Sempatik sinir sisteminin bir uzantısı olan adrenal medulla, nöral iletiyi hormonal iletiye çevirir.

Transkript

1

2

3 Sempatik sinir sisteminin bir uzantısı olan adrenal medulla, nöral iletiyi hormonal iletiye çevirir. Katekolaminler katekol halka yapısı nedeniyle kolaylıkla kinon formuna oksitlendikleri için ışığa ve havaya çok duyarlıdır. Tirozin amino asidinden oluşur. *adrenalin (epinefrin), *noradrenalin (norepinefrin) ve *dopamin (3,4-dihidroksifenil etilamin)den oluşmuştur.

4 Beyinde, sempatik sinir uçlarında, periferik dokulardaki kromaffin hücrelerde ve adrenal medullada sentezlenirler. Adrenal medulla katekolaminlerinin %80 ini adrenalin, %16 sını noradrenalin ve %4 ünü dopamin kapsar. Adrenalin, adrenal medulla dışındaki dokularda sentezlenmez. Buna karşılık noradrenalinin çoğu (% 80 i) postganglionik sempatik sinir uçlarında sentezlenir.

5 Katekolamin hormonlar akut ve kronik strese adaptasyonda etkilidir. Bu hormonlar; - yakıt moleküllerinin metabolizması, - kan basıncı, - kalbin atım gücü, -terleme, -pupilla büyüklüğü gibi sistemik olayları etkiler. Uyarıdan birkaç saniye sonra salgılanır ve hızla yıkılırlar.

6 Katekolaminler, Tirozin amino asidinden epinefrin (adrenalin ) sentezi dört basamakta gerçekleşir

7

8

9 Sitozolde; tirozinden; O2 varlığında tirozin hidroksilaz ile 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA) oluşur. kofaktör tetrahidrobiopterin ve NADPH dihidrobiopterine, NADPH-bağımlı dihidrobiopterin redüktaz ile tetrahidrobiopterine indirgenir. Katekolamin sentezinde tirozin hidroksilaz reaksiyonu hız düzenleyici basamaktır.

10 DOPA, L-amino asit dekarboksilaz enzimiyle piridoksal fosfat varlığında sitozolde dopamine (3,4-dihidroksi feniletilamin) dönüştürülür. Dopaminerjik nöronlarda sentezlenen dopamin daha ileri metabolize olmayarak presinaptik veziküllerde depolanır. Dopamin, noradrenerjik nöronlarda ve adrenal medullada sekretuar granüllere girer.

11 Norepinefrin oluşumunda son basamak, Kromaffin hücre granüllerinde gerçekleşir. Dopamin, dopamin -hidroksilaz (DBH) enzimiyle norepinefrine çevrilir. Oluşan norepinefrin granüllerden sitozole salınır.

12 Sitoplazmada, S-adenozil metyoninden metil grubu feniletanolamin N-metiltransferaz (PNMT) enzimiyle norepinefrinin amin grubuna aktarılarak epinefrin oluşur. Epinefrin salgılanıncaya kadar granüllerde depolanır.

13

14 Adrenalin, - ve -reseptörlere bağlanarak etki gösterir; Noradrenalin ise fizyolojik konsantrasyonda genellikle reseptörlere bağlanır. 1 ve 2 Reseptörleri adenilat siklazı uyararak, 1 reseptörü inozitol yoluyla, 2 reseptörü ise adenilat siklazı inhibe ederek hedef hücrede etkilerini gösterirler.

15 Adrenal medullada sentezlenen katekolaminlerin %80 ini oluşturan adrenalin, başlıca hormonal aktiviteden sorumludur Diğerlerinde ise nörotransmitter etkinlik ön plandadır

16 Katekolaminler, bağlandıkları reseptöre göre hücredeki farklı metabolik olaylar üzerine etkilidir. 1 Reseptörler: - karaciğerde glikojenolizi ve glikoneojenezi arttırır. - Kan damarlarında vazokonstriksiyon, ( kan basıncı artar) - genitoüriner sistemde düz kas kasılmasına yol açar

17 2 Reseptörler adenilat siklaz inhibitörü -Pankreas hücrelerinde insülin salınımını azaltır, -Yağ hücrelerinde lipolizi azaltır - Trombosit aggregasyonunu arttırır

18 1 Reseptörlerle adenilat siklazı uyarır. -Kalp kasında glikojenolizi arttırır. - Böbrekte renin sekresyonunu arttırır - Kalp kasının atım hızı ve kasılma gücünü arttırır

19 2 Reseptörlere adenilat siklazı uyarır Karaciğerde: glikojenolizi ve glikoneojenezi arttırır, İskelet kasında: glikojenolizi aktifler. - kastan kana verilen amino asit, laktat ve piruvat konsantrasyonları artar. Yağ dokusunda lipolizi aktifler Bronş ve uterus düz kasında kontraksiyonu azaltır

20 Katekolaminler, *katekol-o-metiltransferaz (COMT) ve *monoamin oksidaz (MAO) enzimleriyle metabolize edilir. Epinefrinin çok az bir kısmı (< %5) değişmeden idrarla atılır.

