU: META ANALİZ ÇALIŞMA GRUBU: PUBMED, EMBASE, OVİD MEDLİNE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and Google Scholar veritabanları kullanılarak kasım 2016 ya kadar olan tüm makaleler incelenerek derlenmiştir. İVF tedavisi alan MR veya tvusg kullanılarak adenomyozis tanısı konulan 519 hasta ve adenomyozis tanısı olmayan 1535 hastanın dahil edildiği 11 karşılaştırmalı çalışma dahil edilmiştir. Ayrıca 4 makale daha incelendi. Bu makalelerdeki çalışmalarda hastalar 2 gruba ayrılmış olup; bir grup infertil tedavisi almamış adenomytik hastalar, diğer grup ise cerrahi veya medikal gnrh agonisti ile tedavi görrmüş hastalar arasında fertilite sonuçları karşılaştırılmıştır. TEMEL DEĞERLENDİRME ÖLÇÜMLERİ: Primer sonuç: İVF sonrası klinik gebelik oranları sekonder sonuçlar:implantasyon oranları, devam eden gebelikler, canlı doğum, abortus, dış gebelik. Bu sonuçlar odds ratio ve %95 güvenlik aralığı kullanılarak yorumlandı. SONUÇ: İmplantasyon oranları, siklus başına klinik gebelik oranı, embriyo transferi başına gebelik oranı, devam eden gebelik ve canlı doğum oranları adenomyotik kadınlarda adenomoyzis olmayanlara göre belirgin olarak düşük saptanmıştır. Düşük oranları adenomyotik olanlarda daha yüksek saptanmıştır. Cerrahi tedavi veya GnRH agonisti ile tedavi gören adenomyotik hastaların spontan gebelik oranları yükselmiştir. KARAR: Adenomyozis İVF tedavi sonuçlarını kötü etkilemektedir. İVF tedavisi öncesi adenomyozisi olan hastalarda uzun süreli veya uzun protokol GnRH analogu kullanılmasının faydalı olabileceği düşünülmektedir. ANAHTAR KELİMELER: Adenomyozis, Adenomyoma, İnfertilite, Meta Analiz, İVF TARTIŞMA: Bu yazının yazarları ve ASRM üyeleri ile linkteki site üzerinden yazı hakkında tartışabilirsiniz fertility-andsterility/posts/

2 Adenomyozis benign bir hastalıktır. Bazal endometrial stroma ve glandların myometrium içinde bulunmasıdır (1-3). Tanı için esas olan histopatolojik incelemedir. Günümüzde %80-90 MR ve yüksek çözünürlüklü TVUSG kullanımı ile cerrrahi müdahaleye gerek kalmadan tanı konulabilmektedir (4-7). Adenomyozis genişlemiş uterus, pelvik ağrı, vajinal kanama ve düşük hayat kalitesi ile ilişkilidir (8). Aynı zamanda kötü obstertrik sonuçlarla da ilişkilidir. Bir vaka kontrol çalışmasında preterm doğum ve ppromla ilşikili bulunmuştur (9). Hastalığın fertilite üzerine etkileri ile ilgili çeşitli teoriler ortaya konmuştur. Etkilenmiş uterotubal transport (10), uterin kavite de artmış nitrik oksit seviyelerine bağlı azalmış sperm fonksiyonları (11) ve implantasyonun bozulması, uterin kontraktilitenin bozulması gibi etkilerle fertilite bozulmaktadır (12-19). İVF tedavisine etkileri karmaşıktır.9 makalenin incelendiği meta analizde adenomyozisin İVF tedavisi üzerine negatif etkisi olduğu gösterilmiştir (20-30). İmplantasyon oranı ve klinik gebelik oranını azaltmakta ve abortus oranını arttırmaktadır. Ancak bu çalışmaların heterojenitesi fazladır (31). Adenomyozisi olan infertil hastalar cerrahi veya medikal olarak GnRH ile tedavi edilmektedir. Cerrahi tedavi fokal adenomyozis ve adenomyoma için düşünülmektedir. GnRH agonisti dokular üzerinde antiproliferatif etkiye sahiptir, aynı zamanda apoptozisi arttırmakta inflamasyon ve anjiogenezi azaltmaktadır (32). GnRH analoğu kullanımının etkileri genelde case-reportlar ile gösterilmiştir (33-37). İki retrospektif çalışmada dondurulmuş embriyo transferi öncesi uzun dönem GnRH agonisti kullanan adenomyotik hastalarda klinik gebelik oranı artmış olduğu gösterilmiş(38,39). Günümüzde cerrahi ile medikal tedavinin birbirine üstünlüğünü gösterebilecek yeterli çalışma yoktur. MATERYAL-METOD: Araştırma stratejisi: pubmed, embase, ovid medline, cochrane central register of controlled trials, and google scholar veritabanları kullanılarak kasım 2016 ya kadar olan tüm makaleler incelenerek derlenmiştir. Adenomyozis, adenomyoma, infertilite, meta analiz, ivf, subfertilite tedavisi, yardımcı üreme teknikleri, gebelik, implantasyon oranı gibi anahtar kelimeler kullanılmıştır. Yazarlar özgürce ve turarsızlık olmadan değerlendirmede bulunmuşlardır. Çalışma seçimi: MR veya TVUSG kullanılarak adenomyozis tanısı konulan ve adenomyozisi olmayan infertil hastaların İVF sonuçlarını karşılaştıran çalışmalar alınmıştır. Aynı zamanda adenomyozisi nedeni ile cerrahi veya medikal tedavi alan ve almayan hastaları karşılaştıran çalışmalar seçilmiştir.

