KOLOREKTAL KANSERE BAĞLI PERİTONEAL KARSİNOMATOZİS

Transkript

1 20 KOLOREKTAL KANSERE BAĞLI PERİTONEAL KARSİNOMATOZİS Dr. Mehmet FÜZÜN Dr. Aras Emre CANDA Periton yüzeyi malignitelerinin lokoregionel tedavisi, elde edilen olumlu sonuçlara paralel olarak, günümüzde yaygınlaşarak uygulanmaktadır. Buna karşın uygulanan işlemlerin morbiditesi hiç de az değildir; zaman ve kaynak tüketimi de göz önünde bulundurulması gereken diğer bir problemdir. Bu nedenlerle potansiyel endikasyonların belirlenmesi, doğru hasta seçimi, yaşam kalitesinin arttırılması ve yan etkilerin en aza indirilmesi önem taşımaktadır. Agresif cerrahi yaklaşımla sağkalımda uzama sağlanabilmiştir. 1,2 Özellikle apendiks ve over kanserine bağlı peritoneal karsinomatozis başta olmak üzere psödomiksoma peritonei, kolorektal ve mide kanserlerinin karsinomatozisi, abdominopelvik sarkomların sarkomatozisi, peritoneal mezotelyoma ve primer peritoneal karsinomatozis gibi periton yüzey malignitelerinde sitoredüktif tedavi (sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal kemoterapi) ile olumlu sonuçlar elde edilmiştir (Tablo 1). Sitoredüktif cerrahiden sonra uygulanan intraperitoneal kemoterapi, yüksek konsantrasyonlu kemoterapötiklerin malignite bölgesinde uniform dağılımını sağlar. Böylelikle kemoterapötiklerin dokulara penetrasyonu (yaklaşık 2 mm) ile olabildiğince fazla tümör hücresinin Tablo 1. Sitoredüktif tedavi (sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal kemoterapi) yaklaşımının kullanıldığı durumlar 1. Gastrointestinal kanserlere bağlı peritoneal karsinomatozis Apandiks kanseri ve psödomiksoma peritonei Kolorektal kanserler Mide kanseri 2. Over kanserine bağlı peritoneal karsinomatozis 3. Abdominopelvik sarkomların peritoneal sarkomatozisi 4. Primer periton maligniteleri Peritoneal mezoteliyoma Papiller seröz kanser Primer peritoneal adenokarsinom 5. Malign asit* * Semptomatik tedavide intraperitoneal kemoterapi kullanılmaktadır. 307

2 308 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis eradikasyonu sağlanmış olur. 3 Sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal kemoterapi kombinasyonunun zamanlaması çok önemlidir. Tedavi için peritoneal karsinomatozisin semptomatik olması beklenmemeli, tedavi olası en erken dönemde yapılmalıdır. Bugünkü bilgilere göre, intraperitoneal kemoterapide kullanılan ilaçların çoğu, temasta bulunduğu kanser nodülünün ancak 2 mm lik katmanına penetre olabilmektedir. 4 Günümüzde uygun hasta seçimiyle, yapılan tam ( complete ) sitoredüksiyon (cerrahi rezeksiyon) ve intraperitoneal kemoterapi ile (perioperatif hipertermik intraperitoneal kemoterapi ya da erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi) bazı hastalarda kür kabul edilebilecek 5 yıllık sağkalım elde edilebilmektedir. 57,17 Perioperatif kemoterapi doğrudan tümör hücrelerini yok ettiği gibi peritoneal kavitedeki canlı trombositleri, beyaz küreleri ve monositleri de ortadan kaldırır. Böylelikle yara iyileşmesi doğal sürecinin yol açtığı tümör büyüme sorunu en aza indirilir. Ancak, bu olumlu etkinin yanı sıra enfeksiyonlara direncin azalması ve yara iyileşmesi gibi olumsuz etkiler de ortaya çıkar. Bu yüzden intraperitoneal kemoterapi uygulamasında, çok sıkı aseptik teknik kullanılması gerekir. 3 PERİTONEAL YAYILIMIN PATOGENEZİ Mezotel hücreleri insan vücudundaki üç serozal kavitenin (plevra, perikard ve periton) tüm yüzeylerini örten özelleşmiş hücrelerdir. Mezotel hücrelerinin altında bir bazal membran, onun da altında submezotelyal bağ dokusu vardır. Bu mezotel hücrelerinin oluşturdukları örtüye mezotelyum denir. Bu örtü, visseral organların yüzeyini kapladığı yerde visseral mezotelyum, vücut duvarını içten örttüğü yerlerde (karın ve toraks) parietal mezotelyum adını alır. Bir tümörde peritoneal karsinomatozis oluşabilmesi için öncelikle tek ya da grup şeklinde tümör hücreleri primer tümörden koparak peritoneal boşluk içine ulaşmalıdır. Barsak duvarını tam kat invaze ederek serozayı aşan tümörlerde, tümör dokusu üzerinden tümör hücrelerinde dökülme olmaktadır. 8,9 Yer çekimi etkisi, visseral abdominal yapıların hareketleri, varsa asit sıvısı hareketi tümör hücrelerinin peritoneal boşluk içerisindeki hareketine katkıda bulunur. 10 Bu tümör hücreleri çeşitli adezyon molekülleri (CD44, selektinler, çeşitli lökositler ile ilişkili antijenler) aracılığı ile mezotelyuma yapışırlar. 11,12 Tümör hücreleri direkt mezotel hücre zedelenmesine neden olarak ya da mezotel hücreleri arasında bulunan boşluklardan ( stomata ) geçerek tek tabakalı mezotel dokusunun ve bazal membranın penetrasyonu ile submezotelial bağ dokusuna ulaşırlar. Mezotelyal bariyerin aşılmasından sonra tümör hücreleri submezotelyal dokuya güçlü bir şekilde adezyon gerçekleştirirler ve daha sonra bu bölgede proliferasyon başlar. Alttaki bağ dokusuna invazyon ve tümör çoğalması sonucu tümör nodülleri (implantları) oluşur. Gelişen anjiogenezise bağlı implantlardaki tümör hücrelerinde proliferasyon ve buradaki tümör hücrelerinin peritoneal boşluğa dökülmesi ile ikincil metastatik odaklar oluşmaktadır. Diğer bir değişle metastazlardan yeni metastazlar gelişmektedir. 13 Peritonun iyi gelişmiş kan akımı ve oluşan angiogenezis sayesinde tümör dokusunun nütrisyonel desteği sağlanır. Bu döngüsel olay, peritoneal metastatik kaskad olarak adlandırılmaktadır (Şekil 1). 13 Peritoneal implantların gelişiminde etkili diğer patogenetik mekanizma ise dar marjinli rezeksiyonlar, rezeksiyon sırasında travmatik olarak kopmuş lenfatik kanallardan akan tümör hücreleri, rezeksiyon sırasında tümörden venöz kan sızması, primer tümörün rezeksiyon sırasında travmatize olması sonucu tümör hücrelerinin peritonda implantasyonudur. HASTALIĞIN DOĞAL SEYRİ Fransızlar tarafından yapılan, çok merkezli,