21 COMT birçok dokuda bulunan sitozolik bir enzimdir. Katekolaminlerdeki benzen halkasının 3. pozisyonuna metil grubu bağlanmasını sağlar. Metil verici olarak S-adenozil metyonin kullanılır. Reaksiyon sonunda epinefrin, norepinefrin ve dopaminden sırasıyla metanefrin, normetanefrin ve 3-metoksitiramin oluşur.

22 Monoamin oksidaz (MAO) en fazla karaciğer, mide, böbrek ve bağırsak olmak üzere pek çok dokuda bulunur. Monoaminlerin deaminasyonunu sağlayan bir oksidoredüktaz olan enzimin en az iki izozimi bilinmektedir. *MAO-A nöral dokularda bulunur, serotonin, epinefrin ve norepinefrinin dezaminasyonunu sağlar. *MAO-B ekstranöral dokularda bulunur, Dopamin ve tiramin her ikisiyle de metabolize edilir

23 O-Metoksi türevleri glikuronik ve sülfürik asitle bağlanarak suda çözünür hale gelirler. Metanefrin ve normetanefrinin idrar düzeylerinin ölçümü klinik tanı açısından önemlidir. Bu bileşiklerin oksidatif deaminasyonuyla 3- metoksi, 4-hidroksimandelik asit (vanil mandelik asit, VMA) oluşur.

24 *Katekolamin artışı: - Stress, - Kan basıncı veya kan hacminde düşüş, - Tiroid hormon eksikliği, - Konjestif kalp yetmezliği, - Aritmiler *Katekolamin azalışı: -İdiyopatik postural hipotansiyon

25 Nöroektodermal orijinli kromaffin hücrelerden çıkan katekolamin salgılayan tümörlerdir. Yaklaşık %10-15 i maligndir. Hipertansif hastalarda görülme insidansı % 1 dir.

26 Feokromositomaların %25 i başka nedenlerle yapılan görüntüleme tetkiklerinde rastlantısal olarak saptanmıştır Otopside görülme sıklığı % 0.05 dir

27 -En sık yaşlarda olmak üzere her yaşta görülebilir. -Sürrenal dışındaki kromafin hücrelerin son ürünü norepinefrindir.

28 Adrenal kökenli feokromositomaların çoğu epinefrin salgılar. Ancak küçük ve yüksek turnoverli bazı adrenal feokromositomalar norepinefrin salgılar. Ekstra adrenal feokromositomalar epinefrin salgılamaz.

29 Tümörden en fazla norepinefrin salgılanıyorsa α reseptörlerin aracılık ettiği vazokonstriksiyon, diastolik hipertansiyon görülür. Eğer epinefrin daha fazla salgılanıyorsa sistolik hipertansiyon, taşikardi, titreme, terleme gibi β reseptör aracılı semptomlar görülür. Dopa ve dopamin sekrete eden feokromositomalarda hipertansiyon görülmez.

30 Hipertansyon(paroksismal veya devamlı) %90 Baş ağrısı %60-90 Çarpıntı %50-70 Terleme %55-75 Solukluk %40-45 Bulantı kusma %20-40 Kızarma %10-20 Kilo kaybı %20-30 Yorgunluk %25-40 Psikolojik semptomlar(anksiyete,panik) %20-40 Tremor %40 Hiperglisemi %40

31 Feokromositoma, hipertansiyonu olan hastalarda araştırılmalıdır. (Hipertansiyonu olan hastalardaki sıklığı % kadardır.) Baş ağrısı, terleme ve taşikardisi olan hastalar (hipertansiyonu olsun veya olmasın) Ailesinde feokromositoma anamnezi olan hastalar

32 İnsidental adrenal kitlesi olan hastalar Sınırda katekolamin yüksekliği ile hipertansiyonu olan hastalar Standart antihipertansif tedaviye cevap vermeyen hastalar Anestezi, cerrahi veya feokromosimayı provoke ettiği bilinen ilaçları aldığı zaman hipertansiyon, aritmi veya taşikardisi olan hastalar