3 Veri analizi: incelemeler PRİSMA adlı programa uygun olarak yapılmıştır. Tüm makaleler gözden geçirilerek çalışma yılı, çalışma dizaynı, hasta sayısı, çalışma popülasyonu, hasta ve siklus sayısı, tanı methodu, tedavi protokolü, implantasyon oranı, klinik gebelik, devam eden gebelik, canlı doğum, ektopik gebelik ve abort verileri kaydedilmiştir. Taraf tutma riski fazla olan non randomize çalışmaların methodolojik kalite değerlendirmesi için NEWCASTLE- OTTOWA ölçeği kullanılmıştır. ( Tablo -1 de gösterilmektedir. sitesinden ulaşılabilinir.) SONUÇLAR: Toplamda 307 makale gözden geçirildi, 15 çalışma dahil edildi; (ŞEKİL-1 E İLAVE) 11 tane İVF sonuçlarını gösteren gözlemsel çalışma (tablo-1), 4 tane adenomyoziste cerrahi veya medikal tedavinin fertilite üzerine etkisini gösteren retrospektif çalışma (tablo-2). 11 İVF sonucunu inceleyen çalışmanın, 5 tanesi prosoektif kohort çalışması (20, 22, 25, 26, 29), 6 tanesi retrospektif kohort çalışmasıdır (21, 23, 24, 27, 28, 30). 4 retrospektif çalışmanın 2 tanesinde adenomyozisi olan infertil hastaların konservatif cerrahi ve GnRH agonisti ile tedavisi veya sadece GnRH agonisti ile tedavisi sonrası fertilite sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalarda 3 yıllık tedavi sonrası kümülatif gebelik oranları araştırılmıştır(40,41). Diğer iki çalışmada infertil adenmyozis hastalarından GnRH agonisti alan ve almayanlar karşılaştırılmıştır.(38,39). Bu çalışmalar NEWCASTLE-OTTOWA değerlendirmesine göre 5 ila 8 arasında puan almıştır(tablo 1-2). Çalışmaya katılan tüm gönüllüler iyi seçilmiş olup sadece bir çalışmada kolorektal endometriozisi olan hastalar dahil edilmiştir (20). Klinik gebelik tanısı çalışmalar arasında değişiklik göstermektedir: ultrason ile fetal kardiak aktivitenin gösterilmesi (22,23,27,28,38), intrauterin 5-6 haftalık gestasyonel kese (20,26,39), 7-8 haftalık gestasyonun tespit edilmesi (21,24) ve herhangi bir zamanda gebeliğin saptanması (25,29). 3 çalışmada klinik gebelik tanımı yapılmamıştır (30,40,41). Martinez-Conejero ve arkadaşları hastaları term döneme kadar izlenmiş( 30).5 çalışmada canlı doğumlar rapor edilmiştir (21,23,26,27,29). Meta analizde ki 11 çalışmada adenomyozisi olan ve olmayan infertil hastaların İVF klinik sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların karakteristik özellikleri Tablo-1 de özetlenmiştir. Bütün çalışmalarda infertil hastalar dahil edilmiştir. 3 çalışmada spesifik popülasyon dahil edilmiştir; kolorektal endometriozis(20), oosit donasyonu siklusundaki hastalar(30) ve cerrahi olarak endometirozisi kanıtlanmış hastalar(28). İki çalışmada sadece endometriozisi olan kadınlar dahil edilmiştir(20,28).