3 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis 309 Anjiogenezis sonucu tümör proliferasyonu ve ikincil metastatik odaklar oluşur. Tek/grup tümör hücreleri primer tümörden koparak peritoneal boşluk içine ulaşır. Bağ dokusuna invazyon ve tümör çoğalması sonucu metastatik tümör depoziti oluşur. Peritonun en iç kısmı olan mezotele tümör hücreleri yapışır. Tek tabakalı mezotel dokusu ve bazal membranın penetrasyonu ile tümör hücreleri submezotelial bağ dokusuna ulaşır. Şekil 1. Peritoneal metastatik kaskad. Günümüzde uygulanan tedavinin 3 temel öğesi vardır: 1) Sitoredüktif cerrahi, 2) Perioperatif hipertermik intraperitoneal kemoterapi ya da erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi, 3) Adjuvan sistemik kemoterapi. Her peritoprospektif EVOCAP 1 çalışmasında peritoneal karsinomatozisli hastalarda hastalığın doğal seyrinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 14 Histopatolojik olarak karsinomatozis tanısı konmuş, sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal kemoterapi uygulanmamış, jinekolojik malignite dışı nedene bağlı karsinomatozisi olan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada hastalık evrelemesi Gilly ve ark. tarafından önerilen evreleme sistemine göre yapılmıştır, bu evreleme sisteminden ileride bahsedilmiştir. 1 Kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozisi olan 118 hastanın primer tümörlerinin patolojik TNM değerlendirmeleri 4 hastada pt2, 76 hastada pt3, 38 hastada pt4, 104 hastada pn+, 27 hastada pm+ (26 sı karaciğer, biri akciğer) olarak değerlendirilmiştir. Peritoneal karsinomatozis evresi 2 hastada 0, 11 hastada I, 27 hastada II, 33 hastada III, 45 hastada IV tür. Genel sağkalım oranı 6.9 ay (dağılım, ay) ve ortalama sağkalım oranı 5.2 aydır. Peritoneal karsinoma tozis evresine göre ortalama sağkalım oranları evre I de 12.5 ay, evre II de 8.3 ay, evre III te 4.4 ay, evre IV te ise 2.7 aydır. Bu çalışmada kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozisi olan hastalarda potansiyel prognostik faktör olarak peritoneal karsinomatozisin senkron ya da metakron oluşu, tümörün başlangıç pt evresi, tümörün başlangıç pn evresi, tümör diferansiasyonu, asit varlığı, karaciğer metastazı varlığı ve peritoneal karsinomatozisin evresi parametrelerine göre değerlendirme yapılmış ve sadece peritoneal karsinomatozisin evresi anlamlı bulunmuştur. HASTA SEÇİMİ

4 310 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis neal karsinomatozisli hastaya bu 3 modaliteyi de ideal bir şekilde uygulamak ve her zaman kür elde etmek olanaklı değildir. Bu nedenle uygun hasta seçimi çok önemlidir. Günümüz koşullarında peritoneal implantların saptanmasında BT, 18FFDG PET ve MR ın duyarlılık oranları %2584 arasında değişmektedir (Tablo 2).1519 Kolorektal kanserlerin peritoneal karsinomatozisinin saptanmasında BT nin duyarlılığı düşüktür; özellikle tekil peritoneal implantların saptanmasında duyarlılık daha da düşmektedir. Günümüzde laparoskopi tekniğindeki gelişmeler sonucu peritoneal karsinomatozis hastalarında tanısal laparoskopi ile hastalığın yayılımı laparotomiye neredeyse eşdeğer olarak yapılabilmektedir. Bazı hastalarda peritoneal karsinomatozis, sistemik metastazlar (karaciğer, akciğer gibi) ile birlikte olabilmektedir. Sistemik metastazı olan peritoneal karsinomatozisli hastalar, seçilmiş olgular dışında, aşağıda ayrıntıları anlatılacak tedavi için maalesef uygun hastalar değildirler. Sistemik metastazın dışında, ince barsak mezosunun büzüşerek tutulduğu ve veya mezosu içerisinde nodüllerin bulunduğu peritoneal karsinomatozis olguları, total ince barsak rezeksiyonu yapılamayacağından, uygun hastalar değildirler (Resim 1ac). Ameliyat öncesi BT incelemesinde sistemik metastaz ya da tanımlanan şekilde ince barsak mezosu tutulumu bulunmayan hastalar, cerrahi eksplorasyona adaydırlar. Hasta seçiminde diğer önemli bir ölçüt, a b Tablo 2. Peritoneal karsinomatozisin belirlenmesinde farklı tanısal yöntemlerin duyarlılıkları.1519 Tanı yöntemi BT 18FFDG PET Duyarlılık %2570 %57 MR %2584 Tanısal laparoskopi %90100 c Resim 1. a) İnce barsak mezosunda tutulum. b) İnce barsakta yaygın tutulum. c) Tüm serozal yüzeylerde ve parietal peritonda yaygın tutulum. (M. Füzün arşivi)

