YAŞLANMA VE YAŞLANMAYA BAĞLI BİYOKİMYASAL DEĞİŞİKLİKLER. İTF Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Beyhan Ömer

Transkript

1 YAŞLANMA VE YAŞLANMAYA BAĞLI BİYOKİMYASAL DEĞİŞİKLİKLER İTF Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Beyhan Ömer

2 Bilimsel ve teknolojik gelişmelerinin insanlara sunduğu imkanların en önemlilerinden biri insan ömrünün uzamasıdır. Bu durum insanların hayat konforunun korunması ve bedensel yaşlanmaya karşı alınacak tedbirleri daha önemli hale getirmektedir.

3 YAŞLILIK NEDİR? Yaşlanma esas olarak doğumla başlayan bir süreçtir. Organlardaki fizyolojik değişimler de doğumla başlar. 50 yaşından sonra; yaşa bağlı irreversibl değişimler yaşlılıktır ve bu değişiklikler klinik biyokimyasal test sonuçlarına da yansır.

4 Yaşlılık ( Biyolojik yaş) Ölüm olasılığının arttığı yaşam periodu Yaşam beklentisi Belirli yaştaki insanların, geriye kalan ortalama yaşam süreleri Yaşam aralığı Kişinin yaşadığı süre

5 Dünya sağlık teşkilatının 1999 yılı raporlarına göre 20 yıl içerisinde bakıma muhtaç yaşlı miktarı %300 oranında artacaktır (WHO raporu 1999). 65 yaş ve üstü kişiler yaşlı olarak tanımlanır. * yaş arası erken yaşlılık evresi * yaş arası; orta yaşlılık evresi * 85 yaş ve ötesi; ileri yaşlılık evresi

6 YAŞLI NÜFUS Tüm dünyada > 65 yaş nüfus 2050 yılında 2.5 milyar olması bekleniyor. (tüm nüfus 12 milyar) Türkiye de 65 yaş nüfus oranı 2012 yılında > %7, yılında %10, yılında %20,8, 2075 yılında ise %27,7

7 Türkiye'de ortalama yaşam süresinin - En yüksek olduğu il 82.4 yıl ile Nazilli, -En düşük olduğu il 67.8 yıl ile Yozgat National Geographic Türkiye Mayıs Türkiye Yaşlılık Atlası

8 YAŞLANMA İLE Birçok hastalığa yatkınlık artar Fonksiyon kaybı 30 lu yaşlarda başlar, 70 li yaşlarda belirginleşir İlerleyici değişikliklerle karakterizedir Genetik ve çevresel faktörler, yaşam tarzı etkiler.

9 YAŞLANMAYA BAĞLI OLUŞAN DEĞİŞİKLİKLERİN; Başlangıç yaşı, Değişim hızı, Oluşan yapısal ve fonksiyonel gerileme sürecindeki farklılıklar Bu dönemdeki geriatrik bireylerde referans aralığın oluşturulmasını güçleştirmektedir

10 Organ sistemlerinde oluşacak değişikliklerin fizyolojik veya hastalık olduğunun ayırımı önemlidir. Oluşan değişikliklerin hızı ve şiddeti olayın yaşlılığa bağlı fizyolojik mı yoksa bir hastalık mı olduğunu gösterir.

11 Populasyon yaşlandıkça kanser, artrit,hipertansiyon, diyabet gibi hastalıkların sıklığı artar. kronik Koruyucu önlemlerin alınması açısından toplumun yaşlanması ulusal sağlık politikaları ve sosyal güvenlik sistemleri için çözülmesi gereken bir sorun olur.

12 Ortalama yaşam süresi (çevre, yaşam stilleri ve hastalıklar etkiler) Maksimum yaşam süreleri (genellikle genetik olarak belirlenir)

13 YAŞLANMA TEORİSİ Yaşa bağlı yapısal değişimler, hücre hasarı ve bunların kombinasyonu ile ilişkili intrensek (genetik) ve ekstrensek(çevresel) faktörler yaşlanma olarak tanımlanır.