4

5 Cerrahi sonrası spontan gebelik oranı: İki çalışmada cerrahi yapılıp GnRH analoğu kullanan hastalar ile sadece GnRH analoğu kullanan adenomyozisi olan infertil hastalar karşılaştırılmıştır (40,41). Cerrahi yapılan hastalarda gebelik oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır (Şekil-1). Odds ratio:6.2 95% CI olarak gösterilmiştir. Ancak gruplar az sayıda hasta içermektedir. Fokal ve yaygın adenomyozis karşılaştırılması İki çalışmada fokal ve yaygın adenomyozis karşılaştırılmıştır (26,39). Fokal adenomyozis odds ratio:1,36 Cıs:0,67-2,75 (Şekil 1-B). İmplantasyon ve gebelik sonuçları İmplantasyon oranı, siklus başına gebelik oranı, embriyo transferi başına klinik gebelik oranı, canlı doğum oranı ve devam eden gebelik oranları adenomyozisli hastalarda belirgin olarak düşüktür (Şekil 1-C,D ve 2). Abortus oranları adenomyozisi olanlarda daha yüksektir (Şekil 2- D, odds raito:2,2 %95 CI 1,53-3,15). Adenomyozisi olan hastalarda canlı doğum oranı %41 azalmıştır (şekil 2-c odds ratio:0,59 %95 CI 0,42-0,82). İVF tedavisi öncesi GnRH agonist tedavisinin etkisi Yapılan çalışmalar sonucunda İVF tedavisi öncesi GnRH analoğu kullanmak gebelik oranlarına yarar sağladığı gösterilmiştir.

6 TARTIŞMA Günümüzde yüksek çözünürlüklü TVUSG kullanımı ve kadınların fertilite tedavisi görme oranlarının artmasıyla birlikte infertil hastalarda adenomyozis tanısı daha sık rastlanmaktadır. Bununla birlikte İVF tedavisi planlanırken adenomyozis göz ardı edilmektedir. Genel olarak adenomyozisin İVF sonuçlarını implantasyonu azaltarak, erken gebelik kayıp insidansını arttırarakve sonuç olarak canlı doğum sayısını azaltarak kötü etkilemektedir. Bizim sonuçlarımızda bu bulgularla uyumlu olarak yorumlanmıştır(31). Adenomyozisin implantasyon üzerinde ki etkilerini açıklamak için birden fazla hipotez mevcuttur. Bunlar arasında bozulmuş endometrial- miyometrial bağlantı, değişen uterin peristaltik aktivite (12), endometrial-miyometiral damar gelişiminin değişimi, ektopik endometriumda artmış prostoglandin seviyeleri (13,14), artmış sit P450 enzim aktivitesi (15), azalmış integrin b3, osteopontin ve lökosit inhibitör faktör düzeyleri ve implantasyon penceresinde bozulmuş HOXA 10 gen fonksiyonu (16-19) bulunmaktadır. Diffüz adenomyozisin fokal veya lokalize adenomyozise göre daha kötü sonuç verdiği gözlemlenmiştir (Şekil 1-B). Fokal adenomyozis kolaylıkla tedavi edilebilir ve bu sayede gebelik oranları artmaktadır (40,41) (Şekil 1A). Az sayıda yazar diffüz adenomyozisin de