5 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis 311 peritoneal kanser indeksidir (PKİ). Peritoneal kanser indeksi hakkında ilerideki evreleme bölümünde detaylı bilgi verilmiştir. Bu indeks hastalığın yaygınlığını ve şiddetini gösterir. İndeksin sayısal değeri (hastalığın yaygınlığı) ile tam sitoredüksiyon yapılabilirliği arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. 2,17 Peritoneal kanser indeksi laparoskopi ya da laparotomi sırasında belirlenebilmektedir. Son zamanlarda PKİ nin ameliyat öncesi radyolojik ya da 18FFDG PET ile belirlenmesine yönelik yapılan çalışmalarda ümit verici sonuçlar elde edilememiştir. 18,19 Kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozisi ve karaciğer metastazı olan seçilmiş hastalarda sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal kemoterapi uygulanabilir. Elias ve ark. kolorektal kanser nedeniyle sınırlı peritoneal karsinomatozisi ve karaciğer metastazı olan 24 hastayı içeren çalışmalarında karaciğer rezeksiyonu ve sitoredüktif tedavi uygulamışlar ve 3 yıllık genel ve hastalıksız sağkalım oranını %41.5 ve %23.6 olarak bildirmişlerdir. 20 HASTALIĞI EVRELEMESİ VE SİTOREDÜKSİYONUN SKORLAMASI Peritoneal karsinomatozisde evreleme ve skorlama yapılarak hangi hastaların tedaviden daha fazla yarar görebileceği ve prognoz konusunda değerlendirme yapılabilmektedir. Bu amaçla önerilen farklı evreleme ve skorlama sistemleri bulunmaktadır. Yaygın olarak kullanılan, hastalığın yayılımını değerlendirmeye yönelik skorlama sistemleri: Peritoneal cancer index, (PCI) peritoneal kanser indeksi (PKİ) 21, simplified peritoneal cancer index, (SPCI) basitleştirilmiş peritoneal kanser indeksi (BPKİ) 22, Gilly skorudur. 1 Peritoneal Kanser İndeksi (PKİ) Sugarbaker tarafından geliştirilen peritoneal kanser indeksinde peritoneal yüzeyler 0 ile 12 arasında toplam 13 bölgeye ayrılır (Şekil 2). 21 Buna göre 0, karın duvarında göbek çevresindeki; 1, karın duvarında sağ üst kadrandaki; 2, karın duvarında epigastriumdaki; 3, karın duvarında sol üst kadrandaki; 4, karın duvarında sol Şekil 2. Peritoneal kanser indeksi (PKİ)

6 312 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis flank bölümündeki; 5, karın duvarında sol alt kadrandaki; 6, pelvisi örten; 7, karın duvarında sağ alt kadrandaki; 8, karın duvarında sağ flank bölümdeki; 9, üst jejenum (mezosu dahil); 10, alt jejenumu (mezosu dahil); 11, üst ileumu (mezosu dahil); 12, alt ileum (mezosu dahil) içeren peritoneal yüzeyler olarak sınıflandırılırlar. Tanımlanan bu topografiye uygun olarak numaralandırılmış her alandaki en büyük nodülün çapı kaydedilir. Buna göre; hiç tümör yoksa 0, tümör çapı 05 mm arasında ise 1, tümör çapı 5 mm 5 cm arasında ise 2, tümör çapı 5 cm den büyükse ya da konglomerasyon varsa 3 ile skorlandırılır. Lezyon skorları her 13 bölüm için ayrı ayrı belirlenir. On üç bölümdeki skorların toplamı peritoneal kanser indeksini verir. Bir hasta için maksimum skor 13x3= 39 olacaktır. Peritoneal karsinomatozisin evrelemesinde, bizim de kullandığımız, en sık kullanılan evreleme yöntemi PKİ dir. Diğer sık kullanılan Gilly evrelemesi de Tablo 3 te gösterilmiştir. 1 Sitoredüktif cerrahinin tamlığına ve geride kalan tümör yüküne yönelik skorlama sistemleri; completeness of cytoreduction, (CC) yani sitoredüksiyonun tamlığı ve residual tumor classification, (R) yani geride kalan tümör sınıflamalarıdır. 21,23 Sitoredüksiyonun tamlığı cerrahi bittikten sonra herhangi bir periton alanında kalan (çıkarılamamış) nodüllerin çapı ölçülerek yapılır. Geride hiç kalan nodül yok ise 0; kalan en büyük nodül 2,5 mm den küçük ise 1; kalan en büyük nodül 2,5 mm 2,5 cm arasında ise 2; kalan en büyük nodül 2,5 cm den bü Tablo 3. Peritoneal karsinomatozisin evrelendirilmesi. 1 Evre Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Peritoneal karsinomatozisin tanımlanması Makroskopik hastalık yok Karının bir bölgesine lokalize, <5 mm çapta tümör depozitleri Karına yayılmış, <5 mm çapta tümör depozitleri 5 mm 2 cm tümör depozitleri >2 cm tümör depozitleri yük ise 3 olarak skorlandırılır. Genel olarak 2,5 mm nin altında kalan nodüllerin uygulanacak intraperitoneal kemoterapi ile yok edilebileceği düşünülmektedir. Bu nedenle tamlık skoru (TS) skoru 01 olanlara komplet sitoredüksiyon, 23 olanlara inkomplet sitoredüksiyon denir. Yapılan cerrahi girişimlere yönelik ise extent of surgery score cerrahinin genişliği skoru ve extent of cytoreduction score sitoredüksiyonun genişliği skorlamalar geliştirilmiştir. 24,25 Birimimizde ameliyat sırasında hastalığın yayılımının belirlenmesi amacıyla peritoneal kanser indeksi ve cerrahi tamamlandıktan sonra geride kalan tümör odaklarının büyüklüğüne göre değerlendirilen sitoredüksiyonun tamlığı skorlamaları rutin olarak kullanılmaktadır. Peritoneal kanser indeksi 10 ve altındaki olgular hafif, 10 un üzerindeki olgular ağır hastalık olarak tanımlanır. Yapılan çalışmalar ağır hastalıkta prognozun hafif hastalığa göre daha kötü olduğunu göstermiştir. Ancak bu skorlamanın prognoz açısından eksiklikleri vardır. Peritoneal kanser indeksi düşük olmasına karşın rezeksiyonunda sorun olacak yapıların tutulumları halinde (koledok proksimali, mesane tabanı, damarların bulunduğu pelvik yan duvar ve mezo kökü gibi) prognoz kötüdür. Diğer bir değişle, cerrah bazen peritoneal kanser indeksi 39 olan bir hastada komplet (tam) sitoredüksiyon sağlayabilmesine karşın bazen de düşük skorlu bir hastada komplet sitoredüksiyon yapamayabilir. Bu nedenle hastanın prognozunun belirleyecek ya da hasta seçiminde önemli olacak özellik cerrahi tamlık yani sitoredüksiyonun derecesidir. Rezeksiyona başlamadan önce bir ön görüde bulunmak mümkündür. Ancak bu değerlendirme sağlıklı olarak ameliyatın sonunda yapılır. Hasta seçiminde belirtilen unsurların içinde en önemli prognostik faktör sitoredüksiyonun tamlığı skorudur. Hastalık ne kadar yaygın olursa olsun sitoredüksiyon tam yapılabilmişse hastanın prognozu daha iyi olabilecektir. Kliniğimizin bu konudaki deneyiminden ileride bahsedilmiştir.