14 YAŞLANMA TEORİSİ I.Genetik hasar Mutajen veya radyasyon hasarı (U.V): DNA hasarı oluşur. Yaşlanmaya bağlı hasarlı DNA nın tamir kapasitesinin azalması.

15 a. Kromozomal translasyon ve transkripsiyon hatası:genetik anormallik ve hücre ölümüne yol açan proteinlerin postranslasyonel modifikasyonu a. Proteinlerin glikasyonu: Glukozun non-enzimik olarak proteinlerle etkileşmesi. Bu proteinler birikerek hücre yapısını ve fonksiyonunu bozar.

16 II. Gelişimsel hatalar a. İmmun sistemde değişiklikler: İmmun sistem fonksiyonlarında yaşla azalma görülür. T hücre sayısında B hücrelerle ilişkili azalma yeni antijene cevabın oluşmasında aksamaya sebep olur. b. Nöro-endokrin sistem: Hipotalamohipofizer endokrin sistem ve hedef organlardaki gerilemeyi kapsar. Kadında postmenopozal östrojen ve kemik kalsiyum azalması,erkekte testosteron düşmesi.

17 III. Genetik olarak planlanmış yaşlanma a) Bu teoriye göre genler yaşlanma sürecinde rol alır ve her bireyin yaşam süresi genleri tarafından belirlenenir. Bu teoriyi ailelerde bireylerin yaşam süresi, Down send. yaşam süreleri. Genler sadece hücrelerin büyümesi, gelişimi ile ilgili değil, hücre yıkımı, ölümüyle ilgili bilgileri bulundurur. Apoptosis. Apoptozis sırasında hücreler kaspaz olarak bilinen enzimler tarafından yıkılır 8,10 kaspazlar apoptotik olayı başlatır,3,6,7 bazı proteinlere hasar vererek hücrenin ölümüne sebep olan enzimlerdir. Apopitozisde mitokondri esas rolü oynar.

18 Programlı hücre ölümünü regüle eden (uyaran/karşı) genler mitokondriyal olarak düzenlenir, parkinson, alzheimer gibi hastalıkların etiyolojisinde bu düzenlenimdeki regülasyon bozukluğu söz konusudur.

19 b)serbest radikal hasarı: Hücre siklusu esnasında ortaya çıkan veya yeterli oranda ortamdan uzaklaştırılamayan reaktif oksijen türevlerinin intersellüler matriksi, trofik faktörleri, inflamatuvar sitokinleri uyarak oluşturduğu bozucu, hasar yapıcı etkileridir.

20

21

22 YAŞLANMANIN FİZYOLOJİK VE BİYOKİMYASAL DEĞİŞİKLİKLERİ Yaşlanma fizyolojik ve biyokimyasal düzenlenmeyi etkileyen kompleks bir olaydır. Genel anlamda fizyolojik streslere cevabın azalması olarak tanımlanabilir. Yaşlanan sistemler aşırı fizyolojik strese maruz kalmadıkça fonksiyonlarını sürdürmeye devam eder.

23 Fonksiyonlardaki azalmaya adaptasyon; Genetik Yaşam tarzı Beslenme gibi, birçok faktörden etkilenir

24 YAŞLANMA İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR Ateroskleroz (myokard infarktüsü, böbrek hast. İnme) Kanser Diyabetes Mellitus Hiperparatiroidizm Hipertiroidizm Hipotiroidizm Monoklonal gamapatiler (Multipl myeloma) Osteoporoz

25 65 YAŞ VE ÜSTÜ BİREYLERDE ÖLÜM NEDENİ 1. Kalp Hastalıkları 2. Kanser 3. İnme 4. Kronik alt solunum yolu hastalıkları 5. Yaralanmalar 6. Diabet 7. Alzheimer hastalığı 8. İnfluenza enf.,pnömoni 9. Nefrit, nefrotik send. 10. Septisemi