33 FEO ŞÜPHESİ Tanıyı zorlaştıran ilaçlar kesilir Klinik şüphe fazla Klinik şüphe az Normal 24 saatlik idrarda; -metanefrinler -katekolaminler -VMA -kreatinin Nöbetler sırasında testleri tekrarla Normal Diğer nedenleri ara KA lerde 2 kat artma veya metanefrinde artma Lokalizasyon; MRI-BT I-131- MIBG PET, OPERASYON 24 saatlik idrarda -metanefrinler -kreatinin Normal Diğer sebepleri ara

34 Tanı için: 1) Plazma veya idrarda katekolamin ölçümü 2) İdrarda (24 saat) metanefrin, normetanefrin ölçümü 3) İdrarda (24 saat) VMA,HVA ölçümü 4) Görüntüleme teknikleri

35 1-İlk adım laboratuvar testleriyle İkinci adım tümör lokalizasyonunu saptamak. 2- Önce bilgisayarlı tomografi yapılır (BT). BT nin 1 cm ve daha büyük tümörlerin lokalizasyonunun belirlenmesinde başarısı %95 dir. -MR da BT kadar etkin bir yöntemdir. 3- Lokalizasyon için kullanılan diğer bir yöntem 131I ile işaretli metaiodobenzylguanidine (MIBG) dir. Maddenin seçici olarak kromaffin hücrelerde tutulması esasına dayanan bir yöntem

36 Normalin iki katı veya üstünde artan katekolamin üretiminin gösterilmesi ile tanı konur. Feokromositomalı hastaların %90 nında katekolaminler veya metabolitleri idrarda yükselir. Epizodlar arası katekolamin seviyeleri normaldir

37 Plazma veya idrar katekolaminleri feokromositoma varlığını veya yokluğunu her zaman güvenle saptayamaz Küçük ve asemptomatik tümörlerde katekolamin düzeyleri normal bulunabilir

38 Tümörlerin büyük ve küçük olmaları da metabolitlerin tayininde önemlidir. Küçük tümörlerde (ağırlığı 50 gramdan az olanlarda) turn over hızlıdır ve kan içine metabolize olmamış katekolaminler geçer. İdrarda metabolitlere oranla daha fazla serbest katekolamin tayin edilir.

39 Büyük tümörlerde ise turn over daha yavaştır. Bu durumda kana daha fazla metabolit verildiği için idrarda metabolitler serbest katekolaminlere göre daha fazladır. Feokromositomalı hastada idrarda katekolamin seviyesi hipertansiyon atakları seyrek oluyorsa düşük bulunabilir.

40 Artmış katekolamin salınımının; *artmış sempatik aktiviteye mi yoksa *feokromositomaya mı bağlı olduğuna karar verilemediği durumlarda, İdrar katekolamin ve metabolitlerinin değerleri sınırda ise; Klonidin supresyon testi yapılır.

41 Klonidin ile normal kişilerde ve idiyopatik hipertansiyonu olanlarda; - plazma katekolaminleri baskılanır, - feokromositomada ise baskılanmaz.

42 Ameliyattan 4-6 hafta sonra idrar katekolaminleri tekrar bakılır. Feokromositoma devam ediyorsa ya tümör yetersiz çıkarılmıştır ya da karşı adrenalde veya bir başka yerde feokromositoma vardır. Ya da metastaz olabilir.

43 Dopamin salınımı ön plandadır Ekstraadrenal tümörlerdir ve çok nadirdirler Plazma serbest metoksitiramin (dopamin metaboliti) veya dopamin ölçümü tanıda yardımcıdır

44 Çocukluk çağının en yaygın malign tümörüdür vaka/ milyon Tümörlerin %60 ı 3 yaşın altında, Tümörlerin %90 ı 5 yaşın altında görülür.

45 Primer tümörlerin % 80 i adrenal bez veya paraspinal sempatik ganglialarda mg Tümör hızlı büyür ve kemik, karaciğer, deri, kemik iliğine metaztaz yapar.

