Trombüs (Pıhtı) (Eski Yunanca : Topak, küme) Damar içi pıhtı oluşması

Transkript

1 ANTİKAGÜLAN İLAÇLAR

2 Trombüs (Pıhtı) (Eski Yunanca : Topak, küme) Damar içi pıhtı oluşması Tromboz, Damar içinde bir kan pıhtısının oluşması ve böylece kan akışını engellemesi durumuna verilen isimdir. Ayrıca, genel bir tanım olarak herhangi bir damardaki trombüs, kopan pıhtı parçasının başka bir bölge damarında tıkanmaya sebep olmasına tromboembolizm denir.

3 Pıhtının Elektron Mikroskopu ile Görüntüsü

4 Pıhtı oluşumu injured tissue exposure of vasoconstriction subendothelial cells blood subendothelial cells platelets platelets adhere to exposed cells platelets aggregate and form a plug

5 Kimyasal Proses HMWK XI XII XIIa VIII XIa IIa IX IXa VIIIa X II Not: IXa and VIIIa, X u, Xa çevirmek için birlikte çalışırlar. Xa and Va, II yi, IIa ya çevirmek için birlikte çalışırlar. IIa birden fazla basamakta görev alır. HMWK ve TF olayın başlangıç noktalarıdır Pıhtı oluşumu döngünün sonudur. Xa V IIa VIIa Va Xa IIa Fibrinojen IIa XIII TF VII X XIIIa Fibrin monomerleri PIHTI

6 Kimyasal Proses

7 Trombinin oluşumu fxa (Arg 323 -Ile 324 ) Ser562 fxa, Va PL, Ca 2+ 1 fxa (Arg 274 -Thr 275 ) Protrombin Trombin

8 Tromboz Venöz Tromboz Kırmızı tromboz olarak da adlandırılır. Fibrin içerir Tedavisinde antikoagülan ilaçlar kullanılır Arterial Tromboz Beyaz tromboz olarak da adlandırılır. Platelet içerir. Antiplatelet ilaçlar kullanılır

9 Tromboza Neden lan Faktörler Damar endotelinde bozukluk Kan akımında yavaşlama Trombosit ve alyuvar sayısında artış Ağır travma ve yanıklar Hiperglisinemi Metasdaz yapmış tümörler

10 Ateroskleroz, atardamarları ( arterleri) etkileyen bir hastalıktır.yaygın olarak "damar sertleşmesi" olarak adlandırılan arteriosklerozun bir türüdür. rta boy ve büyük arterlerde görülen " aterom" veya "plak" olarak adlandırılan yapısal bozukluklardan (lezyonlardan) oluşur. Aterom, hangi safhada olduğuna bağlı olarak çeşitli yapılar barındırabilir: Aterom, damarın yüzey tabakası kalınlaşmış büyük bir alanının ortasında bulunan, yumru gibi, yumuşak sarımsı bir birikimdir. Arter lümenine yakın noktalarda makrofajlardan oluşur. Bunun altında bazen kolesterol kristalleri ve ilerlemiş lezyonların tabanında kireçlenme (kalsifikasyon), hatta bazen kemikleşme de olabilir.

11 ''Ateroskleroz'', ateromların, içi yumuşak, dışı sert yapısından dolayı Yunanca ''athero- '' (lapa) ve ''-sclerosis'' (sertleşme) sözcüklerinden türetilmiştir. Ateroskleroz iki patolojik sorun oluşturur. Birincisi, aterom zaman içinde yırtılabilir ve içinden çıkan parçalar akıntıyla gidip daha dar damarları tıkayabilir ( tromboz). İkincisi, aterom yırtılmasa da büyümesi sonucunda damarın daralmasına (stenoz) yol açabilir. Her iki durumda da damar tarafından beslenen organa yetersiz kan gitmiş olur. Hastalığın izleyebileceği alternatif bir yol ise anevrizma olarak adlandırılır; bu durumda ateromun kalınlaşmasının telafisi için damar genişler ama bunun sonucunda damar duvarı zayıflar, en zayıf noktasından balon gibi şişip patlar ve iç kanamaya varır.