7 cerrahi olarak tedavi edilebileceği gösterilmiştir (41). İVF tedavi öncesi GnRH agonisti kullanımı non-invaziv ve cerrahi tedaviden daha pratiktir. Adenomyotik dokuda GnRH reseptörleri bulunmaktadır. GnRHa apoptozu indükler ve inflamatuar reaksiyonu ve anjiogenezi azaltmaktadır (32). Sonuçlar göstermektedir ki İVF tedavisi öncesi uzun dönem GnRHa kullanımı gebelik oranlarını arrtırmaktadır (38,39). Bu sonucu destekleyen yalnızca iki çalışma bulunmaktadır. Uzun dönem GnRHa kullanımının dezavantajları; uzun süreli ovaryan stimulasyon ve yüksek dozda GnRH kullanmaktır. Embriyo dondurma işlemlerinde kullanılması maliyet açısından daha etkili olmaktadır. Çalışmalara dahil edilen gruplar kaçınılmaz olarak heterojen olup bu nedenle bazı sonuçlarda yanlılık ortaya çıkmaktadır. Katılımcıların yaşı, infertilite süresi, kullanılan down-step protokol, transfer edilen embriyo sayısı ve kalitesi, uygulanan İVF siklus sayısı çalışmalar arasından farklılık göstermektedir. İnfetilite tanısı da çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. İki çalışmada sadece endometriozisi olan hastalar seçilmiştir (28). Endometriozis varlığının kafa karıştırıcı bir etken olabileceği düşünülmektedir. Eş zamanlı olarak bulunana endometriozisin tedavi edilip edilmediği ve tedavi şekli belirtilmemiştir.

8 Endometriozisli hastaların oranlarının düşük (%2.3 ve %8) olduğu çalışmalarda adenomyozisin klinik gebelik oranlarını ve düşükleri arttırdığı gözlemlenmiştir (22,24). Donör yumurtaların kullanıldığı bir çalışmada adenomyozisin implantasyon ve klinik gebelik oranlarını etkilemediği gösterilmiştir. Ancak düşük oranı ve canlı doğum oranlarında azalma saptanmıştır (30). Endometriozis genellikle adenomyozisle birlikte bulunmaktadır ve infertilite oranlarının artmasında katkısı olduğu düşünülmektedir. Bu konuyu inceleyen iki çalışma mevcuttur (38,39). NİU ve ark. yaptığı çalışmada iki grup bulunmaktadır; birinci grup %7,7 oranında eş zamanlı endometriozisi olup GnRH kullanan hastalardan, ikinci grup ise %6,9 endometriozis mevcut olup GnRH kullanmayan hastalardan oluşmaktaydı. Çalışma sonucunda GnRHa kullanan grupta gebelik oranları daha yüksek saptanmıştır (38). Park ve ark. yaptığı çalışmada ise hastalarda endometirozis bulunmamaktaydı ve GnRHa ile tedavi edilen adenomyozisli olguların gebelik sonuçları edilmeyenlere göre daha yüksekti (39). Bu çalışmaya dahil edilen İVF tedavi protokolleri; uzun dönem GnRHa kullanımı(28), kısa protokol(23), uzun protokol(22,27) ve antagonist protokoldür(24). Uzun dönem GnRHa ve uzun protokol kullanımının adenomyozis üzerinde tedavi edici etkileri ve İVF tedavi sonuçlarını iyileştirdiği gözlemlenmiştir. Ancak önceki bir meta analizde (31) uzun protokol kullanımının herhangi bir etkisi olmadığı belirtilmektedir. Bu meta analiz yalnızca iki çalışma kullanılarak yapılmıştır. Meta analize dahil edilen hastalarda klinik olarak anlamlı adenomyozis bulunmakta idi. Bu hastalar günlük pratikte karşılaştığımız kadınlardan seçilmiştir. Semptomatik ve asemptomatik adenomyozisi olan tüm kadınlar infertilite ve İVF tedavisi almıştır. GnRHa uzun dönem veya uzun protokolden yarar gördükleri izlenmiştir. Ultrason ile adenomyozis tanısı koymakta değişik kriterler kullanılmıştır; heterojen miyometrial alan görülmesi, uterusun global asimetrik büyümesi, düzensiz kistik alanların saptanması, endometrial-miyometrial geçişin net olmaması, miyometrial ön-arka duvar asimetrisi, miyomatrial duvar kalınlaşması ve ekojenitenin artması veya azalması. Adenomyom varlığı miyometirumda homojen olmayan sınırlanmış alanda belirsiz bir alan şeklinde tanımlanmıştır. Adenomyozis MR da kalınlığı >12 mm olan T2 sekans kullanılarak incelenmiştir. Düşük yoğunluklu yaygın veya lokal olarak genişlemiş uterus ve hipointens küçük miyometrial alanlar olarak tanımlanmıştır(4-7). Çoğu çalışmada adenomyozis derecesi belirtilmemiştir. Her türlü çalışmalar adenomyozisin İVF tedavi sonuçlarını kötü etkilediğini göstermektedir. Meta analizimiz Vercellini ve ark. yaptığı çalışmaya (31) bir ek niteliğindedir. Bu çalışmada adenomyozisin siklus başına azalmış gebelik oranları ile ilişkili olduğu saptanmıştır.