46 Klinik özellikler: Karında kitle karın ağrısı, karında gerginlik Nonspesifik belirtiler: Zayıflama, ateş, kemik ağrısı,diare 1/5 hastada hipertansiyon

47 Laboratuvar Testleri: Tanı ve tedavi takibinde katekolamin ve metabolitleri bakılır. Norepinefrin, VMA, HVA, Dopamin* artar Nöron spesifik enolaz (NSE) %90 ilerleyen tm de artar

48

49 Karışım halinde bulunan bir örnekteki bileşenlerin ayrılması, tanınması ve tayini için kullanılan yöntemlerin genel adıdır. Tüm kromatografik yöntemlerde ortak özellik; hareketli ve sabit faz kullanılmasıdır. Ayrılacak maddeler sabit ve hareketli faz arasında belirlenen bir yönde hareket ederek dağılır.

50 Farklı maddeler, farklı derecelerde dağılırlar. Bundan dolayı biri diğerinden ayrılır. Ayırmalar moleküler özelliklere dayalıdır. Birbirine çok benzer bileşikler ayrılabilir. (D glikoz, D galaktoz)

51 Kolondan çıkan bileşenlerin derişim profili pik olarak adlandırılır. Pikler uygun bir yöntemle ölçülür. Zamana veya hareketli fazın hacmine karşı çizilen grafiğe kromatogram denir.

52 Sıvı Kromatografi (LC) Gaz Kromatografi (GC) Düz zemin Kolon Dolgu Kolon Kapiller kolon Kağıt İnce tabaka Açık kolon HPLC

53 Yüksek performans; yüksek hız ve yüksek rezolusyonlu ayırmaları ifade eder.

54 Ayırımın performansını arttırmak için sabit fazın tanecik çapı ve kolon çapının küçültülmesi gerekir. Küçük çaplı dolgu maddesi kullanıldığında band genişlemesi azalır ve daha dar pikler elde edilir. Ancak partikül boyutu küçüldükçe hareketli fazın akışına direnç büyür.

55 Kolonda geri basınç artar. Bu da kolonun yapısını bozar. Ayırma gücü azalır.

56 Küçük çaplı kolon dolgu maddeleri kullanıldığında hareketli fazın ilerlemesi için yüksek basınç gereklidir. Bu nedenle yöntem yüksek basınçlı sıvı kromatografisi olarak adlandırılır.

57 Alıkonma zamanı: retention time ( tr) Herhangi bir maddenin, enjeksiyon portundan çıkıp kolondan geçerek dedektöre ulaşması için geçen zamandır. Alıkonmayan bileşikler kolondan çabuk çıkar. İyi ayırım kabul edilebilir tr gerektirir.

58 Alıkonma Zamanı (Retention Time) t r

59 detektör pompa injektör kolon mobil faz bilgi işlemci

60 Eser miktardaki analizlerde (<1 ppm ) floresans veya elektrokimyasal dedektör kullanılmalıdır.

61 Amperometrik dedektör elektroaktif bileşiklerin tespitinde kullanılan çok hassas bir dedektördür İndirgenme ve yükseltgenme ile oluşturulan akım, bileşiğin konsantrasyonuna karşılık gelir

62 Aldehitler, ketonlar ve nitro bileşikleri elektrokimyasal olarak indirgenebilirler. Fenoller, aminler, merkaptanlar, peroksidler, purinler ve heterosiklik bileşikler elektrokimyasal olarak okside olabilirler.

63

64 Olgu 1

65 S. Ç. 45 y Kadın Hikayesi: 3 yıldır multinodüler guatr nedeniyle İTF Endokrinolojide takipli ve bilinen başka hastalığı yok 2004 de adetleri düzensizleşmiş, 2008 den beri ara ara; -terleme, -çarpıntı şikayetleri başlamış.

66 Laboratuvar Adrenalin ug/ 24h (4-20) Noradrenalin ug/24h (23-105) Normetanefrin ug/24h ( ) Metanefrin ug/24h ( )

67 - Aralık 2008 de batın MR da 8x6.7x7 cm ebatlarında solid kitlesel lezyon saptanmış

68 Tanı FEOKROMOSİTOMA

69 Olgu 2

70 M.N. A., -Doğum tarihi: Kız Hikayesi: 3 aylıkken annesi karında şişlik nedeniyle doktora başvurmuş. USG de sol böbrek üstü bezinde kitle saptanmış. Hasta ileri tetkik için Çapa ya yönlendirilmiş.

71 BULGULAR - Batın USG: KC ve dalak boyutu artmış - Sol adrenal bezde 32x25 mm ebadında kitle - Laboratuvar: - NSE 365.6ng/ ml (0-16.3) - VMA mg/ 24 h ( ) - HVA mg/ 24 h( )

72 Tanı NÖROBLASTOMA

73 TEDAVİ Sol sürrenektomi 9 kür kemoterapi Hasta takip ediliyor