26 YAŞLI BİREYLERE AİT LABORATUVAR VERİLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ YAŞ

27 YAŞ Analiz sonuçlarını etkileyen preanalitik, kontrol edilemeyen bir faktör Biyolojik ve kronolojik yaş çoğunlukla örtüşmez. Referans aralık değişikliği gerektirir. (Referans aralık: Hasta sonuçlarını kıyaslayacak, tıbbi karar oluşturma noktası belirlemektir)

28 YAŞLANMA SÜRECİNDE 1. Mortalite 2. Bireysel yaşlanma hızları farklı 3. Fizyolojik ve fonksiyonel kapasitelerdeki kişilerarası varyasyonlar nedeni ile sadece yaşına bakarak tedavi uygulanmamalı, 4. Kendi gençliğiyle kıyaslama yapılmalı

29 YAŞA BAĞLI DEĞİŞİKLER * Yağsız vücut kütlesi ( kas kütlesi ) * Bazal metabolik hız O2 tüketimi Adipoz doku yüzdesi * Vücut bileşimindeki bu değişiklik farmakokinetikler üzerine etkili olur.

30 Total kemik kütlesi * Kan hacmi hafif * Hb de hafif (>75 y üstü kadınlarda gr/dl sınırları normal) * Beyaz kan hücrelerin de (özellikle lenfositler) hafif

31 ENDOKRİN FONKSİYONLARDA DEĞİŞME Endokrin etkilenim hipotalamusta başlar Hipotalamik hormonal sekresyon Hipofizer değişiklik Hedef organ değişiklikleri Reseptör kaybı Post-reseptör olaylarda değişim Uyarana cevapta AZALMA belirgin Konsantrasyon değişiklikleri daha geri planda

32 ENDOKRİN FONKSİYONLARDA DEĞİŞME Yaşla birlikte; seks hormon düzeylerinde tiroid, hipofiz adrenal fonksiyonlarda da değişimler görülür. a)kadında östrojen, erkekte testosteron düzeylerinde azalma. -Kadında overde foliküler aktivitenin kesilmesine bağlı menopoz, -erkekte testiküler fonksiyonlarda azalma b)adrenal glandlardan DHEA ve DHEA-S azalma

33 c) Büyüme hormonu (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörü(igf) aktivitelerinde azalma. Yaşlanma GH, LH, FSH ve ACTH ın nöroendokrin feed- back mekanizmayla düzenlenimini bozar.

34 Tiroid hastalıkları: Yaşlılıkta hipo ve hipertiroidi sıklığı artar. Son yıllarda yapılan çalışmalar; yaşla tiroid bezinde ; ilerleyici fibrozis, lenfosit artımı, follikül boyutlarında azalma ve kolloid miktarında azalma görüldüğünü bildirmektedir.

35 Bu değişiklikler yaşlılarda sık olmasına rağmen karakteristik değildir ve tiroid fonksiyonları ile korele değildir. Hipotiroidi sıklığı % , hipertiroidi % arasındadır.

36 TSH salınımı normal yaşlanma sürecinde değişikliğe uğrayabilir. 60 yaş üzeri erkek hastaların TRH uyarısına TSH cevabında yaklaşık %40 azalma olduğu görülmüştür. Hipotiroidi yaşlılarda daha sık olup, normal T4 düzeyi ile artmış TSH görülebilir.