7 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis TEDAVİ Yukarıda bahsedildiği üzere günümüzdeki tedavi yaklaşımının 3 temel bileşeni vardır: 1) Sitoredüktif cerrahi, 2) Peroperatif hipertermik intraperitoneal kemoterapi ya da erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi, 3) Sistemik kemoterapi. Sitoredüktif CerrahiPeritonektomi İşlemleri Bu ameliyatın amacı olanaklı olan en büyük hacimde tümör yükünü çıkarmak ve yine olanaklıysa hastayı makroskobik olarak hiç tümörün bırakılmadığı, tamamen tümörsüz hale getirmektir. Bunun için tümör bulunduran parietal periton karın duvarından soyularak çıkarılır. Omentum rezeke edilir (Resim 2), gerekirse kolon ve rektumun tamamı, ince barsağın bir kısmı, kadın genital organları, midenin tamamı veya bir kısmı çıkarılır (Resim 3). Splenektomi ve kolesistektomi yapılır. Viseral organların üzerindeki tümör bulunduran periton eksize edilir (Resim 4ac), ekzisyonun olanaklı olamadığı durumlarda, metastatik nodüller koterize edilir (Resim 5). Yukarıda bahsedilen amaca ulaşmak yani, karın içini olabildiğince tümörsüz hale getirmek için bu işlemlerin tamamı ya da tümör yayılımına göre bir kısmı yapılır. Sugarbaker, peritonektomi işlemleri adını verdiği bu ameliyatı başlıca 6 bölüme ayırmaktadır:26 1. Omentektomi ve splenektomi, 2. Sol üst kadran peritonektomi, 3. Sağ üst kadran peritonektomi (Resim 6ab), 4. Kolesistektomi ve küçük omentum rezeksiyonu (Resim 7), 5. Rektosigmoid kolon rezeksiyonu ile birlikte pelvik peritonektomi (Resim 8), 6. Antrektomi. Tüm bu rezeksiyon işlemleri bittikten son 313 ra yapılan sitoredüksiyon işlemi skorlandırılır (tamlık skoru, TS). İntraperitoneal Kemoterapi Kemoterapi ajanlarının çoğu büyük moleküler ağırlıklı yapılardır. İntraperitoneal kemoterapi uygulamasında kemoterapötiklerin karın içinde uzun süre kalması farmakolojik olarak aktif moleküllerin periton yüzeyleriyle yeterince temas etmesine olanak tanır. Mitomisin C, 5flurourasil, doksorubusin, sisplatin, paklitaksel ve gemsitabin gibi ajanların peritoneal Resim 2. Omentumda yaygın tutulum, omental cake görünümü. (M. Füzün arşivi) Resim 3. Omentum ve kolon üzerinde yaygın tutulum. (M. Füzün arşivi)

8 314 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis a Resim 5. İnce barsak mezosundaki implantların topuz uçla koterize edilmesi. (M. Füzün arşivi) b a c Resim 4. a) Karaciğer sol lob üzerinde yerleşmiş implant. b) Falsiform ligaman ve sol üst kadran parietal peritonu üzerinde yerleşmiş implantlar. c) Karaciğer sol lob üzerinde yerleşmiş implantlar eksize edilmiş ve falsiform ligamanı da içeren sol üst kadran ve diafragmatik peritonektomi yapılmış. (M. Füzün arşivi) b Resim 6. a) Sağ üst kadran parietal peritonunda plak tarzı yaygın tutulum. b) Sağ üst kadran parietal peritonektomisi. (M. Füzün arşivi)