12 Antikoagülan İlaçlar Doğrudan etkili antikoagülanlar Heparin Dolaylı yoldan etkili antikoagülanlar (ral antikoagülanlar) Kumarin türevleri İndandoin Türevleri Diğer ilaçlar Sitrik asit

13 Heparin - S CH H 2 C H 1 4 H NH S S - D-Glukuronik asit (2. Karbonda -sülfat) - D-Glukozamin (2. Karbonda N-sülfat) (6. Karbonda -sülfat) MA :

14 yapısı H Heparin ve Düşük moleküler ağırlıklı heparinler CH 2 S 3 _ NHS 3 _ 4 _ C H 6 H CH 2 H 5 H CH 2 H _ H C H NHS 3 S 3 CH 2 S 3 H polymeric structure of heparin 5 _ 6C 4 H 3 2 _ NHCCH 3 _ C H H _ C 5 H CH 2 S 3 H NH 2 H H -D-glucosamine -L-iduronic acid -D-glucuronic acid _ NHS 3 _

15 Heparin Etki Mekanizması HEPARİN + ANTİTRMBİN HEPARİN-ANTİTRMBİN KMPLEKSİ TRMBİN FAKTÖR Xa İNAKTİF TRMBİN İNAKTİF FAKTÖR Xa KMPLEKSİ

16 Etki Mekanizması Düşük oranda ; IXa, XIIa, XIIIa inaktivasyonu sağlar Trombin + Antitrombin Yavaş İnaktif Trombin Trombin + Heparin-Antitrombin Kompleksi Hızlı İnaktif Trombin

17 Antitrombin Pentasakkarit Kompleksi RCL Lys136 Arg133 EHBS helix D helix A Lys132 Arg129 D Lys125 PBS E F G Arg46 Arg47 helix P H Lys114 A) B)

18 Heparin Etki Mekanizması

19 Heparin in Tedavide Kullanılışı Venöz tromboz Pulmoner emboli, periferal arteryel emboli, emboli ile gelişen atrial fibrilasyon proflaksisi Kalp-damar cerrahisi boyunca pıhtılaşmayı önlemek için Felç vakaları sırasında serebral trombozun önlenmesinde Akut miyokard enfarktüsünde koroner tıkanmayı önlemek amacıyla yardımcı tedavide

20 Yan Etkileri Hematolojik Etkiler Kanama Lokal irritasyon Hematom Ülserasyon Ağrı Hipersensitivite Reaksiyonları Ateş Ürtiker Spesifik Antidot : Protamin Sülfat

21 Heparin Kullanım Dozu Heparin USP Ünitesi 1/100 Kalsiyum klorür çözeltisinin 0,2 ml si ilave edildiğinde 1 ml sitratlı koyun plazmasını 1 saat önleyen miktardır Standart heparin preparatları: 1 mg/120 USP Ünitesi

22 Kullanım Şekli Gastrik sıvıda parçalanma Absorbsiyon sınırlılığı Hematom oluşturma riski İ.V. Kullanım Fraksiyonlanmamış Heparin (Heparin) Enzimatik Hidroliz veya kontrollü Kimyasal hidroliz Düşük molekül ağırlıklı heparinler (MA ) Enoksaparin Dalteparin

23 Pentasakkarit CH 2 S 3 _ C _ CH 2 S 3 CH 2 S 3 H H _ NHS 3 H _ S 3 NHS 3 C H _ S 3 H NHS 3 _ Fondaparinuks (Arixtra R )

24 ral Antikoagülanlar 1- Kumarin Türevleri Kimyasal Yapıları Kum arin H 4-Hidroksi kumarin H _ H _ H Me H Me

25 Dikumarol 3,3 -metilenbis(4-hidroksikumarin) H C H 2 H Varfarin Sodyum 3-(α-asetonilbenzil)-4-hidroksikumarin * CH H 2 C C CH 3 H

26 Etil biskumasetat Bis(4-hidroksi-2-okso-2H-1-benzopiran-3-il) asetik asit etil ester H CH C C 2 H 5 Asenokumarin 3-(a-asetonil-p-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin H * CH H 2 C C CH 3 N 2

27 Siklokumar 3,4-dihidro-2-metoksi-2-metil-4-fenil-2,5-pirano[3,2-c][1]benzopiran-5-on * H 3 C CH 3

28 Kumarin türevlerinde yapı-etki ilişkileri H 2 3 R 1. 4-hidroksi yapısı gerekli. Daha fazla hidroksi grubu ile koagülan aktivite sözkonusu Numaralı konuma sübstitüsyon gereklidir 3. 4 Numaralı konuma metil veya fenil grupları geldiğinde aktivite azalır 4. Varfarin S(-) izomeri, R(+) izomerinden 5-8 kat daha aktiftir 5. 4 Nolu konumdaki hidroksil grubunun halkalı ketal yapısında olduğu türevler aktifdir

29 Kumarin türevlerinde yapı-etki ilişkileri H 2 3 R 6. 4-hidroksi grubunun asitliğinden dolayı uygun bazlarla tuz yapabilir. H - + H 2 H -