37 Subklinik hipotroidi (artmış TSH, normal serbest T 3 ve T 4 ) ateroskleroz ve myokard infarktüsü için bağımsız risk faktörüdür, sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ile ilişkilidir. 50 yaş rutin kontrollerde TSH istek panellerine eklenmelidir Antitiroglobulin antikorlar, kadınlarda yaşla artar. Normal sağlıklı popülasyonda %5-10 arasında düşük titrede pozitif olarak saptanabilir

38 HİPERPARATİROİDİ 1/3 ü > 60 yaş Kemik demineralizasyonu, eklem şikayetleri, yaşlılıkla karıştırılmamalıdır Menapoz sonrası ön kol kırığı ve düşük kemik dansitesi PTH NIH çalışma grubu (2002); PTH; 50 yaş takip parametreleri arasında Serumda kalsiyum üst referans aralıktan > 1.0 mg/dl 24 saatlik idrarda kalsiyumu> 400 mg Kreatinin klirensi %30 azaldığında Herhangi bir bölgede T skorunun < olması; PTH ÖLÇ

39 Osteoporoz: Postmenopozal kadında %30, erkekte % 20 sıklıkta görülür. Kemik yapım/yıkım bozulmuş, kemik kitlesi kaybı, kemik iskelet yoğunluğu azalmış ve zayıflamıştır. Kırıklar ve ağrıya sebep olur. Biyokimyasal değerler genelde normaldir (Ca,P Mg, B-ALP, PTH, CTx) D hipovitaminoz, sekonder hiperparatiroidizm ilişkilidir.

40

41 Adrenal sistem: Kortizol düzeyi değişmez, DHEA ve aldosteronda azalma görülür Yaşlı populasyonun %60 da ateroskleroz, böbrek veya endokrin hast. periferik direnç artışı sonucu hipertansiyon görülür. bağlı

42 İNSÜLİN DİRENCİ VE DİABETES MELLİTUS Glukoz toleransı yaşla azalır ve yaşlı kişilerin açlık glukoz düzeyleri gençlere göre daha yüksektir. Glukozun böbrek eşiği yükselmiş, insüline cevap azalmıştır. İnsülin direnci diabetin ortaya çıkışından çok önce başlar. Abdominal obesite ile direkt olarak ilişkilidir. Hiperglisemi (hafif bile )yaşlanmayı attıran faktörler arasındadır. Obezite ve tip 2 diabet kardiyovasküler hastalık ve hipertansiyon riskini arttırır.

43 Artmış glikasyon ve glikasyon son ürünleri (AGE) diabetik nefropati gibi diğer diabet komplikasyonlarının gelişimini hızlandırır. AGE aldozların proteinlerin serbest NH2 bağlamasıyla oluşur. AGE sitokin ve adhezyon molekülleri sentezini arttırır. Bu sitokinlerin (TNF-α gibi) diyabette artmış oksidatif stres ve mikrovasküler komplikasyonların gelişiminde rolleri vardır.

44 Yaşlılıkta su tutulması ve susama hissi azalır. Bu nedenle yaşlılıkta dehidratasyon, elektrolit konsantrasyonlarında bozukluklar sıklıkla görülür. a. Hipernatremi b. BUN/Kreatinin artma c. Serum osmolalitesinde artma d. İdrar dansitesinde artış

45 HEPATİK FONKSİYONDA DEĞİŞİKLİKLER Yaşlanmayla karaciğerde atrofi, karaciğer fonksiyonlarında azalma görülür. Karaciğerin sentez, sekretuvar, detoksifikasyon ve ilaç metabolizması fonksiyonları yaşla etkilenir. -Plazma proteinleri, özellikle albumin ve transferrin kons. azalma görülür.

46 -ALP ve LDH enzim aktivitelerinde artma -Üre sentezi ve bilirubin met. Azalır -Karaciğerin detoksifikasyon ve ilaç metabolizmasındaki rolü nedeniyle ilaç toksistesi ve ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir. - Karaciğer atrofisi ve kan akımının azalması bazı ilaçların birikmesine sebep olur.

47 PULMONER FONKSİYON Kardiyo-pulmoner sistemde yaşla anatomik ve fonksiyonel değişiklikler gelişir. Pulmoner fonksiyon 25 yaşlarından itibaren akciğerler, torasik kafes, solunum adaleleri ve solunum merkezinde olan değişikliklere bağlı azalmaya başlar.