9 Sonuç olarak bu çalışmada gösterilmiştir ki adenomyozis İVF tedavi başarısını kötü etkilemektedir. Klinik gebelik, canlı doğum oranlarını azaltmakta ve düşük oranlarını arrtımaktadır. İVF tedavisi öncesi GnRHa kullanmak bu hastalar için yararlı olduğu görülmektedir. Daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. KAYNAKLAR 1. Brosens JJ, Barker FG, de Souza NM. Myometrial zonal differentiation and uterine junctional zone hyperplasia in the nonpregnant uterus. Hum Reprod Update 1998;4: Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium. Hum Reprod 2002;17: Ferenczy A. Pathophysiology of adenomyosis. Hum Reprod Update 1998;4: Reinhold C, McCarthy S, Bret PM, Mehio A, Atri M, Zakarian R, et al. Diffuse adenomyosis: comparison of endovaginal US and MR imaging with histo- pathologic correlation. Radiology 1996;199: Dueholm M, Lundorf E. Transvaginal ultrasound or MRI for diagnosis of ad- enomyosis. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19: Meredith SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Diagnostic accuracy of trans- vaginal sonography for the diagnosis of adenomyosis: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2009;201:107.e Maheshwari A, Gurunath S, Fatima F, Bhattacharya S. Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update 2012;18: Botsis D, Kassanos D, Antoniou G, Pyrgiotis E, Karakitsos P, Kalogirou D. Adenomyoma and leiomyoma: differential diagnosis with transvaginal sonog- raphy. J Clin Ultrasound 1998;26: Juang CM, Chou P, Yen MS, Twu NF, Horng HC, Hsu WL. Adenomyosis and risk of preterm delivery. BJOG 2007;114: Kissler S, Hamscho N, Zangos S, Wiegratz I, Schlichter S, Menzel C, et al. Ute- rotubal transport disorder in adenomyosis and endometriosis a cause for infertility. BJOG 2006;113: Matalliotakis IM, Katsikis IK, Panidis DK. Adenomyosis: what is the impact on fertility? Curr Opin Obstet Gynecol 2005;17: Kunz G, Leyendecker G. Uterine peristaltic activity during the menstrual cy- cle: characterization, regulation, function and dysfunction. Reprod Biomed Online 2002;4(Suppl 3): Hickey M, Fraser I. Human uterine vascular structures in normal and diseased states. Microsc Res Tech 2003;60: Ota H, Tanaka T. Stromal vascularization in the endometrium during adeno- myosis. Microsc Res Tech 2003;60: van Voorhis BJ, Huettner PC, Clark MR, Hill JA. Immunohistochemical local- ization of prostaglandin H synthase in the female reproductive tract and endometriosis. Am J