9 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis Resim 7. Büyük ve küçük omentum tutulumu. (M. Füzün arşivi) karsinomatozis ya da sarkomatozis tedavisinde intravenöz yoldan daha etkin bir şekilde intraperitoneal olarak kullanılabileceği farmakokinetik çalışmalarla gösterilmiştir.3,27 İntraperitoneal kemoterapi sistemik toksisite riskini ortadan kaldırmaz. Bu ilaçlar peritoneal boşlukta birikseler de sonunda sistemik dolaşımla temizlenirler. Bu nedenle pek çok kemoterapötik için intraperitoneal uygulamada güvenilir dozlar, intravenöz dozlar ile aynıdır. Gemsitabin ve 5flurourasil karaciğerde metabolize oldukları için intravenöz dozun yaklaşık %50 daha fazlası intraperitoneal uygulamada güvenlikle kullanılabilir. İntraperitoneal kemoterapi farklı yöntemlerle uygulanabilmektedir: karın kapatılarak ya da açık olarak uygulama, kullanılan kemoterapötikler, ısı, perfüzyon hacmi, taşıyıcı solüsyon, akım hızı, perfüzyon süresi gibi parametreler çalışmacılar arasında farklılık göstermektedir. Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi (HİPEK) ( Hipertermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) Peritoneal karsinomatoziste intravenöz kemoterapinin etkisi yok denecek kadar azdır. Bu 315 Resim 8. Rektosigmoid rezeksiyon, pelvik ve alt kadranlar peritonektomisi. (M. Füzün arşivi) nedenle kemoterapinin intraperitoneal yoldan verilmesi gündeme getirilmiştir. Farmakokinetik Avantajı İntraperitoneal kemoterapi ile uygulanan kemoterapötiklerin peritoneal boşluk içerisindeki konsantrasyonu sistemik dolaşımdan çok daha yüksektir. Bu da sistemik yolla uygulanan ilacın peritoneal boşlukta tedavi avantajı sağlayacak doza ulaşmasına göre daha düşük yan etki ve toksisite oluşumu anlamına gelmektedir.28 Farmakokinetik avantaj=ip(cp/ck)/iv(cp/ck) (cp = peritoneal konsantrasyon, ck = kandaki konsantrasyon, İP = intraperitoneal, İV = intravenöz)28 Isı Isı etkisiyle vazodilatasyon ve peritoneal kan akımında artma oluşmaktadır. Bu da uygulanan kemoterapötiklerin farmakokinetik avantajını arttırmaktadır. Isının ayrıca kendisinin de sitotoksik etkisi vardır. Belirli bir eşik değerin üzerinde, in vitro çalışmalarda ısının belirgin sitotoksik etkisinin olduğu gösterilmiştir.29 Optimal ısı dozu (termal doz), uygulama zamanı ve uygulanacak ısıya göre hesaplanır. Isının di

10 316 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis ğer bir etkisi de tümör hücrelerinin radyoterapi ve kemoterapötik ajanlara karşı duyarlılıklarının artmasına neden olmasıdır (termal radyosensitizasyon ve termal kemosensitizasyon). 30 DNA baz hasarı onarım sisteminin inhibisyonu hipertermik radyosensitizasyondan sorumlu tutulan en önemli etmendir. 31 Isının tümörün mikro çevresinde, immünolojik yolaklarda, ısı şok yanıtında, hücre döngüsü regulasyonunda yaptığı karmaşık değişimler tümörisidal etkilerine neden olmaktadır. 32 Teknik Sitoredüksiyon işlemi bittikten sonra karın içerisine iki adet ısı probu ve 4 adet geniş kalibrasyonlu slikon dren yerleştirilir (Resim 9). Kemoterapötikleri içeren 35 litre hacimdeki ısıtılmış sıvı (periton diyaliz solüsyonu) özel bir cihaz aracılığı ile yerleştirilen geniş kalibrasyonlu 2 adet slikon dren yardımı ile karın boşluğuna verilir (Resim 10a). Eş zamanlı olarak karın boşluğuna yerleştirilmiş olan benzer özellikteki diğer 2 adet dren ile tekrar alınıp filtre edilerek ayarlanan ısı ( C) korunarak dakika boyunca devir daim sağlanır (Resim 10b). Hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulama aşamaları şu şekilde sıralanabilir: Resim 9. Getirici ve götürücü drenlerin ve ısı problarının yerleştirilmesi. (M. Füzün arşivi) Doldurma ve ön ısıtma fazı Tedaviye başlamadan önce sistem otomatik olarak rezervuar torbaya önceden hazırlanan (genellikle 34 L) perfüzyon solusyonunu yükler ve önceden ayarlanan C ulaşana dek solüsyonu sirküle eder. Yükleme ve sirkülasyon Hastanın kateterleri makineye bağlandıktan sonra sistem perfüzyon solüsyonunu rezervuar torbadan periton kavitesine pompalar. Ne kadar sıvının ne hızla pompalanacağı önceden saptanır. Sistemdeki 2. pompa devamlı sirkülasyonu sağlamak üzere peritoneal kaviteden sistemdeki ısıtıcıya perfüzyon sıvısını gönderir. Böylelikle periton boşluğu ve makine arasında dolaşan sıvının ısısı önceden ayarlanan düzeyde sabit tutulur. Perfüzyon sıvısına kemoterapötiklerin makine girişinden eklenir. Pompa akım hızı genellikle ml/dk ya ayarlanır ve genellikle 90 dakika boyunca sirküle edilir. İntraabdominal ısının C a ulaşması için sıvı giriş ısısı yaklaşık 44 0 C a çıkarılır. Boşaltma Resirkülasyon fazının sonunda peritondaki sıvının tamamı boşaltma torbasına aktarılır. Kemoterapötik dozu daha önce ağır kemoterapi alanlarda, yaşı 60 ın üstünde olanlarda, ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, karın bölgesine radyoterapi uygulanmış olanlarda üçte bir oranında azaltılır. Isıtılmış intraperitoneal kemoterapi temel olarak iki şekilde yapılır: 1. Açık HİPEK: Sitoredüksiyon işlemi bittikten sonra drenler yerleştirilir, karın cilt ya da fasya kenarlarına geçici olarak tutturulan bir sentetik materyal ile örtülür ve HİPEK uygulanır. İşlem bitiminde anastomozlar yapılır ve karın kapatılır; 2. Kapalı HİPEK: Sitoredüksiyon işlemi bittikten sonra cilt kapatılır, drenler ve ısı probları yerleştirilir ve HİPEK uygu