48 Sigara ve çevresel kirlilik pulmoner fonksiyonlardaki değişimi hızlandırır. İlerleyen yaşla po2 azalır, pco2 artar veya aynı kalır. Yaşlılıkta immün sistemde oluşan değişiklikler solunum sistemi enfeksiyonlarına duyarlılığı arttırır.

49 KALP-DAMAR SİSTEMİ VE LİPİD DEĞİŞİKLİKLERİ Kardiyovasküler hastalıklar yaşlılıkda mortalite ve morbiditeyi en çok etkileyen sistemdir. Yaşlanma ile hipertansiyon,kardiyovasküler hastalıklar ve ventrikül hipertrofisi görülme sıklığı artar. Büyük arterlerde genişleme olur. Aortun media ve intima tabakalarında kalınlaşma aortik genişlemeye neden olur.

50

51 Katekolamin sekresyonu yaşla birlikte artar. Kardiyovasküler sistemde ; beta-adrenerjik uyarıya vazodilatasyon yanıtı azalır. özellikle egzersiz esnasında sistolik kan basıncı artar alfa-adrenerjik aktivite korunur.

52 ENZİMLERDE DEĞİŞİKLİKLER Yaşla enzim aktivitelerinde adaptif değişimlerin başlatılması bozulur. AST, GGT, LDH aktivitelerinde kadın ve erkekte artma ALT özellikle erkeklerde artar, kadında değişmez. Alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri kadınlarda artış gösterir, erkekte 90 yaşa kadar aynı kalır.

53 Kreatin kinaz (CK) yaş erkekte hafif artarken yaş arası azalır. Cok yaşlı kadınlarda düşer. Lipaz aktivitesi yaş artar

54 HEMATOLOJİK SİSTEM Hematopoetik dokunun oluşturduğu kemik iliği oranı yaşam boyu değişiklik gösterir, doğumdan 30 yaşa kadar azalır, daha sonra azalma durur ve 70 yaşdan sonra ilerleyici olarak azalmaya başlar. Kemik iliğinde kök hücre sayısı azalır. Bağırsakdan demir emilimi normal, yavaşlamış eritropoez demirin eritrositlerde birleşiminin azamasına sebep olur.

55 Periferik kanda; 1. Hemoglobin ve hematokrit hafifçe düşer fakat normal sınırlarda kalır. 2. Ortalama eritrosit hacmi (MCV) hafifçe artar, eritrosit morfolojik normaldir. 3. Eritrosit 2,3 difosfogliserat içeriği yaşla azalır. 4. Osmotik frajilite yaşla artar. Eritrosit yaşam süresi, total kan hacmi ve trombosit morfolojisi yaşla değişmeyen faktörlerdir.

56 KEMİK, BAĞ VE KAS DOKU Kas kaybı ise 30 yaşında başlar ve yaşam boyu devam eder. Kas kitlesinin azalmasının en önemli nedeni büyüme hormonu ve testosteron miktarının azalmasıdır. Kas kitlesi azalır, çünkü kas lifleri sayısı azalır. Fiziksel aktivitenin azalması kas kitlesinin azalmasına yol açar.

57 Yaşla kemik yoğunluğu azalır. Kemikler daha zayıf ve kırılgandır. Kadınlarda menopozu takiben kemik kaybı hızlanır. Bu değişiklikler kısmen serum vitamin-d miktarının azalmasına bağlı kalsiyum emilimin azalması ve kemik yapının kalsiyum kaybına bağlıdır. Yaşlanmayla A vitamininin emilimi artarken, D vitamini emilimi bozulduğu, D vitamin reseptör sayısında azalma olduğu bildirilmiştir.

58 Eklem kıkırdak dokusu azalması eklem hareketlerini sınırlar ve travmalara daha hassas duruma gelmesine sebep olur. Ligamanların elastikiyetini kaybetmesik hareket kabiliyetlerinin azalmasına yol açar. Tekrarlayan travmalar, osteoartritin ortaya çıkmasına neden olur.

59 D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ Güneşten yoksunluk, Previtamin D nin deride bozulmuş sentezi Böbrekte azalmış hidroksilasyonu Besinlerle yetersiz D vit alımı sonucunda Eve bağımlı, güneş ışığından yoksun, koyu renk derili, obez, osteoporotik veya malabsorbsiyonu olan yaşlıda 25-hidroksivitamin D seviyesi <20 ng/ml Kas zayıflığı, fonksiyonel bozukluklar, depresyon, artmış düşme ve kırık riski DM, HTN, hiperlipidemi ve periferal vasküler hastalık prevalansı Amaç: 30 ng/ml Öneri:D vit desteği başla, 3-4 hafta ara ile 25-OHD düzeyini kontrol et

60 YAŞLILIKTA BİYOKİMYASAL SONUÇLARR ETKİLEYEN FAKTÖRLER 1. Egzersiz: süre ve tipi 2. Kullanılan ilaçlar 3. Mobilite: immobilite ve postur 4. Beslenme 5. Kişisel alışkanlıklar: alkol, sigara 6. Çok sayıda kronik hastalıklar 7. Referans aralık 8. Örnek toplama

61 Artan analitler Azalan Analitler Değişmeyen analitler GGT Albumin Klorür ALP, kadında Aldosteron Kortizol Amilaz Bilirubin Serbest T4, T4, hafif az AST Kreatinin klirens Haptoglobin BUN DHEA Açlık insülin CK, hafif artış Büyüme hormonu ph, hafif azalma gama-globulin, az po2 Sodyum Açlık glukoz T3 TBG TSH, az Total protein İnorganik fosfat Transferrin LDH pco2 Kolesterol, trigliserit Urik asit

62 RENAL İŞLEV DEĞİŞİKLİKLERİ Anatomik ve fonksiyonel yapısal değişikliklere eşlik eder. Renal kütle ve fonksiyonlar (%25-30 ) Renal kan akımı Kreatinin klirensi ( ) (her dekadda 7,5-10 ml/dak) Glomerular fonksiyon değişiklikleri Tubuler fonksiyon değişiklikleri idrar konsantrasyon-dilusyon ( ) su ve tuz tutulum-atılımı ( ) albumin atılımı artışı ( )

63 RENAL İŞLEV DEĞİŞİKLİKLERİ Prostaglandinler, NSAID kullanımına bağlı renal hasar riski 2 kat Maksimum idrar osmolalitesi Su, elektrolit, glukoz ve aminoasidleri tutma kapasitesi D vit. Hidroksilasyonu ve aktivasyonu Renin- anjiotensin dönüşümleri Eritropoetin üretimi değişmez

64 RENAL İŞLEVLER: GFR Glomerular filtrasyon hızı, renal fonksiyonların en iyi göstergesidir. GFR de izlenen düşüş kişiden kişiye farklılık gösterir (hidrasyon ve kardiyak output ) ( > 40 yaş 1 ml /dak /1.73m 2 / yıl ; > 60 yaş daha hızlı ) Artan yaşla beraber; kreatinin klirensi % 50 Sağlıklı yaşlılarda GFR fakat azalan sentez ve artan tubuler sekresyon nedeni ile serum kreatinin düzeyleri normal, DİKKAT!!!

65 İMMUN FONKSİYONLAR İmmun fonksiyonlarda yaşla beraber azalma sonucu; İnfeksiyon, malignite ve otoimmun hastalık insidansı ( ) İmmun yaşlanma; inflamatuar süreçlerin regülasyonunun kaybı

66 Genler silahı doldurur, yaşam tarzı tetiği çeker D.Elliot Joslin