30

31 Kumarin Türevi Antikoagülanların Etki Mekanizması Proenzim CH 2 CH 2 CH Karboksilaz H C 3 - veya C 2 H C Proenzim CH 2 CH CH - karboksillenm iş proenzim Protrom bin (VII, IX, X) * Vit K yokluğunda bu reaksiyon gerçekleşem ez

32 Kumarin Türevi Antikoagülanların Etki Mekanizması CH 3 CH 2 H Vit K 1 H R Hemiketal CH H CH 2 C CH 3 Varfarin H CH 3 Hemiketal

33 Kumarin Türevi Antikoagülanların Etki Mekanizması Vit K Redüktaz H CH 3 R CH 3 R KUMARİNLER H Redüklenmiş Vit K 1 Vit K bağlı karboksilaz; C 2 veya HC 3 - CH 3 Vit K epoksit Redüktaz R Vit K Epoksit -karboksillenmiş proenzimler Protrombin (VII, IX, X)

34 Varfarin metabolizması:

35 Tedavide Kullanımları Venöz tromboz tedavi ve proflaksisinde Pulmoner emboli tedavi ve proflaksisinde Emboli ile gelişen atrial fibrilasyonda Akut miyokart enfarktüsünde koroner tıkanmayı önlemek için yardımcı tedavide

36 ral Antikoagülanlarda İlaç Etkileşimleri ral Antikoagülan Aktiviteyi Arttıran İlaçlar ACTH Geniş spektrumlu antibiyotikler Klofibrat Kortikosteroitler Guanetidin Metilfenidat Metiltiyourasil ksifenbutazon Fenilbutazon Feniramidol Kinin Kinidin Salisilatlar Sulfonamitler D-tiroksin Ateş Stress Radyoaktif bileşikler X ışınları

37 ral Antikoagülanlarda İlaç Etkileşimleri ral Antikoagülan Aktiviteyi Antagonize Eden Faktörler Barbitüratlar Glutetimit Griseofulvin Mepromat Vit K Diyare

38 ral Antikoagülanlarda İlaç Etkileşimleri ral Antikoagülanlar İle Etkisi Şiddetlenen İlaçlar Sülfanil üre türevleri Difenil hidantoin

39 Yan Etkileri Hemorarji Anoreksia,ürtiker, alopesi Bulantı, kusma, diyare, ateş Spesifik Antidot: Vit K

40 İNDANDİN TÜREVLERİ R 1,3-iNDAN Dİ N

41 C CH Difenadion 2-difenilasetil--1,3-indandion Fenindion 2-fenil-1,3-indandion CH 3 Br Anisindion 2-(p-metoksifenil)-1,3-indandion Bromindion 2-(p-bromofenil)-1,3-indandion

42 İndandionların Yapı-Etki İlişkileri H R * 2 Numaralı konuma lipofilik sübstitüsyon gereklidir.

43 İndandionların Yapı-Etki İlişkileri * 2 Numaralı konumda bulunan fenil halkasının elektronegatif sübstitüentleri asitliği arttırır H H - + H 2 - R R - R

44 İndandionların Yapı-Etki İlişkileri * 2 nolu fenil grubunda p-halojen sübstitüsyonu ile en aktif bileşikler elde edilir p- Bromo türevi; etki artar, etki süresi uzun p- Metoksi türevi; etki fenindiona benzer, toksisite azalır p- Nitro türevi; antikoagülan etki artar, etki süresi uzar

45 Etki Mekanizmaları Protrombin, Faktör VII, IX ve X un sentezini kumarinlerle aynı mekanizma ile inhibe eder Tedavide kullanımları Genellikle kumarin türevlerine hassasiyet durumlarında kumarinlerle aynı amaçla kullanılırlar

46 Yan Etkileri Hemoraji Hastaların % 1,5-3 ünde aşırı hassasiyet Halsizlik, başağrısı, kızarıklık Yan etkisi en az olan ilaç Anisindion dur Metabolizma Metabolitleri idrarı kırmızıya boyar

47 Biyokimyasal etki mekanizması H N H N Glu residues in prothrombin H CH CH CH Gla residues in prothrombin H vitamin K hydroquinone CH 3 R H vitamin K reductase vitamin K epoxide reductase CH 3 R vitamin K 2,3-epoxide CH 3 Anticoagulant coumarins and 1,3-indandiones vitamin K R

48 Diğer Antikoagülanlar H 2 C CH H 2 C CNa H C CH H C CNa H 2 C CH H 2 C CNa Sitrik asit Sodyum sitrat Etki Mekanizması C H 2 C Ca Faktör IV= Ca ++ H HC C C CH 2 Çözünür sitrat-kalsiyum kompleksi