11 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis 317 lanır. Peroperatuar HİPEK işlemi bittikten sonra anastomozlar yapılır ve karın kapatılır. Erken Postoperatif İntraperitoneal Kemoterapi (EPİK) ( Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy (EPIC) Bu işlem, ameliyat sonrasının birinci ile beşinci günleri arasında uygulanır. Ancak daha önce, drenlerin açık tutulabilmesi yani debris ile tıkanmaması için, ameliyat gününden kemoterapötiklerin verileceği ertesi güne kadar geçen süre boyunca abdominal lavaj yapılır. a b Resim 10. a) Isıtılmış intraperitoneal kemoterapi cihazı (Performer LTR, RAND, Milono, İtalya). b) Tedavi sırasında karın içine yerleştirilen ısı probları ölçümlerine göre sabit ısı elde edilmektedir. (M. Füzün arşivi) Teknik Ameliyat bittikten sonra karın içerisine yerleştirilen Tenckhoff ya da peritoneal diyaliz kateterinden 1000 ml %1,5 peritoneal diyaliz solüsyonu diğer üç dren kapalıyken karına verilir. Daha sonra beklemeden tüm drenler açılarak verilen sıvı geri alınır. Bu lavaj işlemi ilk 4 saat boyunca saatte bir, daha sonra 4 saatte bir olmak üzere EPİK işlemi başlayıncaya kadar tekrarlanır. Daha sonra postoperatif birinci gün, intraperitoneal kemoterapi için vücut yüzeyi 2 m 2 den küçük olan hastalar için 1 litre, büyük olan hastalar için 1,5 litre %1,5 peritoneal diyaliz solüsyonunun içine hastanın beden kitle indeksine ve klinik özelliklerine göre planlanmış olan kemoterapötik uygun dozda drenler kapalı iken Tenckhoff ya da peritoneal diyaliz kateterinden karın içerisine verilir. Tüm drenler 23 saat kapalı tutularak kemoterapotik ajan içeren sıvının karın içinde kalması sağlanır. Daha sonra 1 saat için tüm drenler açılarak karın içinde emilmemiş sıvının dışarı alınması sağlanır. Bu işlem 5 kez (gün) yapılır. 17,33 Bazı çalışmalarda bahsedilen bu tedaviler (sitoredüktif cerrahi, hipertermik intraperitoneal kemoterapi ya da erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi) uygulandıktan sonra bir ay ara ile üç kez daha geç intraperitoneal ke

12 318 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis moterapi yapılmıştır. Bu yaklaşım rutin bir uygulama olmayıp, özellikle ince barsak üzerinde tam sitoredüksiyonun yapılamadığı olgular için önerilir. Ancak, daha önce yaygın peritonektomi yapılmış olgularda yoğun yapışıklıklar oluşacağı için geç intraperitoneal kemoterapi çoğu kez uygulanmaz. Primer kanser türüne ve sitoredüksiyonun tamlık skoruna göre değişmek ile birlikte, genel olarak sitoredüktif cerrahiden sonra HİPEK uygulaması ile intraperitoneal kemoterapi bitirilmekte, daha sonra adjuvan sistemik kemoterapi verilmektedir. Sitoredüktif cerrahi sonrası EPİK uygulanması günümüzde geçerliliğini yitirmiş olmakla birlikte HİPEK in yaygın kullanılmadığı dönemlerdeki uygulama sonuçlarının, HİPEK ile olanlar kadar olmasa da, olumlu olduğunu hatırlamak gerekir. KOLOREKTAL KANSERLERDE SİTOREDÜKTİF İNTREPERİTONEAL KEMOTERAPİ SONUÇLARI yılları arasında peritoneal karsinomatozis serilerinde intraperitoneal kemoterapi ısıtılmadan (normotermik) ve postoperatif erken dönemde (EPİK) uygulanmaktaydı. 90 lı yılların başlarından itibaren HİPEK standart intraperitoneal KT yöntemi olarak kullanıma girdi Bu dönemlerde yapılan, randomize olmayan çalışmalarda, ortalama sağkalım yaklaşık 2 yıl, 5 yıllık sağkalım %2025 olarak bildirilmiştir Peritoneal karsinomatozis tedavisi ile ilgili randomize olmayan ilk çok merkezli çalışmanın sonuçları 2004 yılında yayınlandı. 40 Bu çalışmaya toplam 28 merkezden, kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozisi olan 506 hasta alınmış ve çalışma sonucunda tam sitoredüksiyon ve intraperitoneal kemoterapi uygulanan olgularda daha iyi prognoz sağlandığı gösterilmiştir (ortalama sağkalım 32.4 ay, 5 yıllık sağkalım %31). Ardından gelen randomize, Faz III çalışmada olgular palyatif cerrahi ve sistemik KT (kontrol grubu) ile sitoredüktif cerrahi ve Hİ PEK (deney grubu) kollarına ayrılmışlardır. Üç yıl içerisinde toplam 105 (kontrol kolunda 51, sitoredüksiyon ve HİPEK kolunda 54) hastanın dahil edildiği bu çalışmada ortalama sağkalım kontrol grubunda 12.6 ay, deney grubunda 22.3 ay olarak bulunmuştur (P=0.03). Aynı grup daha sonra sitoredüksiyon ve HİPEK uyguladıklar 117 hastanın uzun dönem sonuçlarını bildirmişlerdir: Tam sitoredüksiyon yapılabilen olgularda ortalama sağkalım 29 ay, 5 yıllık sakalım %43 tür. 22 Elias ve ark. kolorektal kansere bağlı izole, rezektabl peritoneal karsinomatozu olan hastalarda yaptıkları kontrollü çalışmada bir guruba oxaliplatin ya da irinotecan içeren sistemik kemoterapi, diğer gruba ise sitoredüktif cerrahi ve HİPEK uygulayıp bu tedavilerin uzun dönem sağkalım üzerindeki etkilerini değerlendirmişlerdir. 20 Her iki gruptan da 48 er hastanın dahil edildiği çalışmada 2 ve 5 yıllık sağkalım sonuçları sitoredüktif cerrahi ve Hİ PEK uygulanan grupta sırasıyla %81 ve %51, sistemik kemoterapi uygulanan grupta ise sırasıyla %65 ve %13 olarak bulmuşlardır ( P < 0.05). Ortalama sağkalım oranları sitoredüktif cerrahi ve HİPEK uygulanan grupta 62.7 ay, sistemik kemoterapi uygulanan grupta ise 23.9 ay olarak bulunmuştur ( P < 0.05). Tablo 4 te 2007 yılında yayınlanan kolorektal kanser orijinli peritoneal karsinomatozis tedavisinde sitoredüksiyon ve HİPEK yöntemi için uzlaşı raporunda 41 yer alan Faz II ve III çalışmaların toplu sonuçları görülmektedir. 20,22,34 38,4044 Cao ve ark. kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatoz tedavisinde sitoredüktif cerrahi ve perioperatif intraperitoneal kemoterapi uygulanan çalışmalarını verilerini değerlendirdikleri meta analize toplam 47 çalışmayı dahil etmişlerdir. 45 Sitoredüktif cerrahi ve perioperatif intraperitoneal kemoterapi ile palyatif