10 Obstet Gynecol 1990;163(1 Pt 1): Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, Maeda K, Tsukamoto K, Yamamoto T, et al. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ri- bonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol Reprod 1997;57: Xiao Y, Li T, Xia E, Yang X, Sun X, Zhou Y. Expression of integrin beta3 and osteopontin in the eutopic endometrium of adenomyosis during the implan- tation window. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;170: Fischer CP, Kayisili U, Taylor HS. HOXA10 expression is decreased in endo- metrium of women with adenomyosis. Fertil Steril 2011;95: Xiao Y, Sun X, Yang X, Zhang J, Xue Q, Cai B, et al. Leukemia inhibitory fac- tor is dysregulated in the endometrium and uterine flushing fluid of patients with adenomyosis during implantation. Fertil Steril 2010;94: Ballester M, d Argent EM, Morcel K, Belaisch-Allart J, Nisolle M, Darai E. Cumulative pregnancy rate after ICSI-IVF in patients with colorectal endometri- osis: results of a multicentre study. Hum Reprod 2012;27: Yan L, Ding L, Tang R, Chen ZJ. Effect of adenomyosis on in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection outcomes in infertile women: a retrospec- tive cohort study. Gynecol Obstet Invest 2014;77: Salim R, Riris S, Saab W, Abramov B, Khadum I, Serhal P. Adenomyosis re- duces pregnancy rates in infertile women undergoing IVF. Reprod Biomed Online 2012;25: Youm HS, Choi YS, Han HD. In vitro fertilization and embryo transfer outcomes in relation to myometrial thickness. J Assist Reprod Genet 2011;28: Thalluri V, Tremellen KP. Ultrasound diagnosed adenomyosis has a negative impact on successful implantation following GnRH antagonist IVF treat- ment. Hum Reprod 2012;27: Maubon A, Faury A, Kapella M, Pouquet M, Piver P. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: a predictor of in vitro fertilization implanta- tion failure. J Obstet Gynaecol Res 2010;36: Benaglia L, Cardellicchio L, Leonardi M, Faulisi S, Vercillini P, Paffoni A, et al. Asymptomatic adenomyosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod Biomed Online 2014;29: Costello MF, Lindsay K, McNally G. The effect of adenomyosis on in vitro fer- tilisation and intra-cytoplasmic sperm injection treatment outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;158: Mijatovic V, Florijn E, Halim N, Schats R, Hompes P. Adenomyosis has no adverse effects on IVF/ICSI outcomes in women with endometriosis treated with long-term pituitary down-regulation before IVF/ICSI. Eur J Obstet Gyne- col Reprod Biol 2010;151: Chiang CH, Chang MY, Shiau CS, Hou HC, Hsieh TT, Soong YK. Effect of a

11 sonographically diffusely enlarged uterus without distinct uterine masses on the outcome of in vitro fertilization embryo transfer. J Assist Reprod Genet 1999;16: Martinez-Conejero JA, Morgan M, Montesinos M, Fortun~o S, Meseguer M, Simo n C, et al. Adenomyosis does not affect implantation, but is associated with miscarriage in patients undergoing oocyte donation. Fertil Steril 2011; 96: Vercellini P, Consonni D, Dridi D, Bracco B, Frattaruolo MP, Somigliana E. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2014;29: Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, Fujishita A, Nakashima M, Ishimaru T, et al. Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis, adenomyosis and uterine myoma. Hum Reprod 2010; 25: Hirata JD, Moghissi KS, Ginsburg KA. Pregnancy after medical therapy of adenomyosis with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1993;59: Huang FJ, Kung FT, Chang SY, Hsu TY. Effects of short-course buserelin therapy on adenomyosis. A report of two cases. J Reprod Med 1999;44: Huang WH, Yang TS, Yuan CC. Successful pregnancy after treatment of deep adenomyosis with cytoreductive surgery and subsequent gonadotropin-releasing hormone agonist: a case report. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998;61: Lin J, Sun C, Zheng H. Gonadotropin-releasing hormone agonists and lapa- roscopy in the treatment of adenomyosis with infertility. Chin Med J (Engl) 2000;113: Silva PD, Perkins HE, Schauberger CW. Live birth after treatment of severe adenomyosis with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1994;61: Niu Z, Chen Q, Sun Y, Feng Y. Long-term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcomes in women with adenomyosis. Gynecol Endocrinol 2013;29: Park CW, Choi MH, Yang KM, Song IO. Pregnancy rate in women with ad- enomyosis undergoing fresh or frozen embryo transfer cycles following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Clin Exp Reprod Med 2016;43: Al Jama FE. Management of adenomyosis in subfertile women and preg- nancy outcome. Oman Med J 2011;26: Wang PH, Fuh JL, Chao HT, Liu WM, Cheng MH, Chao KC. Is the surgical approach beneficial to subfertile women with symptomatic extensive ad- enomyosis? J Obstet Gynaecol Res 2009;35:

12

13