13 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis 319 Tablo 4. Kolorektal kanserlere bağlı peritoneal karsinomatozis tedavisinde sitoredüktif cerrahi ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulaması sonuçları. Yazar Yıl Hasta sayısı İzlem süresi (ay) Ortalama sağkalım (ay) Sağkalım (%) 1 yıl 3 yıl 5 yıl Verwaall 22 Pilati 34 Di Filippo 35 Levine 36 Gilly 42 Glehen 40 Zoetmulder 38 Sugarbaker 44 Morris 43 Elias gelişti; bunların 6 (%20) sında komplikasyonlar reoperasyon gerektiren ciddiyetteydi. Bir olguda operatuar mortalite gelişti. Ortalama sağkalım 30 ay olarak gerçekleşti. %96 olguda 1 yıllık, %36 olguda 3 yıllık ve %7 olguda 5 yıllık sağkalım sağlandı. Serimizde 5 yıllık sağkalımın düşük olmasının nedeni bu hastalara EPİK uygulanması ve tüm serinin (tam olan ve tam olmayan sitoredüksiyonlar) birlikte değerlendirilmesindir. Çalışmada sağkalımı etkileyen faktörler PKİ ve TS olarak bulundu. Peritoneal kanser indeksi 10 ve altında olan hastalarda ortalama sağkalım 64 ay iken, PKİ 10 un üzerinde olan hastalarda ortalama sağkalımın 30 ay olduğu bulundu (P=0.075) (Şekil 2a). Geride makroskopik hastalık kalmayacak şekilde sitoredüksiyon yapılan olgularda (TS=0) ortalama sağkalım 71 ay, hafif rezidü hastalıkla sonuçlanan sitoredüksiyonlarda (TS=1) 29 ay ve ağır rezidü hastalık durumunda (TS=2) 16 ay olarak izlendi (Şekil 2b). Çalışmamızda ayrıca PKİ ile TS yapılabilirliği arasında ters korelasyon olduğu saptandı; yani hastalığın yaygınlığının fazla olduğunda tam sitoredüksiyon yapılabilme şansı azalmakyöntemlere göre daha iyi sağkalım sağlandığı gösterilmiştir (P < ). Kontrol grupları ile karşılaştırıldığında perioperatif intraperitoneal kemoterapinin sağkalım üzerinde olumlu etkisi gösterilmiştir (P = ). DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ DENEYİMİ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Birimi nde kolorektal kanserli hastaların %7 sinde peritoneal karsinomatozis ile karşılaşılmıştır. Bu hastaların %4 ünde yalnızca peritoneal karsinomatozis görülürken, %3 ünde uzak metastazlar eşlik etmektedir yılları arasında 35 kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozis olgusuna sitoredüktif cerrahi ve 5 florourasil (5FU) ile EPİK uygulandı. 17 Olguların yaş ortalaması 54 (dağılım, 2375) idi. Peritoneal karsinomatozis 20 olguda senkron, 15 olguda metakron olarak saptandı. Olguların 31 inde primer tümör kolon kaynaklı iken 4 olguda primer tümörün rektumdan kaynaklandığı görüldü. Toplam 13 (%37) olguda morbidite

14 320 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis Şekil 2a. Peritoneal kanser indeksine göre sağkalım. Şekil 2b. Sitoredüksiyonun tamlığına göre sağkalım. tadır. Bu sonuçlar bize HİPEK in ek avantajları olmaksızın bile kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatoziste sitoredüktif cerrahi ve EPİK ile sağkalım avantajı elde edilebileceğini göstermektedir yılı başından itibaren birimimizde Hİ PEK uygulanmaya başlanmıştır. Kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozisi olan toplam 8 hasta sitoredüktif cerrahiye aday olarak değerlendirilmiş ve yapılan cerrahi eksplorasyon sonrası hastaların 4 ünde hafif hastalık (PKİ 10), 4 ünde ağır hastalık (PKİ > 10) izlenmiştir; 7 hastaya SRC ve HİPEK uygulanabilirken 1 hasta anrezekabl olarak değerlendirildi. Hastaların 3 ünde morbidite gelişti (şilöz fistül, kemik iliği supresyonu ve nefrotoksisite, derin cerrahi alan enfeksiyonu). Bir hasta perioperatuar dönemde ameliyat sonrası 11. gün pulmoner tromboembolizm gelişmesi sonrası öldü. Hasta sayısı az ve izlem süresi kısa olduğu için bu gruba ait onkolojik sonuçlar bildirilmemiştir.

15 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis 321 KAYNAKLAR Gilly FN, Carry PY, Sayag AC, et al. Regional chemotherapy and intraoperative hyperthermia for digestive cancers with peritoneal carcinomatosis. Hepatogastroenterology 1994;41: Sugarbaker PH, Schellinx ME, Chang D, et al. Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. World J Surg 1996;20: Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis. Dis Colon Rectum 1994;37: van de Vaart PJM, Van der Vange N, Zoetmulder FAN, et al. Intraperitoneal cisplatin with regional hyperthermia in advanced ovarian cancer: pharmacokinetics and cisplatin DNA adduct formation in patients and ovarian cancer cell lines. Eur J Cancer 1998;34: Sugarbaker PH, Jablonski KA. Prognostic features of 51 colorectal and 130 appendiceal cancer patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg 1995;221: Yamaguchi A, Tsukioka Y, Fushida S, et al. Intraperitoneal Hyperthermic treatment for peritoneal dissemination of colorectal cancers. Dis Colon Rectum 1992;35: Schneebaum S, Arnold MW, Staubus A, Young DC, Dumond D, Martin Jr EW. Intraperitoneal hyperthermic perfusion with mitomycin C for colorectal cancer with peritoneal metastases. Ann Surg Oncol 1996;3:4450 Yonemura Y, Nojima N, Kaji M, et al. Ecadherin and urokinasetype plasminogen activator tissue status in gastric carcinoma. Cancer 1995;76: Iitsuka H, Kaneshima S, Tenda O, Takeuchi T, Koga S. Intraperitoneal free cancer cells and their viability in gastric cancer. Cancer 1979;44: Sugarbaker PH. Principles of management. In: Sugarbaker PH. Peritoneal carcinomatosis. 8284, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1996 Schlaeppi M, Rüegg C, TrânThang C, et al. Role of integrins and evidence for two distinct mechanisms mediating human colorectal carcinoma cell interaction with peritoneal mesothelial cells and extracellular matrix. Cell Adhes Commun 1997;4: Cannistra SA, Kansas GS, Niloff J, DeFranzo B, Kim Y, Ottensmeier C. Binding of ovarian cancer cells to peritoneal mesothelium in vitro is partly mediated by CD44H. Cancer Res 1993;53: Sugarbaker PH. Peritoneal carcinomatosis: natural history and rational therapeutic using intraperitoneal chemotherapy. In: Sugarbaker PH, Peritoneal carcinomatosis, drugs and diseases , Kulwer Academic Publishers, Boston, 1996 Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, et al. Peritoneal carcinomatosis from nongynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000;88: Jacquet P, Jelinek JS, Steves MA, Sugarbaker PH. Evalu ation of computed tomography in patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer 1993;72: Low RN, Barone RM, Lacey C, Sigeti JS, Alzate GD, Sebrechts CP. Peritoneal tumor: MR imaging with dilute oral barium and intravenous gadoliniumcontaining contrast agents compared with unenhanced MR imaging and CT. Radiology 1997;204: Füzün M, Sökmen S, Terzi C, Canda AE. Cytoreductive approach to peritoneal carcinomatosis originated from colorectal cancer: Turkish experience. Acta Chir Iugosl 2006;53:1721 Suzuki A, KawanoT, Takahashi N. Value of 18FFDG PET in the detection of peritoneal carcinomatosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31: Turlakow A, Yeung HW, Salmon AS, Macapinlac HA. Pe ritoneal Carcinomatosis: Role of 18FFDG PET. J Nucl Med 2003;44: Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete cytore ductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27: Jacquet P, Sugarbaker PH. Current methodologies for cli nical assessment of patients with peritoneal carcinomatosis. J Exp Clin Cancer Res 1996;15:4958 Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized Trial of Cytoreduction and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Versus Systemic Chemotherapy and Palliative Surgery in Patients With Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2003;21: Ahmad SA, Kim J, Sussman JJ, et al. Reduced Morbi dity Following Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Hyperthermic Chemoperfusion. Ann Surg Oncol 2004;11: Miner TJ, Shia J, Jaques DP, Klimstra DS, Brennan MF, Coit DG. Longterm Survival Following Treatment of Pseudomyxoma Peritonei. Ann Surg 2005;241: Younan R, Kusamura S, Baratti D, et al. Bowel Compli cations in 203 Cases of Peritoneal Surface Malignancies Treated With Peritonectomy and ClosedTechnique Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion. Ann Surg Oncol 2005;12: Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995;221:2942 Markman M. Intraperitoneal chemotherapy. Sem Oncol 1991;18: Collins JM, Dedrick RL, King FG, Speyer JL, Myers CE. Nonlinear pharmacokinetic models for 5fluorouracil in man: intravenous and intraperitoneal routes. Clin Pharmacol Ther 1980;28: Raaphorst GP. Thermal radiosenzitation in vitro. In: Urano M, Douple E (Eds.) Biology of thermal potentiation of radiotherapy. 1752, VSP, Utrecht, 1989 Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, et al. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Crit Rev Oncol Hematol 2002;43:3356 Kampinga HH, Dynlacht JR, Dikomey E. Mechanism of

16 322 Kolorektal Kansere Bağlı Peritoneal Karsinomatzis radiosensitization by hyperthermia (> or = 43 degrees C) as derived from studies with DNA repair defective mutant cell lines. Int J Hyperthermia 2004;20: Hildebrandt B, Wust P. The biologic rationale of hyperthermia. In: Celen WP (Eds.) Peritoneal carcinomatosis: a multidisciplinary approach , Springer, New York, 2007 Elias D, Gachot B, Bonvallot S, et al. Carcinoses peritoneales traite es par exerese complete et chimiotherapie intraperitoneale postoperatoire immediate: etude de phase II. Gastroenterol Clin Biol 1997;21: Pilati P, Mocellin S, Rossi CR, et al. Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy for peritoneal carcinomatosis arising from colon adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2003;10: Cavaliere F, Peri P, Rossi CR, et al. Indications for in tegrated surgical treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Experience of the Italian Society of Locoregional Integrated Therapy in oncology. Tumori 2003;89:2123 Shen P, Hawksworth J, Lovato J, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with mitomycin C for peritoneal carcinomatosis from nonappendiceal colorectal carcinoma. Ann Surg Oncol 2004;11: Kecmanovic DM, Pavlov MJ, Ceranic MS, et al. Treat ment of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic perioperative intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol 2005;31: Verwaal VJ, van Ruth S, Witkamp A, et al. Longterm survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2005;12: Sugarbaker PH. A curative approach to peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer Semin Oncol 2005:32: Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multiinstitutional study. J Clin Oncol 2004;22: Esquivel J, Sticca R, Sugarbaker P, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin: a consensus statement. Society of Surgical Oncology. Ann Surg Oncol 2007;14: Glehen O, Cotte E, Schreiber V, SayagBeaujard AC, Vignal J, Gilly FN. Intraperitoneal chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Br J Surg 2004;91: Yan TD, Chu F, Links M, Kam PC, Glenn D, Morris DL. Cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colorectal carcinoma: nonmucinous tumour associated with an improved survival. Eur J Surg Oncol 2006;32: da Silva RG, Sugarbaker PH. Analysis of prognostic factors in seventy patients having a complete cytoreduction plus perioperative intraperitoneal chemotherapy for carcinomatosis from colorectal cancer. J Am Coll Surg 2006;203: Cao C, Yan TD, Black D, Morris DL. Systematic review and metaanalysis of cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2009;16: