T.C. Dr. Siyami Ersek. İstanbul

Transkript

1 T.C. Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KORONER ARTER HASTALARINDA POSTPRANDİYAL GLİSEMİ İLE GENSİNİ SKORU İLE BAKILAN KORONER ARTER HASTALIĞI CİDDİYETİNİN İLİŞKİSİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ : DOÇ. DR. MEHMET EREN DR. İrfan ŞAHİN İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Türkiye de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler e Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Eren olmak üzere; klinik şefim Doç. Dr. Gülşah Tayyareci ye ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr Neşe Çam, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen e, Doç. Dr. Osman Bolca ya Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Dr. Hasan Sunay, Dr.Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr.İzzet Erdinler, Doç. Dr. Şevket Görgülü ye ve Doç.Dr Seden Çelik e Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine, başasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm başta Uz.Dr.Zekeriya Nurkalem ve diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma, Hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, Bugünlere gelmemde katkısı olan aileme ve dostlarıma, Teşekkürlerimi sunarım. Dr.İrfan Şahin 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa Numarası Giriş ve Hipotez...1 Genel Bilgiler 1-Koroner Arter Hastalığı Etyopatogezi Diyabetes Mellitus ve Koroner Arter Hastalığı Aterosklerozu Etkileyen Faktörler Postprandiyal Hiperglisemi ile Koroner Arter Hastalığı Arasındaki İlişki Koroner Arter Hastalığı Ciddiyetinin Değerlendirilmesi Hastalar ve Yöntemler Bulgular Tartışma Kaynaklar

4 GİRİŞ ve HİPOTEZ Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde devam eden gelişmelere rağmen bu hastalıklar ölüm nedeni olarak birinci sırada yer almakta ve hayat kalitesini önemli derecede kısıtlamaktadır yılında Dünya Sağlık Örgütü nün hazırladığı ölüm nedenleri listesinde koroner kalp hastalığı birinci, inme dördüncü sırayı alacaktır (1). Sistemik hipertansiyon, dislipidemi, sigara ve diyabet koroner arter hastalığı için iyi tanımlanmış major risk faktörleridir. Bunlar içinde diyabet, ATP III kılavuzunda kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak kabul edilmiştir (2). Diyabetin yerine bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Postprandiyal hiperglisemi büyük oranda çizgili kaslarda glikoz alımına karşı insülin direncini yansıtır ve diyabetin erken safhalarında görülen major bozukluktur (3). DECODE (4) FUNAGATA (5) ve HONOLULU (6) çalışmalarında postprandiyal glikoz düzeyi ile koroner kalp hastalığı arasında doğrusal bir ilişki olduğu gösterilmiş ve bu ilişkinin açlık plazma glikoz düzeyinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Açlık plazma glikoz düzeylerinin koroner arter hastalığı yaygınlığı ile ilişkisi bilinmesine rağmen (7), diyabet komplikasyonları, açlık kan glikozu normal seviyelerdeyken gelişmeye başlar. Postprandiyal glisemi ile koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir (8). Gensini skoru, koroner arter hastalığının yaygınlığını ve ciddiyetini değerlendirmede kullanılan bir paremetredir (9). Mevcut çalışmalarda koroner arter hastalığı ciddiyetini anjiyografik olarak değerlendirmek için gensini skorlaması kullanılmamıştır. Bu bilgilerin ışığında, çalışmamızda bilinen diyabeti olmayan koroner arter hastalarında postprandiyal glisemi ile gensini skoru ile değerlendirilen koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki ilişki araştırıldı. 4

5 GENEL BİLGİLER 1-KORONER ARTER HASTALIĞI ETYOPATOGENEZİ Ateroskleroz, batı dünyasında en sık görülen ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye neden olur. Dünya Sağlık Örgütü, aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyada da ölümün birinci nedeni olacağını bildirmiştir (1). Aterosklerotik lezyonların oluşma ve gelişme mekanizmaları bilim adamlarını 150 yıldan beri şaşırtmıştır. Alman patolog Rudolf Virchow, 1856 da, aterosklerozun plazma komponentleri (lipidleri de içeren) arter duvarında inflamatuvar yanıt ortaya çıkardığı zaman geliştiğini öne sürmüştü. Başka bir patolog olan Von Rokitansky aterosklerotik lezyonun arterlerin yüzeylerindeki trombüslerin organizasyonu ile oluştuğunu öne sürmüştü. Son yüzyılın ilk yıllarında Anitsjkov aterosklerotik plaklarda büyük lipid depozitlerini gözlemlediği, kolesterolün ateroskleroza neden olabileceğini öne sürdüğü ve tavşanları kolesterol ile besleyerek (insanlarda görülüne benzer ateroskleroza neden oldu) bu düşünceyi test ettiği zaman, bulmacaya büyük bir parça eklenmişti. Birkaç yıl sonra iki rus araştırmacı; Starokadomskij ve Sobolev, aortada mekanik zararın ateroskleroza benzeyen intimal lezyonlara neden olduğunu gösterdiler. Bu Virchov un hipotezine uyuyordu, çünkü zarar plazma komponentlerinin arteri infiltre etmesini artıracaktı.1950 lerde Florey ve arkadaşları endotelizan zararın lipid ve makrofajların arterde birikimini artırdığını göstererek bu gözlemlerin bazılarını birbiri ile birleştirmişlerdir (10). Moleküler tıbbın gelişmesi ile, ateroskleroz patogenezi için, daha özel hipotezler belirtmek olası hale gelmiştir. Ross ve arkadaşları, 1974 de arteryel zararın trombositlerden ve/veya diğer hücrelerden lokal büyüme faktörleri salınıma neden olduğunu öne sürmüştür (11). Bu durum, düz kas popülasyonunda proliferatif bir yanıtı başlatabilir ve ateroskleroza 5

6 yol açabilir. Benditt tarafından öne sürülen alternatif bir hipoteze göre, ateroskleroz selim bir tümörde görülene benzer şekilde, kontrolsüz düz kas hücre çoğalmasına bağlıdır (12). Brown ve Goldstein ın LDL reseptörlerini ve kolesterol metabolizmasının mekanizmasını bulması kolesterol hipotezinin, etkin farmakolojik ve genetik araçlarla test edilmesine olanak sağlamıştır (13). Deneysel modellerde ve insanlarda, serum kolesterolü (özellikle LDL kolesterolü) ve aterosklerozun derecesi arasında direkt bir ilişki olduğu açık bir şekilde gösterilmiştir. Bu bulgularla, ateroskleroz patogenezi ile ilgili her hipotezin, bu hastalıkta kolesterolün rolünü açıklamaya çalışması gerektiği ortaya çıkmıştır. Gen silinmesi veya inaktivasyonu (knockout) uygulanmış farelerde, lipid metabolizması bozukluklarına dayalı, yeni genetik hastalık modelleri, patogenez basamaklarının ayrıntılı olarak incelenmesine olanak sağlanmış ve son 10 yıl içinde aterosklerozun anlaşılmasında çok önemli ilerlemelere yol açmıştır (14) (Şekil 1). İnsanlardaki lezyonların incelenmesi hastalık sürecine katılan molekülleri ve hücreleri tanımlamıştır. Genetik fare modellerinde yeni gelişmeler, böyle özel faktörlerin aterosklerotik lezyonların oluşmasında ve ilerleyişindeki rolünün test edilmesine olanak sağlamıştır. Ancak, aterogenezde çok önemli olabilen belli faktörler (bazı büyüme faktörleri ve adhezyon molekülleri) bu şekilde incelenemez, çünkü bu faktörleri kodlayan genlerin defektleri yaşamla bağdaşmaz. Gen silinmesi teknolojisindeki yeni ilerlemeler belli bir zaman noktasında ve/veya belli bir dokuda, gen defekti uyarılmasına olanak sağlar; bu metodların kullanımı, bu konu ile ilgili bilgilerimizin artmasına neden olacaktır. Tablo 1 de gen silinmesi teknolojisi kullanılan bazı çalışmalar ve önemli modeller özetlenmiştir. 6

7 Tablo 1: ATORESKLEROZUN PATOGENETİK MEKANİZMALARI Hedef gen veya genler Fenotip Ateroskleroz üzerinde etkileri Apo E Hiperlipoproteinemi Spontan ateroskleroz. LDL reseptörü Hiperlipoproteinemi Yağlı diyetle hastalık uyarılır. ApoE x M-CSF Bozuk makrofaj farklılaşması Hastalık azalır. ApoE x RAG-1 Adaptif immünite yok Hastalık azalır. LDRL x MCP-1 Bozuk MC kemotaksisi Hastalık azalır. ApoE x CD40L Bozuk immün sinyal Hastalık azalır. ApoE x IFN-gamma Rec Bozuk Th1 sinyali Hastalık azalır. ApoE x P-selektin Bozuk lökosit adhezyonu Hastalıkta azalma yok. ApoE x E-selektin Bozuk lökosit adhezyonu Hastalıkta azalma yok. ApoE x P-sel x E-sel Bozuk lökosit adhezyonu Hastalık azalır. Şekil 1:Ateroskleroz indüksiyonu hipotezi. 7

8 Düşük Dansiteli Lipoprotein Birikmesi ve Modifikasyonu Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan değişiklikler, subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotelyum yüzeyinde lökosit adhezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada LDL düzeyleri yükseldiği zaman, çok miktarda LDL endotelyumdan geçerek intimaya gider. Transendotelyal geçirgenliğin arttığı, arteryel ağacın dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL nin intimadan temizlenmesi sınırlıdır, çünkü bu bölgede mikrodamarlar eksiktir. Bu nedenle LDL hücredışı matriks içinde tutulur. Matriksin proteoglikanların LDL ye ilgisi vardır. Böylece LDL matrikse bağlanır ve LDL havuzu oluşur (15). LDL intimada birikim, oksidasyon ve LDL komponentlerinin parçalanmasını içeren bir seri modifikasyona uğrar. Bunlar, LDL partikülü üzerine oksidatif bir saldırı ile açıklanabilir; muhtemelen doku makrofajlarında oluşturulan oksijen radikalleri yoluyla (16). Ancak, kanda LDL yi oksidasyondan koruyan antioksidanların, intimada aynı süreci neden önleyemediği bilinmemektedir. İnflamatuvar Hücrelerin toplanması LDL nin oksidasyonu, lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipidlerin salınımına yol açar. Bu lipid türlerinin bazıları, endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülü olarak rol oynayabilir (17). Bu durum, lökosit adhezyon molekülü olan damar hücresi-1 in (VCAM-1) salınımına yol açar. VCAM-1, monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür (18). Böyle hücreler, bir karşı reseptör olan çok geç aktivasyon molekülü 4 ü (VLA-4) taşırlar. VLA- 4,damar yüzeyindeki belli matriks moleküllerine ve VCAM-1 e bağlanabilir. VCAM-1 in bağlanması, diğer adhezyon moleküllerinin etkileşmeleri ile uyumlu olarak, monositlerin ve T hücrelerinin, lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde, endotel yüzeye yapışmasına yol açar. 8

9 Kemokinler (kemotaksik sitokinler) makrofajlar, endotel ve düz kas hücreleri tarafından üretilir. Mekanizması tam olarak açıklanamamış olmasına rağmen, bunların uyarılması, lipid birikimi ve oksidasyonu ile ilişkilidir (19). Ayrıca, okside kolesterol birikmesi, kompleman aktivasyonunu uyarır (20). Her iki uyarı mononükleer hücrelerin endotel tabakasının interselüler aralıklarından subendotelyal intima içine göçünü başlatabilir. Lipid dışında diğer uyarıların, endoteli aktive etmesi ve intimaya lökositlerin toplanmasını başlatması olasıdır. Özellikle, hücre hasarı esnasında görülen ısı şok proteinlerinin, endoteli aktive ettiği ve monositlerin ve T hücrelerinin girişini başlattığı gösterilmiştir (21). İlginç bir şekilde, bu ısı şok proteinleri ile immünizasyon aterosklerozu şiddetlendirir. İntimada, monositler makrofaja dönüşür. Bu süreç uyarılmış hücreler tarafından üretilen sitokin monosit koloni uyarıcı faktör (M-CSF) tarafından başlatılır. Monosit, uyarılmış makrofajların nispeten pasif bir önformu olduğu için farklılaşma süreci, patoloji açısından önemlidir. Bu durum, M-CSF eksik olan farelerde hiperkolesterolemiye maruz kalmalarına veya ateroskleroza eğilimli farelerle birleştirilmelerine rağmen ateroskleroz gelişmediği gözlemi ile ortaya konmaktadır (22). Köpük Hücre Oluşumu Makrofaj, aterosklerotik lezyonun oluşmasında çok önemli bir rol oynar. Okside lipoproteinleri içine alma kapasitesi nedeniyle, kolesterolü biriktirir ve lipid dolu köpük hücresine dönüştürür. Köpük hücresi aterosklerozun öncü hücresidir. Lipoprotein reseptörleri ve kolesterol metabolizması ile ilgili keşifleri nedeniyle Nobel ödülü almış olan Brown ve Goldstein, makrofajların önemli miktarda normal, bölgesel LDL almadığını gözlemlemişlerdi. Ancak temizleyici reseptörler yoluyla büyük miktarlarda okside LDL yi içlerine alabiliyorlardı (23). Bu hücre yüzey reseptörleri birikmiş negatif yük içeren büyük moleküler şekilleri tanırlar; böyle şekiller, okside LDL de bulunurlar, ama bakteri endotoksinleri ve 9

10 diğer bazı makromoleküllerde de bulunurlar. Böyle ligandlar temizleyici reseptöre bağlanırlar, lizozomların içine alınır ve parçalanırlar. Okside LDL de bulunan kolesterol esterleri hidrolize olur ve serbest kolesterol sitoplazma içine kaçar. Sitozolik enzimler tarafından yeniden esterifiye olur ve kolesterol ester havuzu, makrofaj içinde damlacıklar oluşturmaya başlar. Okside LDL nin alımının devam etmesi ile makrofaj, lipid yüklü köpük hücresine dönüşüne kadar bu lipid damlacıkları birikir. Yağlı çizgilenme, sağlam endotelde köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve hücredışı kolesterolle birlikte birikmesiyle oluşur. SR-A, SR-B1, MARCO, CD 36 reseptörleri ve diğerlerini içeren temizleyici reseptör ailesi, evrim esnasında okside LDL ile savaşmaktan ziyade, endotoksinemiden korumak için gelişmiş olabilir (24) ve makrofaj yüzeyindeki temizleyici reseptörlerinin sayısı, hücreiçi kolesterol içeriği tarafından kontrol edilmez. Bu nedenle makrofaj sitoplazması kolesterol esteri ile dolana kadar okside LDL yi içine almaya devam edecektir. Ancak temizleyici reseptörler immün sistem sitokinleri ve kolesterol dışında diğer metabolik faktörler tarafından kontrol edilirler (25,26). Genel olarak inflamatuvar sitokinler, reseptör düzeylerini azaltma eğilimindedirler, buna karşılık makrofaj gelişimi ve farklılaşmasını uyaran sitokinler, reseptör düzeyini artırır. İmmün Aktivasyon, Antijen ve Sitokinler T hücreleri makrofajlar gibi arteryel intimaya aktive olmuş endotele bağlandıktan sonra girerler. Hemen hemen tüm T hücreleri hafıza/efektör tip hücrelerdir (lenfoid organlarda antijenle daha önce tanışmışlardır) (27). Tanıdıkları antijen bulunursa T hücreleri oluşan lezyonun içinde yeniden aktive olabilirler. Ayrıca antijen sunan hücrelere gereksinim vardır, çünkü B hücrelerinin aksine T hücreleri serbest, çözünebilen antijenleri tanıyamazlar. Antijenin parçalanmış ve major histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine bağlanmış şekilde sunulmasına gereksinim duyarlar. Plakta antijen sunumu büyük ölçüde antijenin makrofajlar tarafından alınmasından sonra oluşur. Makrofajlar MHC sınıf 2 10

11 moleküllerine bağlı antijen parçalarını sunarlar. Bu antijen MHC kompleksleri plakta önde gelen T hücre tipi olan CD-4(+)T hücreleri tarafından tanınır (28). Tanınma hücre içi sinyallerin zincir şeklinde bir reaksiyon olan aktivasyona neden olur. Bu durum otokrin büyüme faktörlerinin üretimi, DNA sentezi,t hücre bölünmesi,sitokinlerin salınması ve bazı vakalarda sitotoksik özelliklerin gelişmesine neden olur. İnsanda T hücrelerinin plaktan alınarak çoğaltılması sonucunda T hücrelerinin önemli bir bölümünün okside LDL i tanıdığını göstermiştir (29). Bu nedenle LDL oksidasyonla otoantijene dönüşen bir endojen molekül olarak kabul edilebilir. Okside LDL ye karşı antikorlar aterosklerozu olan hastalarda ve hastalığın deneysel modellerinde yüksek oranlarda bulunur. Ancak antikor oranlarının hastalığın ilerleyiş derecesini gösterip göstermediği bilinmemektedir. Ateroskleroz için okside LDL ye ek olarak diğer bazı aday antijenler gösterilmiştir (28). Isı şok proteini 60,Chlamydia pneumoniea proteinleri ve okside LDL gibi bazıları sadece T hücre bağımlı antijenler olarak görev yapmazlar, aynı zamanda inflamasyonu başlatmak üzere direk olarak makrofajlar üzerinde etki ederler. Ateroantijenler in bu ikili etkisi hastalığın ilerleyiş açısından önemli olabilir. Aktivasyondan sonra T hücrelerinden salgılanan sitokinler makrofajları, endoteli ve düz kas hücrelerini aktive eden inflamatuvar öncüsü sitokinlerdir, ama aynı zamanda inflamasyonu baskılayabilir veya fibrozisi başlatabilirler. Değişik T hücre alt grupları farklı işlevsel yanıtlara yol açan farklı sitokin grupları üretirler. İnsan plağında T hücrelerinin çoğu makrofaj aktivasyonu ve inflamasyona neden olan Th 1 tipindedir (30). En önemli Th 1 sitokini interferon gama dır (28). Adezyon moleküllerinin salınması için endoteli aktive eder, prokoagülan aktiviteyi başlatır, düz kas hücrelerinin kollajen ve aktin yapmasını baskılar ve damar duvarında hücre bölünmesini kontrol eder. En önemlisi interferon gama nın major makrofaj aktive edici sitokin olmasıdır. Fagositozu artırmak üzere makrofajı uyarır, tümör 11

12 nekroz faktörü alfa (TNF alfa) ve interlökin-1 gibi inflamatuvar sitokinleri salgılar, proteolitik enzimleri açığa çıkarır ve büyük miktarlarda toksik oksijen radikalleri üretir. Ayrıca TNF-alfa prokoagülan aktiviteyi uyarır ve endotel yüzeyinde fibrinolitik ve antifibrinolitik sistem arasındaki dengeyi değiştirir (31). Bütün bu etkiler, aterosklerozu uyarır ve interferon gama nın nakledilmiş organlarda gelişen özel arteriyoskleroz formuna neden olan en önemli sitokin olduğu düşünülmektedir (32). Sitokinler çözünebilir, hormon benzeri maddeler olmalarına rağmen aterogenez esnasında hücreden hücreye sinyal iletiminde bazı hücre yüzeyi faktörleri de önemli olabilir. CD 40 makrofajlar, B hücreleri ve vasküler yatakta bulunan bir hücre yüzey reseptörüdür. T hücreleri üzerinde (bazı durumlarda vasküler yatakta da bulunur) bulunan diğer bir yüzey proteini olan CD 40 ligandına bağlanır. Etkileşim immün aktivasyona yol açar. Oluşmakta olan aterosklerotik lezyonda gerçekleştiği zaman hastalığın ilerleyişi için önemli bir faktördür ve proinflamatuvar hücreler gibi etki eder (33). Belli immün yanıtlar proaterojenik olmaktan ziyade koruyucu olabilirler. Okside LDL ile immünizasyon bazı hayvan modellerinde aterosklerozu baskılar (34). Bu ters etki antiinflamatuvar veya damar koruyucu sitokinlerin uyarılmasına ve/veya koruyucu antikorların üretimine bağlı olabilir. İmmün aktiviteyi kontrol eden bazı tedavi edici yaklaşımlar hayvan modellerinde aterosklerozu baskılamak için başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Bu uygulamalar poliklonal immünglobülinlerin ve anti CD 40L antikorlarının kullanılması (31) ve okside LDL ile immünizasyondur (34). Yağlı Çizgilenmeden Aterosklerotik Plağa İlerleme Yağlı çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak bazı yağlı çizgilenmeler gerçek aterosklerotik, fibrin ve lipid içeren plaklara dönüşürler. Bu durum karakteristik olarak hemodinamik yüklenme bölgelerinde olur. Düz kas hücreleri subendotelyal aralığa göç 12

13 ederler, bölünürler ve hücre dışı matriksi sentezlerler. Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeğini endotelyal yüzeyden ayıran fibröz şapka oluşur. Bu şapka çevresinde kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan, fibrosite benzer uzun düz kas hücrelerinden oluşur. Fibröz şapka oluşumunu başlatan uyarılar muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler (35). Bunu takiben hücre göçü ve çoğalması, hücrelerin kollajen ve proteoglikan sentezi olur. Plakların fokal lokalizasyonu ışığında arter duvarındaki bölgesel faktörlerin düz kas hücrelerini aktive etmesi olasıdır. Büyüme faktörleri üzerinde durulmuştur ve vasküler hasar modellerinden elde edilen veriler, temel fibroblast büyüme faktörü (bfgf) ve PDGF nin invivo olarak, pasif arteryel düz has hücrelerinin çoğalmasını uyarabildiğini göstermiştir. Ayrıca PDGF düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktördür. bfgf arteryel hücre dışı matrikste depolanır ve hasardan sonra salınabilir, buna karşılık endotelde PDGF nin salınımı akım değişiklerine bağlı olarak artabilir (36). Hemopoetik hücreler, PDGF açığa çıkarabilirler ve özellikle trombositler ve makrofajlar, bu büyüme faktörü için önemli kaynaklar olabilir. Sonuçta yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm ile ilgili olası mekanizma, hemodinamik stresin ve/veya inflamtuar aktivasyonun trombositler ve/veya makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum düz kas hürelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz şapkayı oluşturmasını uyarır. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotelyal yüzeyden ayrılmıştır ve plak stabilize olmustur. Bunun sonucunda arter lümeni daralır. Yağlı çizgilerin kaderi halen tarışmalıdır. Uzun yıllardır etnik kökenden ve toplumda iskemik kalp hastalığı yaygınlığından bağımsız olarak dünyadaki her yenidoğanda aortta yağlı çizgi olduğu bilinmektedir (37). Yakın zamanda yağlı çizgilerin insan fetuslarında da olduğu (38,39) fakat geç gebelikte ve erken çocukluk döneminde düşük kan kolesterolüne bağlı olarak fetal aortik yağlı çizgilerin gerileyebileceği ve çocukluk döneminde sonra tekrar ilerleyebileceği gösterilmiştir (40). Laboratuvar hayvanlarında yağlı çizgiler en kolay üretilen 13

14 lezyonlardır ve serum kolesterol düzeyleri düşünce tamamen gerilerler. Aynı anatomik bölgelerde oluştukları ve ara geçiş evreleri gözlendiği için genellikle yağlı çizgilerin daha ileri lezyonlara gelişebileceği kabul edilir (41). Örneğin hayatın erken döneminde dünyadaki tüm toplumlarda, Güney Arika Bantu gibi semptomatik ateroskleroz riskinin düşük olduğu toplumlarda bile aort yağlı çizgileri bulunmaktadır (37). Geç dönemde erkeklerde lezyonların daha ileri olmasına karşı hayatın erken döneminde yağlı çizgiler kadınlarda erkeklerden daha fazladır (42). Hayatın erken evrelerinde torasik aortada abdominal aortadan daha fazla yağlı çizgi bulunur, daha ileri devrelerde ise tam tersi söz konusudur (37). İnsan aortasında genç insanlarda görülen asemptomatik yağlı çizgiler ile yetişkinlerdeki semptomatik olma olasılığı yüksek lezyonlar arasındaki karşıtlık sadece aortada köpük hücre lezyonlarının çalışıldığı kısa süreli hayvan çalışmalarının sonuçları hakkında soru işareti oluşturmaktadır. 14

15 2-DİYABETES MELLİTUS VE KORONER ARTER HASTALIĞI Diyabetes mellitus, mutlak veya göreceli insülin eksikliği sonucunda ortaya çıkan heterojen, hiperglisemiyle seyreden metabolizma bozukluklarına verilen genel addır. Dünya sağlık örgütü diyabetik popülasyonun halen 130 milyon olduğunu, 2010 yılında 220 milyon ve 2025 de 300 milyona ulaşacağını öne sürmektedir (43). Genel olarak her 100 diyabetik hastadan %85-90 ında Tip 2 diyabetes mellitus geri kalan %10-15 inde Tip 1 diyabetes mellitus olduğu bilinmektedir. Dolasıyla Tip 2 diyabetes mellitus yaygınlığı nedeniyle toplum sağlığı açısından önemli bir sorun olarak devam etmektedir. Dünyadaki çeşitli toplumlarda ve hatta etnik gruplarda Tip 2 diyabetes mellitus yaygınlığı son derece büyük farlılıklar arzetmektedir. Obezitenin giderek arttığı Amerikan toplumunda yaşlı nüfusun %10 undan fazlasında Tip 2 diyabetes mellitus tespit edilmiştir. Bu oran her yıl giderek artmakta, bu toplumda giderek bir diyabet epidemisinin oluştuğundan söz edilmektedir. Yakın zamanda İstanbul Üniversitesi ile Sağlık Bakanlığı tarafından yürütülen ulusal bir tarama çalışmasında (TURDEP) Tip 2 diyabetes mellitusun Türkiye deki sıklığının %7,2 olduğu bulunmuştur. Diyabetes mellitus, ateroskleroz ile ilgili hastalıkların önemli, bağımsız bir faktörüdür. Diyabetes mellitus aterosklerotik damar hastalığı, koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve periferik arter hastalığı riskini artırır (44). Kardiyovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda, diyabetik olmayanlara göre yüksek sıklıkla görülmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda ölümlerin %80 inden sorumludur ve %75 i koroner arter hastalığı sonucu gelişmektedir. Kardiyovasküler ölümler, erişkin diyabetlilerde, diyabetik olmayanlara göre 2-4 kat daha fazladır. Koroner arter hastalığına sahip hastaların %55 inden fazlasında diyabetes mellitus mevcuttur. Diyabetik 15

16 hastalarda koroner arter hastalığı gelişme riski 3 kat artmıştır. Koroner arter hastalığı morbidite ve ölüm hızı, diyabetiklerde 2-4 kat yüksektir. Glikoz toleransında hafif bozukluk bulunanlarda dahi, koroner arter hastalığı riski yükselmiştir. Akut koroner sendromlu hastalarında %20 si diyabetiktir. Glikoz düzeyi yüksek olan akut miyokard infarktüslü hastalarda hastane içi ölüm 4 kat daha fazladır. Akut miyokard infarktüslü diyabetik hastalarda ölüm, diyabetik olmayanlara göre 2-3 kat yüksektir (45). Miyokard infarktüsü sonrası hastaların prognozu daha kötüdür (46,47). Diyabetik hastalarda miyokard infarktüsü sonrası bu ölümlerin en önemli nedeni kalp yetmezliğidir ve çoğunlukla hastane içi dönemde olur (46,48). Orta yaş grubu, koroner arter hastalığı olmayan diyabetiklilerde 7 yıllık miyokard infarktüsü sıklığı, diyabetik olmayan koroner arter hastaları ile aynıdır (49). Dolasıyla diyabetes mellituslu hastalar koroner arter hastalığı yoksunluğunda bile yüksek risk grubudur. Koroner arter hastalığı sıklığı diyabetes mellituslu hastalarda %55 iken genel popülasyonda %2-4 arasıdır. Bu nedenlerle diyabet, Amerikan Kalp Cemiyetinin 1999 yılı bilimsel raporunda diyabet bir kardiyovasküler bir hastalıktır, şeklinde tanımlanmasına yol açmıştır (2). Tip2 diyabetes mellitus ve glikoz toleransı bozuk olanlarda, birçok kardiyovasküler risk faktörü hipertansiyon, obesite, hiperinsülinemi ve serum lipid ve lipoprotein anormallikleri birlikte mevcuttur (50,51). Hipertansiyon sıklığı Tip 2 diyabetes mellituslu olgularda %80 ler, Tip 1 diyabetes mellitusda %50 gibi yüksek orandadır (52). Ayrıca yaş ve diyabet süresinin artması ile hipertansiyon sıklığı giderek artmaktadır ve diyabetik kadınlarda diyabetik erkeklerden daha fazla görülür. Hipertansiyon tedavi kılavuzlarında diyabet varlığı hedef organ hasar varlığı ile eşdeğer tutulmuştur ve hastanın doğrudan ilaç tedavisi alması önerilir. Diyabetes mellituslu hipertansiflerde hedef kan basıncı değerlerinin daha düşük tutulması önerilmektedir. 16

17 Diyabetes mellitusta, ateroskleroz gelişimine ve artmış komplikasyon riskine katkıda bulunan çeşitli faktörler vardır (53,54,55). Diyabetes mellitusta ateroskleroz gelişimine katkıda bulunan faktörler 1.Hiperglisemi 2.Hiperinsülinemi 3.Artmış oksidatif stres 4.İleri glikolizasyon son ürünleri (Advanced glycation end-products;ages) 5.Dislipidemi 6.Genetik 7.Artmış prokoagulan aktivite 8.Azalmış fibrinolitik aktivite 9.Trombosit aktivasyonu 10.Lökosit aktivasyonu 11.Endotel disfonksiyonu 12.Hipertansiyon Tek tek ele alındığında ateroskleroz gelişiminde önemli rol oynayan bu faktörler, diyabetes mellitusta genelde bir arada bulunmakta ve koroner aterosklerozun yaygın ve hızlı oluşumuna neden olmaktadır. Diyabetes mellitusta; aterosklerotik lezyon oluşumundan önce bile, hiperglisemi, dislipidemi ve insülin direnci gibi metabolik bozukluklar nedeniyle arteryel disfonksiyon vardır. Diyabetik hastalarda arter disfonksiyonuna neden olan metabolik bozukluklar: Hiperglisemi Diaçil-gliserol artışı, protein kinaz C aktivasyonu, sorbitol artışı, protein-lipoprotein glikozillenmesi, oksidatif stres artışı, Nitrik Oksit (NO) yapımı azalması, doku faktörü yapımı 17

18 artışı, sitokin artışı, endotel disfonksiyonu, vasküler düz kas hücresi apoptoz artışı, trombosit aktivasyonuna yol açar. Dislipidemi LDL oksidasyonu artışı, küçük dansitesi yüksek LDL artışı, glikolizillenmiş LDL, glikolizillenmiş HDL oluşumuna yol açar. İnsülin direnci Renin-anjiotensin sistemi aktivasyonu, endotelin 1 artışı, NO azalmasına neden olur. Diyabetik hastalardaki dislipidemi gelişmesi, lipoproteinlerin taşınması, kompozisyonu ve metabolizmasındaki değişiklikler sonucudur (56,57,58) ve bunda diyabetin tipi, glisemik kontrol, obesite, insülin direnci ve nefropati varlığı etkilidir. Plasma lipoprotein düzeyindeki anormallikler ve kompozisyonundaki değişiklikler, diyabetik ateroslerotik süreçte önemli rol oynar. Diyabetik hastalarda, LDL oksidasyonundaki artış sonucunda, küçük ve yüksek dansiteli LDL düzeyi artar. LDL glikolizillenmesindeki artış sonucunda, plazma LDL kolesterolünün LDL-reseptörüne bağlanması azalır ve damar duvarına geçişi artar. HDL glikozillenmesi sonucunda oluşan HDL ise hücreden kolesterol çıkışını önler. Diyabetes mellitus hastalarında ateroskleroz gelişiminde önemli rol oynayan faktörlerden biri de ileri glikolizasyon son ürünleridir (AGEs) (59,60). İleri glikolizasyon son ürünleri, lipoprotein ve proteinlerin, glikoz ile non-enzimatik bağlanmaları sonucunda oluşur. ileri glikolizasyon son ürünleri oluşum miktarı, glikoz konsantrasyonu ve bunun süresi ile orantılıdır.,leri glikolizasyon son ürünleri ateroskleroz gelişimini reseptör ve reseptör dışı birçok mekanizma ile hızlandırır. Normal endotelden nitrik oksit, prostasiklin, endotelin, tromboksan, anjiotensin 2 ve çeşitli reaktif oksijen ürünleri gibi damar fonksiyonunu ve 18

19 yapısını düzenleyen çeşitli biyoaktif maddeler, lökosit ve trombositlerin yapışmasını ve migrasyonunu düzenlemek üzere çeşitli yapışma molekülleri sentezlenir (61,62). Diyabette, aterosklerotik plak oluşmadan önce bile endotel disfonksiyonu vardır ve endotele bağlı olan (NO ile düzenlenen) vazodilatasyon bozuktur (59,63,64). Diyabetik hastalarda NO düzeyi düşüktür. Hiperglisemi enos sentaz aktivasyonunu azaltarak ve özellikle süperoksit anyonu olmak üzere reaktif oksijen ürünlerinin sentezini artırarak, NO sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Ayrıca insülin direnci sonucunda gelişen artmış reaktif oksijen ürünleri NO sentezini azaltmakta ve ayrıca sentezlenmiş olan NO larında biyoyararlanımını azaltmaktadır. Tüm bunların sonucunda NO ile oluşan anti-aterosklerotik olumlu etkiler sağlanamamakta, ateroskleroz gelişimi yaygın ve hızlı olmaktadır. Diyabetik hastalarda artmış olan endotelin-1 etkisiyle, vazokonstrüksiyon uyarılmakta ve vasküler tonusa etki dışında, renal su-tuz retansiyonu artışı, renin-anjiotensin sistemi uyarılması ve vasküler düz kas hipertrofisi gelişmektedir (65). Endotelin-1 etkisiyle, ileri glikolizasyon son ürünleri reseptörleri de artmaktadır (66).Diyabetiklerde vazokonstrüksiyona neden olan anjiotensin 2 ve vazokonstrüktör prostanoidler de artmaktadır(67). Ateroskleroz gelişiminde T lenfosiler ve monositlerin intimaya yapışması ve daha sonra subendotelyal alana migrasyonu, çeşitli sitokinler salmaları ve köpük hücrelerini oluşturmaları gibi patolojik süreçler, diyabet hastalarında artmıştır. Diyabetik hastalarda, artmış yapışma molekülleri (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin),monosit kemoatraktan proteini gibi kemokinler ve TNF-alfa ve IL-2 gibi sitokinler sonucunda, damar duvarına lökosit yapışması gelişmekte, aterom plağı içinde makrofaj içeriği ve aktivitesi artmakta, proinflamatuvar aterosklerotik süreç hızlı ve yaygın olarak oluşmaktadır (68,69). Aterosklerozun başlamasına olan etkisi dışında diyabetes mellitus aterosklerotik plak kararsızlığına neden olmaktadır. Diyabetes mellitusta damar duvarında kollajen sentezi 19

20 azalmakta, matriks metalloproteazlar artarak kollajen yıkımı da artmaktadır (70). Bunun sonucunda da plak yırtılmaya duyarlı hale gelmektedir. Diyabetes mellitusta oksidatif stres artmıştır (59). Dokuda oksidatif stres artışı endotel disfonksiyonuna ve inflamasyona neden olmaktadır. Diyabetik hastalarda damar düz kası fonksiyonu bozulmuştur. Bu NO gibi vasodilatör medyatörlerin azalması veya ET-1 gibi vasokonstrüktör medyatörlerin artışının yanı sıra, periferik otonom disfonksiyon gelişimine bağlıdır (71). Diyabetik hastalarda ileri evre aterom plaklarında damar düz kas hücrelerinin sayısı daha azdır (72). Bunun bir nedeni diyabetik hastalardaki LDL kolesterolün enzimatik olmayan yoldan artmış glikolizasyonu sonucunda damar düz kas hücrelerinin apoptozundaki artıştır. Sonuç olarak diyabet vasküler düz kas hücrelerinin fonksiyonlarında aterosklerotik lezyon oluşumuna neden olacak değişiklikler yapmakta ve oluşan lezyonlar yırtılmaya meyilli olmaktadır. Diyabetes mellitusta trombosit fonksiyonlarındaki değişiklikler Trombosit membranındaki proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonu Glikoprotein 1b ve Glikoprotei 2b/3a reseptörleri Adezyon molekülleri (VCAM-1, p-selektin) Tx A2 NO İnsülin-ilişkili reaktivite bozukluğu Agonistlere yanıt Trombosit lökosit-endotel hücre etkileşimi Diyabetes mellitusta trombosit fonksiyonlarında meydana gelen değişiklikler yukarda görülmektedir (55,56,73,74). Trombosit fonksiyonlarındaki bu değişiklikler ve artış; vasküler 20

21 tonusta artış, trombüs oluşumuna meyile ve aterosklerotik lezyon progresyonunda artışa neden olmaktadır. Aterosklerotik plak yırtıldıktan sonra nasıl bir seyir izleyeceği koagülan ve fibrinolitik sistemin dengesine bağlıdır. Diyabetik hastalarda prokoagulan maddelerin artışı ve fibrinolitik sistemi zayıflaması sonucunda, koroner aterosklerotik plağın erozyon veya yırtılmasını takiben trombüs oluşumu ve total oklüzyon gelişme riski artmakta ve akut klinik kardiyak olay daha sık olmaktadır (62,75). Diyabetik aterosklerotik süreçte sitokinler de önemli rol oynar. Artmış vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF); endotel hücreleri için mitojendir ve vasküler geçirgenliğin artmasına, artmış platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF); hücre çoğalmasına ve hücredışı matriks sentezinde artışa, artmış transforme edici büyüme faktörü (TGF-b) ise; hücredışı matriks sentezinde artışa ve damar düz kas hücre hiperplazisine neden olur. Diyabetik hastalarda koroner ateroskleroz hem daha sık hemde daha şiddetlidir. Diyabetik hastalardaki otopsi ve koroner anjiyografi çalışmalarında; 2-3 damar hastalığı daha sık bulunmuştur (7). Diyabetik hastalarda koroner arter hastalığı daha şiddetli ve yaygındır, cinsiyet farkı ortadan kalkmıştır. Sol ana koroner arter hastalığı da diyabetes mellitus olmayanlara göre daha sıktır (%13 e karşı %6) (76,77). Diyabetik hastalarda hem kollateral damar oluşumu azalmıştır hemde mevcut kollateral damarların fonksiyonunda azalma mevcuttur (78,79). Diyabetik aterosklerotik lezyon incelendiğinde, aterom plağı içinde makrofaj, lenfosit sayısı aktivitesinin arttığı, aktif bir inflamasyon süreci olduğu görülmektedir. Lökosit-damar düz kas hücresi-trombositler ve endotel hücrelerinin etkileşimleri sonucunda; plakta doku faktörü (TF) ve çeşitli sitokinler artmakta, düz kas hücresi apoptozu uyarılmakta ve sonuçta plak içinde hücre sayısı azalmakta ve ayrıca bu hücrelerde kollajen yapımı da azalmaktadır. Plakta varolan artmış matriks metalloproteaz (MMP) aktivitesi kollajen yıkımına neden olmaktadır. Tüm bunların sonucunda, kollajenden fakir ve fibrin kılıfı ince, aktive lökosit 21

22 içeriği artmış yani hassas (vulnerable) bir plak oluşmaktadır. Bu hastalarda trombosit aktivasyonu olması ve sistemik fibrinolitik aktivitenin az, lokal ve sistemik prokoagülan aktivitenin yüksek olması nedeniyle aterom plağında oluşan çatlak veya yırtılma sonrasında, intrakoroner trombüs oluşması ve total oklüzyon gelişimi daha sık olmaktadır. Kararsız anginalı hastaların anjiyoskopik ve ölüm sonrası incelemelerinde; plak ülserasyonu %70-75 ve intrakoroner trombüs ise %66-74 sıklıktadır (80,81). Yeni bir çalışmada diyabetik kararsız anginalı hastaların anjioskopik incelemesinde plak ülserasyonu %94 ve intrakoroner trombüs %94 sıklıkta bulunmuş, bu oranlar diyabetes mellitus olmayanlarda sırasıyla %60 ve %55 olarak saptanmıştır (82). Restenoz gelişimine etkili olduğu gösterilen; damar duvarı hasarı, lökosit-trombositvasküler düz kas hücresi aktivasyonu, inflamasyonu, çeşitli sitokinler, düz kas hücresi migrasyonu, mural trombüs oluşumu, hücredışı matriks oluşumu,çoğalma ve neointimal hiperplazi diyabetik hastalarda belirgin olarak artmıştır. Çalışmalarda perkütan translüminal koroner balon anjiyoplasti ve stent uygulamaları sonrasında restenoz sıklığı, diyabetes mellitus olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur (83,84,85,86). Ayrıca diyabetik hastalarda çok damar anjiyoplastisi sonrasında 5 yıllık ölüm, cerrahi revaskülarizasyondan daha yüksektir (87). Fizyolojik şartlarda miyokard enerji kaynağı olarak serbest yağ asidi kullanır. İskemi durumunda miyokard anaerobik metabolizmaya yönelir ve bu durumda enerji kaynağı glikozdur. İskemik diyabetik hastada miyokardiyal glikoz alımında azalma ve dolayısıyla ATP üretiminde azalma görülür (88). Bu bozukluk, infarkt alanının ve mekanik disfonksiyonun daha büyük ve seyrin daha kötü olmasına neden olabilir. Diyabetik koroner arter hastalarında ölüm oranının yüksek olmasının en önemli 2. nedeni de reinfarkttır (89). Diyabetik hastalarda periferik nöropatiye ek olarak otonom nöropatinin bir formu olarak kalbi tutan, kardiyak otonom disfonksiyon görülmektedir. Diyabetik nöropati 22

23 parasempatik aktivitede azalma, sempatik aktivitede artma görülür. İstirahat kalp hızı yüksektir ve kalp hızı değişkenliğinde azalma vardır. Diyabetik nöropati kendini sempatik tonusda artış ve buna bağlı değişkenliği az ve hızı yüksek nabız şeklinde gösterir. Fizyolojik uyarılara kalp hızı cevabı azalmıştır. Kalp hızı değişkenliğinde azalma sonucu ventriküler aritmi riski artar. Çalışmalar diyabetik hastalarda ventriküler taşiaritmilerin daha sık olduğunu göstermiştir (90,91). Kardiyak fonksiyon testleri bozuk olan diyabetiklerde ani ölüm oranının yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu artıştan iskemi sırasında aritmiye yatkınlığın meydana gelmesi sorumlu olabilir. Diyabetik nöropatideki sempatik aktivite artışı, aterosklerotik plakta kararsızlığa ve akut koroner sendrom görülme sıklığında artışa veya konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine neden olabilir. Otonom nöropati nedeniyle diyabetik hastalarda anjinal ağrıyı hissetme eşiği yükselmiştir (92). Bu diyabetik koroner arter hastalarında tanı ve tedavide gecikmelere neden olmaktadır. 23

24 3-ATEROSKLEROZU ETKİLEYEN FAKTÖRLER Ateroskleroz genler ve çevre arasındaki çok sayıda ve karmaşık etkileşimin bir sonucudur. Genetik faktörler nadiren tek başlarına semptomatik ateroskleroza (örn; LDLR eksikliği) neden olabilirler. Bireyin proaterojen faktörlere cevabını ve damar duvarının aterojen uyarıya yatkınlığını sıklıkla genetik yapı belirler. Ancak çevresel faktörler hastalığın ilerleme hızını (plak oluşması) belirgin şekilde etkileyerek koroner arter hastalığı gelişip gelişmeyeceğini belirlerler. Yüksek riskli toplumlarda otopsi takibi ile yapılan epidemiyolojik çalışmalarda homojen alt gruplar arasında ateroskleroz yaygınlığı ile orantılı bulunan üç faktör (yüksek kolesterol, düşük HDL kolesterol ve yüksek kan basıncı) hep birlikte bireysel değişkenliğin sadece %25 ini açıklar (93). Yani ateroskleroz oluşumu büyük oranda açıklanamamıştır. Kadınlar için yeterli veri bulunmamaktadır. Aterosklerozun neden olduğu klinik olaylar için yüksek serum total (ve LDL), düşük serum HDL kolesterol, sigara, yüksek kan basıncı, diyabetes mellitus ve ileri yaşı içeren bazı bağımsız major risk faktörleri tanımlanmıştır (94). Tedavi edilmedikleri takdirde bu major risk faktörlerinden herhangi biri klinik hastalığa yol açabilir. Bununla beraber, prensipte ateroskleroz için sadece tek gerekli ve bağımsız etyolojik ajan vardır; yüksek serum LDL kolesterolü (veya serum total kolesterolü) (95,96). Total kolesterol düzeyleri 150 mg/dl olan toplumlarda başka bir major risk faktörü olsa bile aterosklerotik olaylar seyrektir (96,97,98). Daha yüksek kolesterol düzeylerinde sigara, hipertansiyon, düşük HDL kolesterol ve diyabetes mellitus koroner ateroskleroz oluşumuna yardım ederek bireyin koroner arter hastalığı olmasına neden olur. Ancak istatistiksel olarak bağımsız olan bu risk faktörleri tek başlarına ateroskleroza neden olamazlar (96). Ancak etkilenen toplumlarda koroner arter hastalığı olan birçok hastanın serum kolesterol düzeyleri o riskli toplum ortalaması sınırında 24

25 veya altındadır ve koroner arter hastalığı olan olan veya olmayan erkeklerde serum düzeyleri önemli oranda (yaklaşık %80 oranında) örtüşmektedir (99). Bilinen koroner arter hastalığı risk faktörleri hastalık oluşumundaki farklılığın sadece yarısını açıklar (100). İnsan ve hayvan çalışmaları ateroskleroz başlaması ve ilerlemesi için belli bir serum kolesterol düzeyinin (150 mg/dl) olması gerektiğini vurgulamaktadır. Bu düzeyin altında diğer risk faktörleri olsa bile koroner arter hastalığı nadirdir. LDL kolesterol dışında kardiyovasküler risk faktörleri ile ateroskleroz arasındaki özel ilişkiye dair çok az bilgi bulunmaktadır. Semptomatik insan plaklarının yıllar içinde oluşması ve oldukça heterojen olması problemi karmaşık hale getirir. Aynı koroner arterde yan yana oluşan ve aynı sistemik risk faktörlerine maruz kalan plaklar bile çok farklı gözükür. Arteryel tıkayıcı hastalığın patogenezinde belirli bir risk faktörünün rolü varsa prensip olarak şu şekillerde olabilir; aterosklerotik süreci kendisinin uzatması (plak yaygınlığı), mevcut plakların kararsız hale gelmesi, lokal (plak trombojenitesi) ve/veya sistemik faktörlerle plaklarda trombozun uyarılması. Lipoproteinler Yüksek serum total (ve LDL) kolesterol ile düşük HDL kolesterol koroner arter hastalığı için bağımsız major risk faktörleridir (94). Epidemiyolojik gözlemler, anjiyografik çalışmalar ile lipid düşürücü çalışmaların yanı sıra deneysel çalışmalarda erkek ve kadınlarda LDL nin aterosklerozun önemli bir nedeni olduğunu doğrulamaktadır. Serum kolesterol düzeyleriyle koroner arter hastalığı arasında tüm dünyada güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Batı standartlarına göre düşük kolesterol seviyelerine sahip olan Çinlilerde bile düşük kolesterolün koroner arter hastalığı ile ilişkili olmadığı gösterilen bir eşik değeri tanımlanmamıştır; kolesterol ne kadar düşükse koroner arter hastalığı riski o kadar düşüktür (101). Kolesterol düzeyi düşük olan laboratuvar hayvanlarında ateroskleroz gelişmemektedir. 25

26 Ortalama kolesterol düzeylerinin göreceli olarak yüksek olduğu toplumlarda düşük HDL kolesterol koroner arter hastalığı öngören güçlü bir parametredir. Ancak ortalama serum total (ve LDL) kolesterol düzeylerinin düşük olduğu toplumlarda bir belirteç olmayabilir. Bu bağlamda düşük HDL kolesterol diğer major risk faktörlerine benzer; koroner aterosklerozu yüksek LDL düzeyleri söz konusu olduğunda (düşük olduğunda değil) uyarır. Yani düşük HDL ve diğer lipid dışı faktörler LDL kolesterolün etkisini artırırlar. Ateroskleroz LDL, orta yoğunlukta lipoproteinler (IDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içeren aterojenik lipoproteinlerin intimaya girmesi, birikmesi ve modifiye edilmesine bağlıdır. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin hepsi aterojenik değildir (küçük VLDL lere karşı büyük VLDL ler ve şilomikronlar). Deneysel çalışmalar HDL ve major protein içeriği apoa1 in ateroskleroza karşı koruyucu etkilerinin olduğu lehinedir (102,103,104). Otopsi takibiyle yapılan ileriye dönük epidemiyolojik çalışmalar hayattayken ölçülen serum total kolesterol düzeyleriyle erkeklerde (sadece bir küçük çalışma kadınları içermektedir) çalışılan arter segmentlerindeki (aort, koroner ve serebral arterler) ateroskleroz miktarının orantılı olduğunu göstermiştir (93). HDL kolesterolün ölçüldüğü tek çalışmada koroner ateroskleroz ile ters orantılı bulunmuştur (93). Çocuklar ve genç erişkinlerde kardiyovasküler risk faktörlerini değerlendiren uzun süreli bir epidemiyolojik çalışma olan Bogalusa Kalp Çalışması ndan gelen son veriler otopsi yapılan çocuk ve genç erişkinlerdeki aterosklerozun ölüm öncesi risk faktörleriyle güçlü şekilde ilişkili yönündedir (105,106). LDL kolesterol, trigliseridler, vücut kitle indeksi ve yüksek kan basıncı ile yağlı çizgiler ve daha ileri koroner arter lezyonları arasında pozitif yönde ilişki vardır. HDL kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (105). Çok merkezli Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth:PDAY) çalışmasında otopsi yapılan kişilerde 26

27 ateroskleroz yaygınlığı ile ölüm sonrası kanda HDL ve HDL dışı kolesterol sırasıyla negatif ve pozitif ilişkili bulunmuştur. Lipid değerlerine göre ne apoa1 ne de apob düzeyleri lezyonların derecesi ile ilişkili bulunmuştur (107). Yüksek plazma Lp a konsantrasyonları iskemik kalp hastalığı riski yüksek olan bireyleri tanımlar. Ancak Lp a ile tıkayıcı arter hastalığı arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Lp a önplanda aterosklerotik plaklarda yerleşir (108). Ancak PDAY çalışmasında otopsi yapılan kişilerde ateroskleroz yaygınlığı ile Lp a konsantrasyonu arasında güçlü ve tutarlı bir ilişki gösterilememiştir (107). Sigara Sigara hem yüksek riskli hem de düşük riskli toplumlarda aterosklerozla ilişkili klinik olaylarda major ve değiştirilebilen tek risk faktörüdür (109,110,111,112). Amerika Birleşik Devletleri nde koroner arter hastalığı bağlı ölümlerin %30 u sigara içmeye bağlanmaktadır. Sigara periferik arter hastalığı ve abdominal aort anevrizmasının önde gelen nedenlerinden, iskemik inme için major risk faktörlerindendir. Sigara içme patogenetik olarak kolesterole bağlı bir risk faktörüdür ve diğer risk faktörleriyle sinerjistik yönde etki ederek koroner arter hastalığı riskini artırır (95,109). Sigaranın aterojenik etkisi çok azdır. Sigara içme, sigara içiciliğinin yoğun ama kolesterol düzeylerinin düşük olduğu (150 mg/dl) toplumlarda olduğu gibi, tek başına koroner arter hastalığı insidansını arttırmaz (97). Sigara içen sağlıklı genç erişkinlerde endotel bağımlı vazodilatasyonda doza bağlı ve geriye dönebilen bir bozulma saptanmıştır (113). Sigara koroner arter spazmına katkıda bulunur (114). Sigara kararlı angina için değil, miyokard infarktüsü için güçlü bir belirteçtir (115,116). Bu sigaranın koroner ateroskleroza yol açmadığı ama belli bir koroner ateroskleroz düzeyine ulaşan kişilerde trombotik olay riskini arttırdığı anlamına gelebilir. Bu konuda kanıtlar otopsi takipleri yapılan prospektif epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir; sigara 27

28 içenlerde koroner ateroskleroz (kabaca intimal yüzeyde plak olmaması olarak değerlendirilmiştir) sigara içmeyenlerden daha yaygın değildir (117,118,119). Bu bulgu Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri çalışmasında da doğrulanmıştır; koroner ateroskleroz derecesi ile serum tiyosiyanat (sigaraya maruz kalmanın bir göstergesi, ölüm sonrası ölçülmüştür) arasında bir ilişki saptanmamış (42) ama mikroskopla incelendiğinde mevcut plakların daha hızlı ilerleyerek hastalığın ileri devrelerine daha erken gelindiği gözlenmiştir (120). Koroner arter hastalığına bağlı ani ölümlerde sigara içenlerde içmeyenlerden daha sık koroner trombüs saptanmıştır (121,122). Mevcut bilgiler sigaranın doku faktör salınımını artırarak plağın trombojenitesini arttırabileceğini düşündürmektedir (123). Koroner aterosklerozun tersine aort aterosklerozu, özellikle abdominal aort anevrizması sigara içmeyle yakından ilişkilidir. Sigaranın miyokard infarktüsünü tetiklediği özel mekanizmalar bilinmemekle beraber büyük ihtimalle lokal (plak trombojenitesi) ve/veya sigaraya bağlı sistemik faktörlerin meydana getirdiği koroner plaklardaki tromboza bağlıdır (124,125). Sigaranın aterojen değilde trombojen olduğuna dair bazı kanıtlar şunlardır; sigara trombosün aracılık ettiği olaylarda (miyokard infarktüsü) güçlü bir risk faktörü olmasına karşı aterosklerozun sadece semptomlara neden olduğu durumlarda (angina pektoris) değildir; anjiyografik olarak sigara yavaş plak progresyonundan ziyade (ateroskleroz) koronerlerde hızlı tıkanmayla (tromboz) ilişkilidir; miyokard infarktüsünde tromboliz sonrası sigara içenlerde içmeyenlere göre damarda daha az rezidüel duvar hastalığı kalır; sigara sistemik hipertrombotik bir durumla (sistemik trombin üretimi, aktive plateletler yüksek fibrinojen) ilişkilidir; patolojik olarak sigara ile koroner tromboz arasında güçlü bir bağlantı varken atta yatan ateroskleroz ile ilişki zayıftır ve sigaranın bırakılmasıyla miyokard infaktüsü riskinin hızlı ve ciddi ölçüde azalması sorumlu sürecin hızla gerilediğini gösterir (125,126,127,128,129,130,131). 28

29 Amerika Birleşik Devletleri nde sigara içmeyen çocukların %43 ü yetişkinlerin %37 si pasif olarak sigara dumanına maruz kalmaktadır. Pasif içicilik koroner arter hastalığı riskini az miktarda arttırıyor gibi gözükmektedir (132). Dolayısıyla koroner arter hastalığı açısından pasif sigara içiciliğinin önemli halk sağlığı sonuçları olabilir. Hipertansiyon Sistemik arteryel hipertansiyon, patogenetik olarak kolesterole bağımlı bir ateroskleroz hızlandırıcısı olmakla birlikte koroner arter hastalığı için bağımsız major bir faktörüdür (97,98). Hipertansiyon sistolik kan basıncı 140 mmhg veya üzeri, diyastolik kan basıncı 90 mmhg veya üzeri yada ikisi birlikte olarak tanımlandığında, hem yüksek riskli hemde düşük riskli toplumlarda 1,5 (Yedi Ülke Çalışması (133) ) ila 2,0 (Framingham Çalışması (134) ) arasında değişen koroner arter hastalığına bağlı göreceli ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur. Hipertansiyon ve hiperkolesterolemi koroner ateroskleroz oluşumunda güçlü bir biçimde etkileşir (96). Hipertansiyon normal kolesterol düzeyleri olan laboratuvar hayvanlarında aterosklerozu uyarmaz; tek başına aterojenik değildir. Total kolesterol düzeylerinin 150mg/dl nin altında olduğu toplumlarda hipertansiyonu olan kişilerde aterosklerotik olaylar seyrektir (97). Aterosklerozu hızlandırması için kan basıncının belli düzeyin üzerinde olması gerektiği aşağıdaki örneklerle çok iyi anlaşılabilir: normal basınçtan daha yükseğine maruz kalmadıkları takdirde venlerde (örn.; koroner bypass grefti olarak kullanılan venler) ateroskleroz gelişmez, pulmoner hipertansiyon yoksa pulmoner arterlerde hiçbir zaman ateroskleroz oluşmaz, konjenital aort koarktasyonunun proksimalinde kalan yüksek basınç arterlerde aşağıdaki düşük basınç arterlere göre daha çok ateroskleroz görülür ve düşük basınçlı trunkustan köken alan koroner arter anomalilerinde yüksek basınçlı aorttadan köken alanlara göre çok daha az ateroskleroz gelişir (135,136). Ayrıca Uluslararası 29

30 Ateroskleroz Projesi (İnternational Atherosclerosis Project) nde hipertansif bireylerde normotansif bireylere göre çok daha fazla koroner ve aort aterosklerozu saptanmıştır (137).Otopsi takiplerinin yapıldığı daha kesin sonuçları olan epidemiyolojik çalışmalar hayattayken ölçülen kan basıncı düzeylerinin aterosklerotik lezyon yaygınlığının güçlü ve tutarlı bir öngörücüsü olduğunu ortaya çıkarmıştır: kan basıncı ne kadar yüksekse ölüm sonrası aorta, koroner ve serebral arterlerde ateroskleroz o kadar şiddetlidir (117,118,138). Yani hipertansiyon ve ateroskleroz arasında muhtemelen neden-sonuç ilişkisi mevcuttur. Ayrıca Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri çalışması hipertansiyon ile aterosklerotik lezyon oluşumu arasındaki ilişkiye kanıt getirmiştir (139,140). Diyabetes Mellitus Patogenetik olarak kolesterole bağımlı olmakla birlikte istatistiksel olarak bağımsız olan diğer bir major risk faktörü diyabetes mellitustur. Diyabet ile hiperkolesterolemi güçlü bir şekilde etkileşir (96). Total kolesterol düzeylerinin 150mg/dl ın altında olan toplumlarda diyabetik olanlarda bile aterosklerotik olaylar seyrektir (97). Bununla beraber diyabet Kuzey Amerika ve Avrupa da diyabet riskini cinsiyete bağlı olarak artıran güçlü bir risk faktörüdür. Koroner arter hastalığı riskini kadınlarda 7 erkeklerde 2-3 kat artırır (141). Ayrıca tip 2 diyabet öncüsü insülin direnci ile glikoz tolerans bozukluğu kardiyovasküler riski oldukça artırmaktadır. Ancak insülin direncinin kendisinin, hiperinsülinemi, hiperglisemi (ve ileri glikolizasyon ürünleri), hemostatik bozukluklar ve dislipidemi gibi konvansiyonel risk faktörleri (yüksek trigliserid, düşük HDL ve küçük yoğun LDL parçacıkları) ve hipertansiyonun tek başlarına rolü net değildir. Hipergliseminin yanı sıra diyabetik olmayan sınırlardaki glikoz düzeyleri de aterosklerozla ilgili hastalıkların artmasıyla ilşkilidir (142,143,144,145). Diyabet ve aterosklerozla ilgili en büyük otopsi çalışması Uluslararası Ateroskleroz Projesi nde koroner arterler ve abdominal aortada ateroskleroz miktarı (plak yaygınlığı) 30

31 diyabetik hastalarda cinsiyet, yaş, ırk ve coğrafik bölgeden bağımsız olarak daha fazla bulunmuştur (137). Koroner arterlerin diyabette daha yaygın etkilendiği ve hastalığın daha distale uzandığında dair hem patolojik hemde anjiyografik deliller bulunmaktadır (146). Sıkı kan şekeri kontrolünün diyabetik hastalarda aterosklerotik olayları azalttığına dair yapılmış iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır (146). Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) nda mikrovasküler komplikasyonlarda oldukça anlamlı azalma sağlanmasına karşı aterosklerotik olaylarda az ve anlamlı olmayan bir azalma saptanmıştır (147). Akut miyokard infarktüsünden sonra tip 2 diyabetiklilerde yoğun insülin tedavisinin sağkalıma katkıda bulunduğu gösterilmiştir (148). Cinsiyet Her iki cinste major kardiyovasküler risk faktörlerinin aynı olmasına karşı koroner arter hastalığı erkeklerde kadınlardan yıl daha erken başlamaktadır (149). Amerika Birleşik Devletleri nde 60 yaşına kadar 17 kadından birinde erkeklerin ise 5 inden birinin başından koroner olay geçmiştir. 60 yaş sonrası ise gerek erkek gerek kadınlarda ölümün önde gelen nedeni koroner arter hastalığı olmaktadır. Diyabetes mellitus kadınlarda, kadın olmanın getirdiği koruma faktörünü yok edecek düzeyde güçlü bir risk faktörüdür. Cinsiyetin koroner arter hastalığı riski üzerindeki çarpıcı etkisi kolesterole bağımlıdır. Menopoz öncesi dönemle uyumlu olarak koroner arter hastalığından koruyucu en olası faktör östrojen olabilir. Menopozla birlikte LDL düzeyleri yükselmeye başlar. HDL de ise artma durur veya biraz düşer (150). Böylece LDL/HDL oranı kötüleşir. Prematür menapoz veya ooferektominin koroner arter hastalığı riskinde artışa yol açtığı bilinmektedir (98). Ancak overlerin dolayısıyla östrojen salınımının sağlam bırakıldığı basit histerektomi ile de risk artmaktadır. Bunun menstruasyonun kaybına bağlı olabileceği ileri sürülmüştür (151). Uluslararası Ateroskleroz Projesi nde diğer cinsiyet-ırk alt gruplarıyla karşılaştırıldığında beyaz erkekler umulmadık şekilde ateroskleroza yatkın bulunmuştur. Aort, 31

32 koroner ve serebral ateroskleroz yaygınlık derecesinde cinsiyet farklılığının beyazlarda belirgin olmasına karşı siyahlarda en azdı (152). Aksine çok daha sonra başlayan Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri çalışmasında değerlendirmenin Uluslararası Ateroskleroz Projesi çalışmasındaki metodla yapılmasına rağmen beyaz erkekler artık en yatkın alt grubu oluşturmuyordu; belirgin cinsiyet farklılığı saptanmadı ve siyahlar en az beyaz erkekler kadar ateroskleroza yatkın bulundu (153). Mikroskobik olarak değerlendirildiğinde ileri plakların yaşlarında erkeklerde kadınlara göre çok daha fazla olmasıyla koroner lezyonların erkeklerde kadınlara göre çok daha fazla olmasıyla koroner lezyonların erkeklerde kadınlardan daha hızlı ilerlediği kanıtlanmıştır (153). Hızlı trombüs aracılı plak ilerlemesine yönelik altta yatan mekanizma bir oranda cinsiyete bağlı gibi görünmektedir: plak erozyonu kadınlarda erkeklerden daha sıktır. 32

33 4-POSTPRANDİYAL HİPERGLİSEMİ ile KORONER ARTER HASTALIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ Plazma glikoz seviyelerinin normal sınırlar içinde tutulması insülin salınımı ve insüline doku yanıtıyla gerçekleştirilmektedir. Glikoz intoleransı insülin sekresyonunda bozukluk (örn, i.v. glikoza birinci faz yanıtında bozukluk ve pulsatil sekresyonunda kayıp) veya insülin etkisindeki bozukluk (genellikle çizgili kaslarda ortaya çıkar, daha az Karaciğer de de görülebilir) olduğu zaman ortaya çıkar. Deneysel çalışmalarda postprandiyal hiperglisemi oluşumunda insülin etki bozukluğu insülin sekresyonundaki bozukluktan daha fazla yere sahiptir. Son zamanlarda yeni bir metabolik yol bulunmuştur. Yağ ve kas dokusunda hücre içine glikoz akımının artması heksozamine oluşumuna yol açmaktadır. Heksozamin ürünleri hiperglisemi esnasında insülin hedef dokularına glikoz girişine negatif etki oluşturur. Artmış heksozaminler kültür hücrelerinde ve hayvan çalışmalarında insülin direncine yol açmaktadır (154). Bu yolun aktivasyonu diyabetik hastalarda artmaktadır ve bu insülin direncinde önemli olabilir. Epidemiyolojik çalışmalar göstermiştir ki; glikoz intoleransı veya insülin direnci ile kardiyovasküler hastalıklar arasında birliktelik saptanmıştır. Paris Prospektif Çalışması nda bozulmuş glikoz toleranslı erkeklerde normoglisemiklere göre artmış ölüm (ölüm hızı 2,7 ye 1,4/1000) gösterilmiştir (155). Tecumseh Çalışması nda kardiyovasküler hastalık ölüm oranı diyabetiklerden daha düşük bulunmuştur. Chicago Kalp Cemiyeti Tarama çalışmasında asemptomatik hiperglisemi bağımsız bir risk faktörü olarak kadınlarda saptanmıştır. Diyabetik olmayan erkeklerde glikoz seviyesi ile ölüm arasında doğrusal ilişki bulunmuştur (156). 33

34 Postprandiyal hiperglisemi büyük oranda çizgili kaslarda glikoz alımına karşı insülin direncini yansıtır ve diyabetin erken safhalarında görülen major bozukluktur. Farklı insan glikoz intolerans testleriyle bu bozukluk gösterilmiştir (3). Tip 2 diyabet mellitus hastalarda koroner arter hastalığı yaygındır (157). Postprandiyal hiperglisemi açlık glikoz yükselmesinden 4-7 yıl önce ortaya çıkar ve bu diyabetes mellitus için erken işaretlerinden biridir (158). Diyabet komplikasyonları daha açlık kan glikozu normal seviyelerdeyken postprandiyal hiperglisemi mevcutken gelişmeye başlar. Açlık kan glikozunda yükselme olmadan postprandiyal hiperglisemiyi tedavi etmek diyabet komplikasyonlarını önleyebilir. Ama buna yönelik klinik çalışma mevcut değildir. Postpranidal hiperglisemi artık sadece diyabetik hastalar için değil genel populasyon için de kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü olarak tanımlanmaktadır. Balkau ve arkadaşları 3 Avrupa kohort çalışmasında oral glikoz tolerans testinin 2. saatinde kan glikoz seviyelerini yüksek buldukları hastalarda 20 yıllık ölüm için 1,6 odds oranı saptamışlardır. Vegt ve arkadaşları diyabet olmayan hastalarda 2. saatteki kan glikoz seviyeleri ile bütün nedenlere ve kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm için bağımsız risk faktörü olarak tanımlamışlardır. Postprandiyal hipergliseminin aterosklerozla olan ilişkisi açlık glikozu veya hga1c den daha güçlüdür (159). Postprandiyal glikoz yükselmeleri vücuttaki her bir organ için yapısal ve işlevsel glikoz aracılığıyla doku hasarına (oksidatif stres, glikolizasyon, AGE s ürünleri) yol açabilir. Açlık ve tokluk glikoz seviylerinin düşürülmesi hga1c nin azalmasına yol açarak bu komplikasyonları azaltır. Postprandiyal hiperglisemi glikoz toksitesinin ana bileşenidir. Postprandiyal glisemik yükselmeler mononükleer ve monositlerde reaktif oksijen üretimine yol açar (160). Bütün hücre tiplerinde glikoz yüklemesi sonrası glikoz seviyesi 108 mg/dl in üzerinde olanlarda 34

35 reaktif oksijen radikalleri üretimi 2 kattan fazla artar ve bu akut hipergliseminin oksidatif stres oluşumunda etkisini ortaya koyar. Hipergliseminin işlevsel ve yapısal değşiklik oluşturma mekanizması hücre içi ve hücre dışında glikoz konsantrasyonun etkisi olarak ileri glikolizasyon son ürünleri artması ile karakterizedir. İleri glikolizasyon son ürünleri oluşumu hücre içinde hücre dışından daha hızlıdır. İleri glikolizasyon son ürünleri lipoprtoeinler ve proteinlerin glikoz ile nonenzimatik olarak bağlanması sonucunda oluşur. İleri glikolizasyon son ürünleri oluşma miktarı glikoz konsantrasyonu ve bunun süresi ile orantılıdır. İleri glikolizasyon son ürünleri ateroskleroz gelişimini reseptör ve reseptör dışı birçok mekanizma ile hızlandırırlar. İleri glikolizasyon son ürünlerinin endotel reseptörüne bağlanması sonucunda gen ekspresyonunda değişiklikler meydana gelir ve bunun sonucunda endotel yüzeyinde prokoagülan aktivitede artma, damar duvarında inflamatuvar değişikler meydana gelir (Tablo 2). 35

36 Tablo 2 :İleri Glikolizasyon Son Ürünleri ( AGEs) Etki Mekanizmaları İnflamasyon Sitokin artışı( TNF,IL-1) Monosit kemotaksisi artışı Hücre çoğalması PDGF artışı ILGF-1 artışı Endotel hücre geçirgenlik artışı Adezyon molekülleri artışı Prokoagülan aktivite artışı Hücre içi oksidatif stres artışı Ekstraselüler matrikse etki LDL nin endotel altına geçişi artışı Matriks kollajen sentezi artışı NO azalması Lipoprotein modifikasyonu Glikolize LDL LDL oksidatif modifikasyonu LDL nin reseptör tanınması azalması İnsülin direnci ve bozulmuş glikoz toleransının koroner arter hastalığı riskini arttırdığına dair çok kanıt bulunmaktadır. Potansiyel mekanizmalardan biri ileri glikolizasyon son ürünleri oluşumudur. İleri glikolizasyon son ürünleri üretimi oksidatif stres oluşumuna 36

37 yol açabilir. Diyabetik koroner arter hastalarının aterom plaklarında ileri glikolizasyon son ürünleri birikimlerinin olduğu gösterilmiştir (161). Son zamanlarda ileri glikolizasyon son ürünlerinin mikro ve makrovasküler komplikasyon oluşumundaki rolüne odaklanılmıştır. İleri glikolizasyon son ürünlerinin makrovasküler hastalık oluşturmasında birkaç potansiyel mekanizma tanımlanmıştır. Bunlar; monosit aktivasyonu, sitokin ve büyüme faktörü üretimi, bozulmuş endotelyal fonksiyon, LDL nin modifikasyonu ve nitrik oksit sentezinin azalması. İleri glikolizasyon son ürünlerinin endotel ve düz kas hücresi üzerindeki reseptörlerine bağlanması (reseptör of AGE, RAGE) transkripsiyon faktörlerinin artmasına (nükleer faktör kappa B gibi) bununda hücreiçi oksidatif stres artışına yol açmasına neden olur. İleri glikolizasyon son ürünleri çok heterojen bir gruptur; pyrraline, pentosidin, crossline ve carboxymethyllysine (CML) gibi. Kilhovd ve arkadaşları tip 2 diyabetes mellituslu koroner arter hastalarında ileri glikolizasyon son ürünleri konsantrasyonunu koroner arter hastalığı olmayanlara göre belirgin yüksek bulmuşlardır (162). Postprandiyal hiperglisemi oksidatif strese neden olarak kardiyovasküler hastalık riskini artırmaktadır. İnvitro çalışmalarda glikoz membran lipidleri, proteinleri, lipoproteinleri ve DNA nın oksidasyonuna ve inflamasyona neden olur. İnvivo olarakta reaktif oksijen radikallerini artırır ve antioksidan üretimini azaltarak kan basıncı artışına, koagülasyon artışına ve endotel bağımlı vasodilasyonu azaltır. İnsülin duyarlılığını ve salınımını değerlendirmede oral glikoz tolerans testi (OGTT ) nin güvenilir bir test olduğu yapılmış çalışmalarda ortaya konmuştur (163). Yüksek riskli İspanyol hastalarda diyabet taraması için 2. saat postprandiyal glikoz düzeylerinin kullanıldığı bozulmuş glikoz toleransı çalışmasında OGTT nin güvenilir olduğu ve tarama için kullanılabileceği tavsiye edilmiştir (164). Yükleme sonrası hiperinsülinemi insülin direncini tam olarak yansıtmaz. Hiperinsülinemi ile koroner arter hastalığı şiddeti arasında bağlantı gösterilmiştir. İnsülin 37

38 direnci ve hiperinsülinemi aterosklerozu hızlandırır, bunu hem direkt arter duvarına etkiyle hemde dolaylı olarak kardiyovasküler risk faktörlerini toplayarak yapmaktadır. Hedblad ve arkadaşları diyabetik olmayan hastalarda insülin direnci ile artmış miyokard infarktüsü ve ölüm arasında bağlantı bulmuşlardır (165). İnsülin direnci ve hiperinsülinemi endotelin-1 salınımını ve sempatik sinir aktivasyonunu artırırak ve endotel aracılıklı vazodilatasyonu azaltarak koroner vazokonstriksiyon yapmaktadır. Ayrıca koagülasyon ve fibrinoliz bozukluğuda yaparlar; hepatosit ve endotel hücrelerinden PAI-1 salınımını artışına fibrinojen ve vonwillebrand konsantrasyon artışına sebep olurlar. OGTT postprandiyal durumu saptamak için sık kullanılan fizyolojik olmayan bir testtir. Epidemiyolojik çalışmalarda bozulmuş glikoz tolerans testi artmış kardiyovasküler risk ile birlikteliği gösterilmiştir. Bununla beraber çalışmalarda artık üzerinde daha fazla durulan bir konu olan postprandiyal hiperlipidemide ki özellikle postprandiyal artmış trigliserid kalıntıları artmış kardiyovasküler riskin bir bileşenini oluşturmaktadır. Postprandiyal hiperlipidemi ve postprandiyal hiperglisemi birlikte endotel hücresi ve damar duvarında hasara yol açabilirler. Bunu protein kinaz C aktivasyonu, adhezyon moleküllerini artırarak, lökositlerin adhezyon moleküllerini alınımını artırarak, endotelin gibi proliferatif sitokinleri artırarak, endotel hücre artışı, kollajen 4 ve fibronektin yapımını artırarak ve NO sentezini azaltarak yaparlar (166). Amerikan Diyabet Cemiyeti, 1997 de diyabet tanı kriteri olarak açlık plazma glikozunu 140mg/dl den 126mg/dl ye çekmiş ve OGTT sonrası 200mg/dl üzeri plazma glikoz değerlerini diyabet tanısı olarak kabul etmişlerdir. Açlık glikozundaki bu değişiklikten sonra diyabet sıklığıındaki değişikliği analiz etmek ve değişik glisemik gruplardaki ölüm oranını incelemek için Diyabet Epidemiyolojisi: Avrupa da Diyabet Tanısı İşbirliği (DECODE) çalışması düzenlenmiştir. Bu çalışma 20 Avrupa epidemiyolojik çalışmasını baz alarak hastayı analiz etmiştir. Yeni açlık plazma glikozu kullanılarak diyabet tanısı konulan 38

39 hastalarda ölüm oranı diğer diyabetli hastalar gibi yüksek çıkmıştır. Amerikan Diyabet Cemiyeti de diyabet tanısı için ek olarak OGTT kullanımını önermiştir. Ölüm oranı, 2. saat plazma glikozuna göre değerlendirildiğinde normal glikoz seviyesıne göre diyabetik hastalarda 2,1 kat, bozulmuş glikoz toleransına sahip hastalarda 1,5 kat göreceli risk artışı mevcuttur. Açlık glikozuna göre değerlendirildiğinde ise diyabetik açlık glikozuna sahip hastalarda 1,7 göreceli risk artışı mevcuttur. Birikmiş ölüm eğrisine göre bozulmuş glikoz toleransı normal glikoz seviyeleri ile diyabetik grup arasında kalmaktadır. Bozulmuş açlık glikoz ölüm eğrisi ise normal açlık glikozuna diyabetik açlık glikozundan daha yakın saptanmıştır. 2. saat plazma glikozuna göre diyabet tanısı konan hastalarda erken ölüm normoglisemik hastalardan 2 kat daha fazladır, bu ilişki açlık glikozu için daha azdır. Bu çalışmada ölüm (özellikle kardiyovasküler nedenlere bağlı) için izole postprandiyal hiperglisemi açlık hiperglisemiden daha önemlidir (4). Amerikan Diyabet Cemiyeti glisemik kontrol için postprandiyal glikozu adres göstermiş, ancak tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda yemek sonrası plazma glikozunda belirgin dalgalanmalar meydana gelmektedir. Tip 2 diyabetes mellitus hastaların yemek sonrası 2. saat glikoz seviyeleri belirgin arttığı gözlemlenmiş; %40 dan fazlasında 40mg/dl dan fazla artma ve yine hgba1c si %7 nin altında olanların %70 inde postprandiyal glikoz seviyeleri 160mg/dl nin üzerinde saptanmış. Bu yüzden tip 2 diyabetes mellitus glikoz izleminde postprandiyal glikoz, açlık glikozu ve hgba1c ye eklenmelidir. Açlık glikozu ve hgba1c yi hedef alan çalışmalarda (UGPD, VACS diyabetes mellitus ve UKPDS) kardiyovasküler hastalıklar az bulunmuş, bununla birlikte postprandiyal glikozu hedef alan çalışmalarda (Kummato Çalışması ve DİGAMİ Çalışması) kardiyovasküler hastalıklar daha istenilen seviyelerde saptanmıştır. Akut hipergliseminin arteryel duvarda hasarlanma yaptığının (oksidatif stres, endotelyal disfonksiyon ve koagülasyon kaskadının aktivasyonu mekanizmalarıyla) deneysel çalışmalarda gösterilmesi üzerine Avrupa Diyabet Politikası 39

40 Grubu (European Diyabetes Policy Group) postprandiyal glikoz hedefini 135mg/dl nin altı olarak belirlemiş ve bu seviye arteryel riski azaltır, postprandiyal glikoz seviyesi 160mg/dl ı geçmedikçe mikrovasküler risk azdır (167). Funagata çalışması, bozulmuş glikoz toleransının kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü olduğunu teyit etmek ve bozulmuş açlık glikozunun kardiyovasküler bir risk faktörü olup olmadığını araştırmak için dizayn edilmiş; yılları arasında Japonya da yapılmış olup, 7 yıllık gözlem sonrası kardiyovasküler hastalıklardan birikici hayatta kalma hızı bozulmuş glikoz toleranslı hastalarda 0.962, diyabetes mellituslu hastalarda bulunmuş ve bu oranlar normal glikoz toleranslı (0.988) hastalardan belirgin düşük saptanmıştır. Bozulmuş açlık glikozlu hastalarda bu oran bulunmuş ve normal açlık glikozlu (0.985) hastalarla belirgin fark göstermemektedir. Bu çalışma sonucunda bozulmuş glikoz toleransı kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olarak tanımlanmış ancak bozulmuş açlık glikozu için böyle bir risk söz konusu değildir (5). Japon Amerikalılarda yapılan bir çalışmada normal açlık glikoz seviyeleri olan hastalarda bozulmuş glikoz toleransına sahip olan kişilerde artmış kardiyovasküler risk saptanmış ve bu hastalarda karıniçi yağ dokusu, insülin, C-peptid ve trigliserid düzeylerini daha yüksek bulmuşlar; daha düşük HDL seviyeleri ve daha yüksek kan basıncı saptamışlardır (168). Honolulu çalışmasında, yılları arasında Japon-Amerikan erkek popülasyonda bozulmuş glikoz toleransı,diyabet ve kardiyovasküler hastalık riski araştırılmıştır hastaya OGTT yapılmış daha önce diyabet tanısı olmayan popülasyonda yeni tanı diyabet %23 oranında bozulmuş glikoz toleransı %39 oranında bulunmuştur. Bozulmuş glikoz toleransı ve diyabeti olan hastalarda normal glikoz toleransına sahip hastalarla kıyasla kardiyovasküler risk faktörleri daha yüksek saptanmıştır. Hipertansiyon, miyokard infarktüsü, trigliserid, ve açlık insülin düzeyleri bozulmuş glikoz toleransı ve 40

41 diyabetli hastalarda daha belirgin yüksek saptanmıştır. Ayrıca 2. saat insülin düzeyleride normal glikoz toleransına sahip hastalarda yüksek çıkmıştır (6). Daha önce yapılan birçok çalışmada postprandiyal hiperglisemi açlık hiperglisemiden koroner arter hastalığı için belirleyici değeri daha iyi bulunmuştur. Açlık glikozu ile koroner arter hastalığı arasındaki ilişki daha az belirgindir. Baltimore Longitudinal Yaşlanma çalışması nda benzer kardiyovasküler risk faktörlerine sahip hastalarda bozulmuş açlık glikozu ile bozulmuş glikoz toleransı karşılaştırılmış hastalar 9,5 yıl takip edilmiş, bozulmuş açlık glikozlu hastalar ve normal glikoz toleransı olan hastalar arasında temel kardiyovasküler risk profili farklılık göstermemiştir. Bozulmuş glikoz toleransı tek başına koroner arter hastalığı riski taşırken bozulmuş açlık glikozunun kardiyovasküler risk taşıması için bozulmuş glikoz toleransı ile birlikteliği şarttır. Bu farklılık bozulmuş glikoz toleransının bozulmuş açlık glikozundan farklı bir metabolik fenotipe sahip olduğunu göstermiştir. Kardiyovasküler olay sıklığı, bozulmuş glikoz toleransı ile bozulmuş açlık glikozu arasında fark göstermemiş, bu takip boyunca kardiyovasküler olay sıklığının az olmasına bağlanmıştır (169). Bazı çalışmalarda bozulmuş glikoz toleransı ile bozulmuş açlık glikozu arasında aterojenik özelliklerinin farklı olduğu saptanmıştır; CRP düzeyleri yeni tanı diyabet ve bozulmuş glikoz toleransılı hastalarda yüksek saptanırken bozulmuş açlık glikozlu hastalarda yüksek bulunmamıştır (170). Avrupa Kalp Çalışması (The Euro Heart Survey) ında koroner arter hastalarına OGTT yapılmış ve anormal glikoz kontrolü normal glikoz kontrolünden daha yaygın bulunmuştur. Bu çalışmada elektif koroner anjiyografi yapılan hastalarda normal glikoz toleransı %49, bozulmuş açlık glikozu %5, bozulmuş glikoz toleransı %32 yeni tanı diyabet %14 saptanmıştır. Akut koroner anjiyografi yapılanlarda ise normal glikoz toleransı %42, bozulmuş açlık glikozu %4, bozulmuş glikoz toleransı %32 yeni tanı diyabet %22 saptanmıştır (171). Yine 2005 yılında Satoh ve arkadaşları tarafından koroner arter hastalığı 41

42 olup bilinen diyabeti olmayan hastalarda OGTT yapılmış, hastaların %39 unda bozulmuş glikoz toleransı, %21 inde yeni tanı diyabetes mellitus bulunmuş hastaların sadece % 40 ında normal glikoz toleransı saptanmıştır. Çalışmada bozulmuş glikoz toleransı saptanan hastaların %71 inde, diyabetik yanıt saptanan hastaların %52 sinde normal açlık glikoz seviyeleri bulunmaktadır. Tutulan damar sayısı ile glikoz metabolizması arasında ilişki bulunamamış ancak belirgin stenozu olan hastalarda yükleme sonrası insülin düzeyleri yüksek saptanmıştır. Bu çalışmada 120. dakika plazma insülin düzeyleri ile hgba1c,lipid değerleri, açlık plazma glikozu ve kan basıncı arasında ilişki bulunmazken açlık plazma glikozu ve hgba1c ile 120. dakika plazma glikozu saptanmıştır. Yalnızca insülin direnci (HOMA-IR) ve vücut kitle indeksi (BMI) 120.dakika plazma glikozu ve 120. dakika insülin düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada ilk olarak koroner arter hastalığı olup diyabeti olmayan hastalarda yüksek anormal glikoz toleransı saptanmış, yükleme sonrası hiperinsülinemi tutulan damar sayısı ve daha önceki miyokard infarktüsü ile ilişkili bulunmuş ancak postprandiyal hiperglisemi ile ilişkisiz bulunmuştur. İstatistiksel analizlere göre miyokard infarktüsü öyküsü olanlarda ilişki tutulan damar sayısına göre daha yüksek çıkmıştır. Yükleme sonrası hiperinsülinemiyi tahmin etmede açlık plazma glikozu,hga1c ve lipid parametreleri belirleyici çıkmamıştır. DECODE çalışmasında diyabetik hastaların yarısında postprandiyal hiperglisemi ve normal açlık glikozuna sahip hastaların ¾ ünde bozulmuş glikoz toleransı saptanmıştır. Takezako ve arkadaşları koroner arter hastalığı ciddiyeti ile glikoz yanıtını ilişkili bulmamışlardır (172). Bunu yanı sıra Kanauchi ve arkadaşları yükleme sonrası hiperglisemi nondiyabetik stenotik damar sayısı ile bağımsız ilişkili bulmuşlardır (173). Bu çalışmalardaki farklı sonuçlar için tam olarak sebep bilinemezken çalışma grupunun nispeten az olmasına bağlanmaktadır. Endotel disfonksiyonu ve azalmış baroreseptör duyarlılığı kardiyovasküler morbidite için önemli bulgulardır. Normal açlık glikozu koroner arter hastalarında anormal glikoz 42

43 metabolizmasını dışlayamaz. Bir çalışmada koroner arter hastalığı hastalarında OGTT yapılarak glikoz metabolizması ile endotel fonksiyonu değerlendirilmiş; bozulmuş glikoz tolerans testi olanlarda endotel fonksiyonu belirgin bozulmuş bulunmuş, aynı çalışmada baroreseptör duyarlılığı araştırılmış normal glikoz toleransı olan hastalarla fark bulunamamıştır. Baroreseptör duyarlılığı ile yaş, gensini skoru arasında negatif ilişki saptanmıştır. Endotel disfonksiyonu ile koroner arter hastalığı yaygınlığı arasında ilişki bulunamazken baroreseptör yaygınlığı arasında ilişki bulunmuştur (174). Okura ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada orta yaşlı sağlıklı hastalara OGTT yapılmış ve bozulmuş glikoz toleransı olan grupta diyastolik disfonksiyon saptanmıştır. Araştırmacılar bozulmuş glikoz toleransının sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunu erken saptamada bir belirteç olarak kullanılabileceğini ve kötü egzersiz kapasitesi ile bozulmuş glikoz toleransı arasında bağlantı bulunduğunu belirtmişlerdir (175). Postprandiyal glikoz seviyeleri ile carotis intima kalınlığı arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda postprandiyal hiperglisemi bağımsız bir faktörü olarak saptanmıştır (176).Yine normotansif Japon erkeklerde yapılan bir çalışmada hiperinsülinemi ile karotis intima-medya kalınlığı arasındaki ilişki incelenmiş ve anlamlı ilişki bulunmuştur (177). Yamasaki ve arkadaşları OGTT yapıp hafif hiperglisemi saptadıkları hastalarda hiperglisemi olmayanlara göre aterosklerozu saptamada carotis intima-medya kalınlığına bakmışlar ve hafif hipergliseminin bile ateroskleroz için bir risk faktörü olarak bulmuşlardır (178). Postmenopozal hormon tedavisinin anormal glikoz toleransı olan koroner arter hastalarında normal glikoz toleransına sahip hastalara göre daha fazla aterosklerozu hızlandırdığı ve inflamatuvar belirteçleri arttırdığı saptanmıştır. Bununla beraber hormon tedavisinin insülin direncinı ve glisemiyi düzelttiği yönünde kanıtlarda vardır (179). Bozulmuş glikoz toleransı koroner yavaş akım için bağımsız bir risk faktörüdür (180). 43

44 Postrprandial hipergliseminin önemi daha önceki yayınlarda vurgulanmıştır. Mikhail N. ve arkadaşları postprandiyal hipergliseminin koroner arter hastalığı ile ilişkisinin bilinenden çok daha ötesinde olabileceğini söylemişlerdir ve yine buna ek olarak gestasyonel diyabetes melituslu kadınlarda insülin dozlarının açlık kan şekerine göre değil tokluk kan şekerine göre ayarlandığında neonatal komplikasyon ve sezeryanla doğumda düşüş tespit etmişlerdir (181). Hiperinsülineminin ateroskleroz oluşumundaki rolü deneysel, epidemiyolojik ve klinik çalışmalarda gösterilmiştir. İnsülin direnci tip 2 diyabetes mellitus için güçlü bir belirteçdir. Glikoz intoleransı tip 2 diyabetes mellitusun erken safhalarında bulunmaktadır. İnsülin direnci proaterojenik lipid profili ile ilişkilidir; hipertrigliseridemi, HDL kolesterol azalması, Apo A1 azalması ve artmış küçük yoğun LDL partikülleri, değişmiş kolesterol/apolipoprotein B oranı. İnsülin direncinin apolipoprotein E polimorfizmi ile birlikteliği LDL partiküllerinde büzülmeye neden olmaktadır. İnsülin direnci ayrıca renin-anjiotensin ve sempatik sistem aktivitesinde artmaya neden olmaktadır. İnsülinemi hem düz kas hücre çoğalması hemde miyokard hücre çoğalması ile birliktedir. İnsülin direnci ayrıca artmış sol ventriküler kitlesi ile ilişkilidir (182). İnsülin direnci abdominal tip yağ dağılımı ile ilişki gösterir. Sendrom X in patogenezinde insülin direncininde belli bir derece rol oynadığı düşünülmektedir. Bozulmuş glikoz toleransı olan hastalarda insülin direncinin ateroskleroz gelişimindeki rolünün incelendiği bir çalışmada insülin direnci bozulmuş glikoz toleranslı hastalarda koroner ateroskleroz ilerlemesi için bir belirteç ve miyokard infarktüsü gelişiminde bağımsız bir risk faktörü olarak saptanmıştır (183). Helsinki Polis Çalışması (Helsinki Policemen Study) hiperinsülinemi ile koroner arter hastalığı arasındaki ilişkiyi gösteren ilk epidemiyolojik prospektif çalışmalardan biridir. Bu çalışmaya orta yaşlı sağlıklı erkekler alınmış ve 22 yıl izlenmiş; hiperinsülinemi koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu belirleyici değer izlem süresi 44

45 uzadıkça azalmaktadır. Yaşlı popülasyonlarda yapılan çalışmalarda insülin düzeyleriyle koroner arter hastalığı ilişki bulunamamıştır, yalnızca bir çalışmada anlamlı bulunmuştur. Yapılan birçok çalışmada açlık insülin seviyeleri ile koroner arter hastalığı ilişkili bulunmuş olup azalmış insülin duyarlılığı saptanmıştır. Bununla birlikte postprandiyal insülin seviyeleri ile yapılan çalışmalar azdır. Yapılan bir çalışmada koroner arter hastalığı olup bilinen diyabeti olmayan hastalarda oral glikoz tolerans testi sonrası postprandiyal insülin yanıtlarının fazla olduğu hastalarda insülin yanıtlarının normal olduğu gruba göre koroner arter hastalığı yaygınlığı fazla saptanmıştır (184). Hiperinsülinemi koroner arter hastalığı için diğer risk faktörleri yokluğunda bile bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (185). Düşük insülin duyarlılığı insülin düzeylerinden daha güçlü bağımsız bir kardiyovasküler belirteçtir ve bundan insülin düzeylerinin gün içinde hatta günden güne anlamlı değişiklik göstermesi sorumludur. İnsülin duyarlılığı ile insülin seviyeleri genellikle ters ilişkilidir ve bu ilişki doğrusal değildir. Bu ilişki diyabetiklerde yoktur. İnsülin Direnci ve Ateroskleroz Çalışması (Insülin Resistance Atherosclerosis Study; IRAS) ve diğer çalışmalarda düşük insülin duyarlılığı ile ateroskleroz ilişkisi karotis intima-medya kalınlığına bakılarak incelenmiş ve bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur (186). Diyabetes mellituslu hastalarda stent sonrası neointimal hiperplazi restenozun en önemli sebebidir. Hiperinsülineminin vasküler düz kas hücre çoğalmasını arttırdığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Stent uygulanan diyabeti olmayan hastalara OGTT yapılıp insülin seviyeleri ile neointimal doku çoğalması arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmada postprandiyal hiperinsülinemili hastalarda artmış neointimal doku çoğalması saptanmıştır (187). Fizyolojik konsantrasyondaki insülin kültür hücrelerinde, fibroblast ve damar düz kas hücrelerinin çoğalmasını uyarırlar. İnsülinin kendisi zayıf mitojen olmasına rağmen daha güçlü mitojenlerin salınımını uyarır. İnvivo çalışmalarda intraarteryel insülin enjeksiyonu aterom gelişimini uyarmıştır. Bununla beraber son yapılan prospektif çalışmalarda insülin seviyeleri 45

46 ile kalp hastalığı ilişkili olduğu bulunmasına rağmen epidemiyolojik kanıtlar hiperinsülinemi kalp hastalığı için major risk faktörü olarak desteklememektedir. Mevcut kanıtlara göre insülin direnci ateroskleroz, diyabet, obesite, trombogenez ve hipertansiyon ile ilişkili bulunurken hiperinsülinemi ile bu patolojiler ilişkisiz bulunmuştur (188). Koroner arter hastalığı ciddiyeti ile insülin seviyeleri arasındaki ilişki incelendiğinde gensini skoru ile açlık insülin seviyesi arasında doğrusal ilişki vardır ancak bu ilişki çoklu değişkenli analizler yapıldıktan sonra önemini kaybetmektedir (189). Hiperinsülinemi metabolik sendromun bileşenlerinden biridir, insülin direncine kompansatuar cevap olarak ortaya çıkar. Buna rağmen plazma insülin seviyeleri ile koroner arter hastalığı arasında bağımsız ilişki tarışmalıdır; 17 prospektif çalışmanın incelendiği meta-analizde insülin konsantrasyonları ile koroner arter hastalığı arasında zayıf ilişki bulunmuştur ve her 50pmol/l açlık insülin artışı için 1,18 göreceli koroner arter hastalığı riski artışı saptanmıştır. Bu metaanalizde çalışmalarda insülin öncülerinide ölçen daha az özel testleri kullanılan çalışmalara göre insülin özgüllüğü yüksek testleri kullanılan çalışmalara göre daha az göreceli risk hesaplanmıştır (190). Bu görüşe ters olarak son zamanlarda yapılan prospektif çalışmalardan elde edilen bulgular göstermiştir ki proinsülin koroner arter hastalığı belirteçi olarak insülinden daha iyi olabileceği düşünülmektedir, özgün insülin konsantrasyonları ve koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişki belirsizdir (191). Hiperinsülinemi koroner arter hastalığı ve sendrom X li hastalarda son yayınlarda saptanmıştır ve koroner vasomotor tonus arttırdığı bulunmuştur. Shimabukuro ve arkadaşları tarafından asetilkolinin uyardığı vasokonstriksiyon ile hiperinsülinemi arasındaki ilişki gösterilmiştir (192).Bozulmuş glikoz toleransı veya bozulmuş insülin yanıtı ile vasospastik angina arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışmada; hastaların %63 ünde bozulmuş glikoz toleransı saptanmıştır. 1. ve 2. saat insülin düzeyleri vasospastik anginalı hastalarda yüksek 46

47 çıkmıştır ve 3 damar hastalarında tek damar hastalarına göre insülin düzeyleri belirgin yüksek saptanmıştır. Ayrıca ventriküler aritmili hastalarda da aynı sonuç bulunmuştur (193). 47

48 5-KORONER ARTER HASTALIĞI CİDDİYETİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Sistemik hipertansiyon, dislipidemi, sigara ve diyabet koroner arter hastalığı için iyi tanımlanmış major risk faktörleridir. Bununla birlikte anjiyografik ateroskleroz için risk faktörleri daha az araştırılmıştır ve ayrıca eski çalışmalarda risk faktörleri farklılık göstermektedir. Bu farklılığın nedeni küçük hasta gruplarıyla çalışılmış olması ve incelenen risk faktörlerinin farklılığına bağlı olabilir. Çoğu anjiyografik çalışmada risk faktörleri major koroner arterlerin proksimal lezyonlarına göre değerlendirilmiştir. Bununla birlikte yalnızca her bir major koroner arter veya segmentte maksimum tıkanıklığa göre koroner ateroskleroz ciddiyetinin değerlendirilmesi için yetersiz kalmaktadır. Bozulmuş glikoz toleransı ve yükleme sonrası glisemi kardiyovasküler hastalıklar için gittikçe önemi artan risk faktörleri olarak değerlendirilmektedir. Bununla beraber bozulmuş glikoz toleransı ile koroner ateroskleroz ciddiyeti arasıdaki ilişki tartışmalıdır ve yükleme sonrası glisemi ile ateroskleroz ciddiyeti arasındaki birliktelik yetersiz anlaşılmıştır (8). Koroner anjio skorlamaları 1-Damar skorlaması: Anlamlı darlığa sahip her bir damar sayısı (damar lümeninde %70 den fazla daralma) için 1 puan verilerek 0-3 arası skorlama yapılır. Sol ana koroner arter tek damar olarak alınır. 2-Stenoz skorlaması: Bu teknik Gensini tarafından tanımlanmıştır (9). Anjiyografik stenoz derecesine göre; %0-25 arası darlık için 1 puan, %25-50 arası darlık için 2 puan, %50-75 arası darlık için 4 puan, %75-90 arası darlık için 8 puan, %90-99 arası darlık içim 16 puan %100 total lezyon için 32 puan verilir (Şekil 2). 48

49 Şekil 2: Gensini skorunda kullanılan lezyon yüzdesi ve çarpım faktörleri. Daha sonra her bir ana koroner arter ve her bir segment için tanımlanmış olan katsayı ile çarpılır ve sonuçlar toplanır (Şekil 3). Şekil 3: Gensini skorlamasında kullanılan damar segmentine göre çarpım faktörleri. 49

50 Örnek olarak resim 1 de RCA için gensini skoru, proksimal %99 darlık yapan lezyon için katsayı olarak 1 çarpanı alınır, %99 darlık için ise 16 puan verilip bu değerler çarpılırarak gensini skoru hesaplanmış olur: 16x1=16. Resim 1 50

51 Yine başka bir örnek olarak resim 2 de, LAD ve Cx lezyonları için gensini skoru hesaplanmak istenirse; LAD 1.diagonal lezyonu için katsayı olarak 1 çarpanı, %99 darlık içinse 16 puan verilip bu değerler çarpılır: 16x1=16 puan ile Cx midportiondaki lezyon için 1,5 çarpanı ile %95 lik darlık için verilen 16 puan ile çarpılır; 16x1,5=24 olarak hesaplanır. Daha sonra her bir segment için bulunan skorlar toplanarak; 24+16=40 gensini skoru hesaplanmış olur. Resim 2 51

52 3-Yaygınlık skorlaması: 1990 da Sullivan tarafından geliştirilmiştir. Bu skorlamada damar lümeninde düzensizlik olarak tanımlanan ateromun damara oranı bulunur. Bu sonuç herbir damar için belirlenen sabit katsayıyla çarpılır ve skorlamalar toplanır (194). Üç tekniğin karşılaştırıldığı Sullivan ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada bütün anjiyografik skorlamalar birbirleriyle ilişkili çıkmıştır. Bütün risk faktörleri ile skorlamalar arasında ilişki saptanmışken, yaygınlık skoru ile daha güçlü ilişki bulunmuştur. Yaş stenoz skorlaması ile ilişkisizken yaygınlık skoru ile ilişkilidir ve yine lipoprotein ve apolipoprotein düzeyleri yaygınlık skoru ile ilişkili bulunmuş ancak tek başına stenoz skorlamasının kullanıldığı zaman ilişkili çıkmamaktadır. Bu bulgular, damar skorlaması ve stenoz skorlamasının esas olarak lümen daralması şiddetini göstermesine, yaygınlık skorlamasının ise ateroskloretik süreçle direk ilişkili olmasına bağlanmıştır (194). Koroner arter hastalığının anjiyografik belirteçleri yaygın olarak incelenmiş ancak sonuçlar çelişkili bulunmuştur. Bir çalışmada yaş, aile öyküsü, ApoB ve Lp(a) %50 nin üzerindeki darlık olarak tanımlanan koroner arter hastalığı için bağımsız belirteç olarak bulunmuştur (195). Başka bir çalışmada plazma Lp(a) konsantrasyonu, erkek cinsiyet ve sigara içiciliği bağımsız belirteçler olarak gösterilmişken LDL, trigliserid ve HDL için gösterilememiştir (196). Bunun tersine çoklu değişken analizlerinde Lp(a) lezyon skorlaması ile ilişki göstermezken yaş, cinsiyet, total kolesterol ve HDL ile ilişkili saptanmıştır (197). Diyabetes mellitus major kardiyovasküler risk faktörüdür ve bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi kardiyovasküler risk olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Buna rağmen diyabet, bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi ile koroner ateroskleroz ciddiyeti arasındaki ilişki tam anlaşılamamıştır. Bir çalışmada postprandiyal hiperglisemi ile major koroner arter tutulum sayısı arasında ilişki saptanmıştır ve çok damar hastalarında bozulmuş glikoz toleransı sıklığıı belirgin yüksek bulunmuştur (198). Bir başka 52

53 çalışmada ise normal glikoz toleransı, bozulmuş glikoz toleransı ve diyabetes mellitus ile koroner ateroskleroz ciddiyeti arasında belirgin fark bulunamamıştır; bu çalışma çok az sayıda erkek hasta içermekte ve koroner arter ciddiyeti anlamlı darlık yapan lezyon olarak tanımlanmıştır (199). Histolojik bir çalışmada bozulmuş glikoz toleransı koroner arter ciddiyeti ile ilişkili bulunmamıştır (200). Koroner aterosklerozunun şiddetinin bağımsız belirteçleri iyi tanımlanmamıştır. Bu belirteçleri saptamak için Horimoto ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada koroner ateroskleroz şiddeti yaş, sigara içme süresi, ApoB/ApoA1 ve LDL/HDL ile ilişkili çıkarken HDL ve ApoA1 konsantrasyonları ters ilişkili saptanmıştır. Total kolesterol, trigliserid, Lp(a), LDL, ApoB konsantrasyonları ve vücut kitle indeksi ile ilişki saptanmamıştır. Bu çalışmada koroner ateroskleroz şiddeti için koroner aterosklerotik indeks (CAI) tanımlanmış; koroner anjiogramda tüm lezyonlar için darlık skorlarının toplamı(cai; %0 darlık için 0, %1-25 arası darlık için 1 puan, %26-50 arası darlık için 2 puan, %51-75 arası darlık için 3 puan, %76-90 arası darlık için 4 puan, %99 veya total oklüzyon için 5 puan verilip, bütün puanlar toplanır ve bu koroner arter ciddiyetini yansıtır). OGTT sonrası, 1. ve 2. saat plazma glikoz konsantrasyonları ve plazma glikoz eğrisinin altında kalan alan ile koroner aterosklerotik indeks arasında ilişki saptanmamıştır; postprandiyal hiperglisemi ile stenoz şiddeti arasında ilişki yoktur. Bozulmuş glikoz toleranslı hastalarda koroner aterosklerotik indeks diyabetli hastalardan belirgin düşük saptanmış ve normal glikoz toleransı olan hastalarla fark bulunmamıştır; bozulmuş glikoz toleransı stenoz ciddiyetini etkilememektedir sonucuna varılmıştır. Çoklu analizlerde yaş, erkek cinsiyet, ApoB/ApoA1 oranı, diyabetes mellitus, sistemik hipertansiyon ve sigara içme süresi koroner aterosklerotik indeks için bağımsız risk belirteçi olarak saptanmıştır (Bu çalışmada açlık glikozu olarak eski değer alınmıştır; 110 mg/dl).çalışmacılar bozulmuş glikoz toleransı ile koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki bu çelişkili ilişkiyi şu şekilde açıklamışlardır; ilk olarak insülin dirençli bozulmuş glikoz 53

54 toleranslı hastalarda koroner arter hastalığı ciddiyeti ile kuvvetli ilişki bulunmuş, ikinci olarak kardiyovasküler olaylar esas olarak plak yırtılmasını takiben oluşan trombotik olaylara bağlanmıştır: miyokard infarktüsündeki plak yırtılması koroner stenozu %50 nin altında lezyonların sıklığı %70 den fazladır. Bozulmuş glikoz toleransı ile kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişki iyi tanımlanmıştır ve bu her zaman bozulmuş glikoz toleranslı aterosklerozlu hastalarda şiddetli aterosklerozu göstermeyebilir (201). Horimoto ve arkadaşları çalışmaları için kısıtlama olarak total lezyonlarda bazı vakalarda kolleral dolaşım tarafından dolumun net olmaması distal koroner yatağın yetersiz değerlendirilmesine sebep olmasını belirtmişlerdir. Ayrıca OGTT nin hastanede yatışın 5. gününden sonra yapılmasının değerlendirme için erken olabileceği, normal glikoz toleransı, bozulmuş açlık glukozu ve diyabetes mellitus gruplarında sonuçlara etki edebileceği olarak yorumlanmıştır. Lp(a) ile koroner ateroskleroz veya koroner arter hastalığı araındaki ilişki hala tarışmalıdır. Lp(a) koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak saptanamamışken diğer risk faktörlerin (LDL, total kolesterol, apob gibi) zararlı etkilerini arttırıyor gibi gözünmektedir. Bununla beraber daha önce Lp(a) konsantrasyonu ile hastalıklı damar sayısı arasında ilişki saptanmışken koroner arter hastalığının anjiyografik ciddiyeti arasında ilişki bulunmamıştır (202). Horimoto ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada da koroner arter hastalığı ciddiyeti ile Lp(a) ilişkili bulunmamış ve belirteç olarak tanımlanmamıştır. Karotis ve femoral arter intima-medya kalınlığı ile koroner arter hastalığı yaygınlığı ve ciddiyeti arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışmada; yaş, erkek cinsiyet ve diyabet koroner arter hastalığı yaygınlığı ve karotis, femoral arter intima-medya kalınlığı için yaygın risk faktörü olarak tanımlanmıştır. İnsülin seviyeleri femoral arter intima-medya kalınlığı ve koroner arter hastalığı yaygınlığı arasında ilişki saptanmıştır, ancak lipid düzeyleri ile esas 54

55 olarak karotis arter intima-medya kalınlığı ilişkili bulunmuştur. Karotis ve femoral arter intima-medya kalınlığı arttıkça koroner arter hastalığı yaygınlığı artmaktadır. Çoklu değişken analizi kullanıldığı zaman koroner arter hastalığı yaygınlığı için bağımsız belirteç olarak erkek cinsiyet, femoral arter ve karotis intima-medya kalınlığı, diyabet bulunmuştur. Gensini skoru için bağımsız belirteç olarak yalnızca femoral intima-medya kalınlığı saptanmıştır (203). Karotis intima-medya kalınlığı ölçülerek koroner arter hastalığı varlığını ve yaygınlığını değerlendirilebilir (204). Aort sertliği yine ateroskleroz ciddiyetini değerlendirmek için kullanılan invaziv olmayan testlerden biridir(205). Son zamanlarda kolayak bileği puls wave doppler (bapwv) de sıkça kullanılan invaziv olmayan testlerden biri olmuştur(206). Periferik tıkayıcı arteryel hastalıklarda kullanılan ayak bileği-kol indeks (ABI) de koroner arter hastalığı yaygınlığını saptamada kullanılmıştır (207). Bu üç invaziv olmayan testin aynı hasta populasyonunda kullanıldığı bir çalışmada koroner arter hastalığı ciddiyeti gensini skorlaması ile değerlendirilmiş; intima-medya kalınlığı ile güçlü ilişki bulunurken, kol-ayak bileği puls wave doppler ile zayıf ilişki saptanmış, ayak bileği-kol indeks ile ilişki bulunmamıştır (208). Kowalska ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada diyabeti olmayan koroner anjiyografiye giden hastalara OGTT uygulanmış ve 3 damar hastalığı olanlarda postprandiyal glikoz seviyeleri en yüksek bulunmuştur. Tutulan damar sayısı ile postprandiyal glikoz, açlık ve tokluk insülin seviyeleri ve hga1c arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Bu çalışmada %16 yeni tanı diyabet %36 bozulmuş glikoz toleransı saptamışlardır (209). Plazma homosistein düzeyleri ile koroner arter hastalığı yaygınlığını inceleyen bir çalışmada artmış homosistein düzeyeleri ile koroner arter hastalığı yaygınlığı arasında zayıf ilişki bulunmuştur. Hipertansiyon ve hiperhomosisteinemi beraber bulunduğunda daha şiddetli koroner ateroskleroz saptanmıştır (210). 55

56 Çoklu değişkenli analizlerde plazma apoa1 ve apob seviyeleri koroner arter hastalığı ciddiyeti arasında bağımsız ilişki bulunmuştur (211). Diyabetik olmayan hastalarda ileri glikolizasyon son ürünleri (AGEs) ile koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki ilişki ve ileri glikolizasyon son ürünlerinin koroner arter hastalığı oluşumundaki ilişkisinin araştırıldığı örnek çalışmada; stenotik damar sayısına bakılmış (her bir ana koroner arter için 0,1,2,3 damar diye tanımlanmış) ve ileri glikolizasyon son ürünleri konsantrasyonları koroner arter hastalığında kontrol grubuna göre belirgin yüksek bulunmuştur. Yine aynı çalışmada ileri glikolizasyon son ürünleri konsantrasyonu ile tutulan damar sayısı arasında belirgin ilişki bulunmuştur. Bu çalışmada çoklu geriye dönük analizler sonucunda damar skoru için bağımsız risk faktörü olarak, ileri glikolizasyon son ürünleri konsantrasyonu, 2.saat plazma glikozu ve plazma glikoz yanıtı eğrisi altında kalan alan tanımlanmıştır (212). 56

57 6-HASTALAR ve YÖNTEMLER Hasta gurubu: Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahi Merkezi ne efor testi veya miyokard perfüzyon sintigrafisinde iskemi tespit edilerek kateter laboratuarına gönderilen 166 ardışık hasta (46 kadın /120 erkek, ortalama yaş 57±12 yıl) çalışmaya dahil edildi. Ardışık alınan hasta populasyonunda 166 hastanın ADA kriterlerine göre 38 (%23) inde diyabetes mellitus mevcuttu,128 (%77) hasta ise diyabetik değildi. 128 hastaya OGTT uygulanması neticesinde; 56 (% 44) sında normal glukoz toleransı (grup-i); 50 (%39) bozulmuş glukoz toleransı (grup-ii); 22 (%17) sinde diyabetik glukoz toleransı tespit edildi. Diyabetik glukoz toleransı çıkan 22 hasta, diyabetik guruba dahil edilerek 60 hasta (grup-iii) oluşturuldu. Kalp kapak hastalığı, kardiyomiyopati, akut kalp yetersizliği, serum kreatinini 1.4mg/dl in üzerinde olanlar, karaciğer yetersizliği olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma için hastane etik kurulundan onay alındı ve hastalara bilgi ve onam formları imzalatıldı. Kan örneklemesi ve oral glikoz tolerans testi(ogtt) : Hastalara 10 saatlik açlık ardından açlık glikozu, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri ölçüldü. Standart oral glukoz tolerans testi Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre uygulandı (213). Koroner anjiyografi : Selektif koroner anjiyografi Judkins kateterleri ile femoral yaklaşımla uygulandı. (Philips, 30 kare/sn, on 35mm cine film, 6-7 F klavuz kateter) LAD; Cx en az dört pozda ve RCA en az iki pozda değerlendirildi. Koroner referans segment lezyon proksimali ve distalinden seçildi. Klavuz kateter kalibrasyonu ile çap ve lümen darlığı ölçüldü. Koroner lümen daralmaları hastanın klinik durumunu bilmeyen üç kardiyolog tarafından değerlendirildi. Koroner anjiyografiler koroner arter hastalığı ciddiyet skoru ile yorumlandı. Bu skorlamada daha önce tanımlanan gensini skoru kullanıldı (9). Koroner 57

58 arteriyel ağaç segmentler halinde incelendi. Fonksiyonel öneme göre ana koroner 5, distal segmentler 0.5 çarpım faktörü ile lümen çap skorları (0, 1, 2, 4, 8, 16 ve 32) çarpıldı. Sonuçta koroner arter hastalığı ciddiyetini gösteren toplam gensini skoru sayısal olarak elde edildi. İstatistiki analiz : Sürekli değişkenler, ortalama ve standart sapma olarak verildi. Kategorik değişkenlerin sıklığı verildi. Karşılaştırmalarda eşlenmemiş t testi, sürekli degişkenler için ki-kare testi kullanıldı. Her üç grup tek yönlü Anova testi ile karşılaştırıldı. Gensini skoru ile paremetrelerin ilişkisi basit Pearson lineer regresyon analizi ile araştırıldı. İstatistiki analizde SPSS 10.0 (SPSS, Chicago, IL, for Windows) kullanıldı. p değeri 0.05 altı anlamlı kabul edildi. 58

59 7-BULGULAR Guruplarda ortalama yaş, diyabetik gurupta daha belirgin olmak üzere artmış idi. (p=0.003) Hipertansiyon sıklığı, beklenildiği gibi grup III de artmış idi. (p=0.013). LDL seviyeleri grup-2 de daha yüksek idi. (p=0.02) Bununla beraber, statin kullanımı grup I de % 12 (7 hasta), grup II de %15 (8hasta), Grup III de % 55 (33 hasta) idi. Sigara kullanımı gruplarda benzer idi (%48, %46 ve %32, p=0.12). Diğer demografik veriler tablo-3 de gösterilmiştir. Tablo-3: Grupların demografik verilerinin karşılaştırılması. Değişken Grup-1 Grup-2 Grup-3 p n=56 n=50 n=60 Ortalama yaş (yıl) 54±13 57±12 61± Bayan hasta (n, %) 12 (21) 13 (26) 21 (35) Hipertansiyon sıklığı (n, %) 17 (30) 15 (30) 32 (53) Sigara kullanımı(n, %) 27 (48) 23 (46) 19 (32) Beden Kitle İndeksi (kg/m 2 ) 27.12± ± ± Total kolesterol (mg/dl) ± ± ± Trigliserid (mg/dl) ± ± ± HDL (mg/dl) 38.08± ± ± LDL (mg/dl) ± ± ± Açlık kan şekeri (mg/dl) 93.44± ± ±60.53 < Postprandiyal kan şekeri(mg/dl) ± ± ±51.73 <

60 Koroner anjiyografide çok damar tutulumu, grup III de artmış idi (GrupI=22 (%44), GrupII=23 (%48), GrupIII=24 (%63) p=0.058). Vakaların 17 (%11) sinde normal koroner anatomi mevcut idi. Normal koroner anatomili hastalarda %65 normal glukoz toleransı mevcuttu. Gensini skoru gruplarda glukoz toleransı bozukluğu derecesi artıkça belirgin olarak artmaktaydı. (Grup I=34.22±28.11, grupii=46.31±38.69, grupiii=54.07±37.18, p=0.016) (Şekil-4) P2=0.003 P1=0.06 P3=0.09 Şekil-4: Ortalama gensini skorunun gruplarda dağılımı. 60

61 Gensini skoru sadece postprandiyal kan şekeri ile anlamlı ilişki göstermekte idi (r=0.22, p=0.009) (Tablo-4). Tablo-4: Gensini skorunu tahmin etmede paremetrelerin basit regresyon analizi. r p Tokluk kan şekeri 0,22 0,009 Yaş 0,12 0,12 Cinsiyet 0,07 0,35 Beden kitle indeksi 0,04 0,61 Bel çevresi 0,02 0,74 Sigara 0,10 0,20 Hipertansiyon 0,02 0,78 Açlık kan şekeri 0,06 0,41 Total kolesterol 0,08 0,29 Trigliserid 0,07 0,39 LDL 0,08 0,32 HDL -0,11 0,18 61

62 G ENSiNi SKO RU Saat Tokluk Kan Glikozu Şekil-5: Gensini skoru ile 2. saat tokluk glikozu verilerinin dağılımı. 62

63 8-TARTIŞMA Diyabet kardiyovasküler hastalıklar için major bir risk faktörüdür. Artık diyabet öncüsü olarak tanımlanan bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi kardiyovasküler hastalıklar için bir risk olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Postprandiyal glisemi ile kardiyovasküler mortalite arasında doğrusal bir ilişki varken aynı ilişki açlık glikoz düzeyleri ile gösterilmemiştir (2,3,5,8). Daha önce diyabeti olmayan 128 vakaya OGTT uygulamamız neticesinde %44 ünde normal glikoz toleransı (grup-i); %39 unda bozulmuş glikoz toleransı (grup-ii);%17 sinde diyabetik glikoz toleransı tespit edildi. Çalışmamızda gensini skorunun glikoz metabolizma bozukluğuyla doğrusal ilişki göstermesi ilgi çekici idi. Diyabetik hastalar için bir başka ilgi çekici nokta, bizim çalışmamızda olduğu gibi kardiovasküler risk faktörleri üzerine daha fazla düzeltici girişimin bulunmasıdır. Kaldı ki ATP-III kılavuzunda diyabet kardiovasküler hastalık eşdeğeri kabul edilmiştir. Aşikar diyabeti olan hastalar bu bakımdan risk faktörleri nedeniyle hekimler tarafından daha fazla dikkat edilmektedir Statin kullanımı NGT ve BGT gruplarında benzer iken (%12 karşın %15), DM grupta %65 idi. Çalışma gurubunda daha önce diyabeti olmayan hastalarda azımsanmayacak sıklıkta diyabetik glukoz toleransı saptanmıştı (%17).Toplamda %56 hastada glukoz metabolizma bozukluğu tespit edildi. Bozulmuş glikoz toleransı olan hastalarda koroner arter hastalığı tespit edilmeden tedavi için kılavuz önerisi bulunmamaktadır. Diyabetik olma komplikasyonlarda artış yanında, tedavi alıyor olmada bir avantaj sağlıyor görünmektedir. Bozulmuş glukoz toleransında koroner arter hastalık yaygınlığı birkaç çalışmada araştırılmış, bu çalışmalarda kantitatif yöntemler yerine kalitatif ve semikantitaif yöntemler kulanılmış, bazı çalışmalarda ise sadece erkek cinsiyet üzerinde çalışılmıştır ve diyabetik 63

64 kontrollerle karşılaştırılmamıştır. Sonuçta bu küçük çaplı çalışmalarda koroner arter hastalığı yaygınlığı ile ilişki bulunamamıştır. Koroner arter hastalığı lezyon ciddiyeti üzerinden araştırılan gensini skoru, bu ilişkiyi ortaya koyan basit, kateter kalibrasyonu ile yapılan analizlerle birlikte kullanıldığında kantitatif sayısal bir yöntemdir. Çalışmamızda da bu amaçla gensini skoru kullanıldı. Postprandiyal glisemi ile gensini skoru ile değerlendirilen koroner arter hastalığı ciddiyeti arasında ilişki saptadık. (r=0.22, p=0.09) Bizim çalışmamızın sonuçlarını destekleyen doğrultuda Kowalska ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptıkları çalışmada; bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi ile koroner ateroskleroz ciddiyeti incelenmiş, pozitif ilişki saptanmıştır ve çok damar hastalarında bozulmuş glikoz toleransı sıklığı belirgin yüksek bulunmuştur (209). Yine bu çalışmada üç damar hastalarında en yüksek postprandiyal glikoz seviyeleri saptanmıştır. Yalnız bu çalışmada gensini skorlaması kullanılmamış, skorlama olarak tutulan koroner arter sayısı (damar skoru) değerlendirilmiştir. Kanauchi ve arkadaşları tarafından damar skoru kullanılarak yapılan başka bir çalışmada 2. saat plazma glikozu koroner arter hastalığı ciddiyeti için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (173). Bu sonuçlara karşılık çok az sayıda erkek hasta içeren koroner arter ciddiyeti anlamlı darlık yapan lezyon olarak tanımlanan 1997 de Seibaek ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise normal glikoz toleransı, bozulmuş glikoz toleransı ve diyabetes mellitus ile koroner ateroskleroz ciddiyeti arasında belirgin fark bulunamamıştır (176). Bu bulgu histolojik çalışmayla desteklenmiştir. Yine 2005 yılında Horimoto ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada da postprandiyal hiperglisemi ile koroner ateroskleroz ciddiyeti arasında ilişki bulunamamıştır (201). Bu çalışmada da önceki çalışmalarda olduğu gibi, damar skorlama sistemi kullanılmıştır ve total lezyona sahip bazı vakalarda kollateral dolaşım tarafından distal dolumun net olmaması distal yatağın yetersiz değerlendirilmesine sebep olmuş, ayrıca OGTT nin hastanede yatış sürecinde (5.gün) yapılmış olması sonuçları etkilemiş olabileceği 64

65 eleştirileri yapılmıştır. Bu bulguları destekleyen nitelikte Satoh ve arkadaşları tarafından 144 hastayı içeren çalışmada postprandiyal hiperglisemi koroner arter ciddiyeti ile ilişkili bulunmamış postprandiyal hiperinsülinemi ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada da koroner arter hastalığı ciddiyetini anjiyografik değerledirmede damar skorlaması kullanılmış (%50 in üzerinde damar lümeninde darlık yapması) ve tutulan damar sayısına bakılmıştır (171). Takezako ve arkadaşları da yaptıkları çalışmada koroner arter hastalığı ciddiyeti ile glikoz yanıtını ilişkili bulmamışlardır (172). Bu çalışmalardaki farklı sonuçlar için tam olarak sebep bilinemezken çalışma gruplarının nispeten az olmasına bağlanmaktadır. Tüm bu çalışmalarda lezyon ciddiyeti yerine, basit olarak koroner arter yaygınlığı, damar skoru kullanılarak değerlendirilmiştir. Bizim çalışmamız daha önceki çalışmalardan farklı olarak lezyon ciddiyeti araştırılmış ve değerlendirilmede kantitatif, tekrarlanabilir ve güvenilir bir yöntem olan gensini skorlaması kullanılarak yapılmıştır. Sonuçta gensini skoru ile bakılan koroner arter hastalığı ciddiyeti, bozulmuş glukoz toleransı ve diyabet ile ilişkilidir. Bozulmuş glikoz toleransında erken tanı ve tedavi lezyon ciddiyetini azaltmada fayda sağlayabilir. 65

66 KAYNAKLAR 1- Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997 ; 349: Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2002;106: Fraze E, Donner CC,Swislocki AL,Chiou YA,Chen YD, Reaven GM. Ambient plasma free fatty acid concentrations in noninsülin dependent diyabetes mellitus : evidence for insülin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1985;61: B. Balkau. The decode study. Diyabetes & Metabolism 2000; 26: Poole J, Florey HW. Changes in the endothelium of the aorta and behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits. J Pathol Bacteriol 1958;75: Tominaga M, Eguchi H, Manaka H. İmpaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose : The Funagata Diyabetes Study. American Diyabetes Association 1999;22(6) : Rodriguez BL, Curb JD, Burchfiel CM, Huang B, et al. Impaired glucose tolerance,diabetes, and cardiovascular disease risk factor profiles in the elderly. The Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1996;19(6); Stamler J, Vaccaro O, Neoton JD, Wentworth. Diabets, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: Kowalska I, Prokop J, Bachorzewska-Gajewska H, et al. Postload glycemia as a predictor for coronary atherosclerosis. Diyabetes Care 2001;24: Gensini GG. Coronary arteriogaphy. Mount Kisco, New York : Futura Publishing Co, Poole J, Florey HW. Changes in the endothelium of the aorta and behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits. J Pathol Bacteriol 1958;75: Ross R, Glomset JA, Kariya B, Harker LA. Platelet dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71: Benditt EP, Benditt JM. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Proc Natl Acad Sci USA 1973;70: Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol hemostasis. Science 1986;223:

67 14- Breslow JL. Mouse models atherosclerosis. Science 1996;272: Camejo G, Hurt-Camejo E, Olsson U, Bondjers G. Proteoglycans and lipoproteins in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1993;4: Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J Biol Chem 1997;272: Navab M, Berliner JA, Watson AD, et al. The Yin and Yang of oxidation in the development of fatty streak. A review based on the 1994 George Lyman Duff Memorial Lecture. Arteriosclerosis Thrombosis Vasc Biol 1996;16: Cybulsky MI, Gimbrone MA. Endothelial expression of mononuclear leukocyte adhesion molecule during atheroscleosis. Science 1991;251: Quinn MT, Parthsaraty S, Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82: Seifert PS, Hugo F, Hansson GK, Bhakdi S. Prelesional complement activation in experimental atherosclerosis. Terminal C5b-9 complement deposition coincides with cholesterol accumulation in the aortic intima of hypercholesterolemic rabbits. Lab Invest 1989;60: Xu Q, Wick G. The role of heat shock proteins in protection and pathopyhsiology of arterial wall. Molec Med Today 1996: Smith JD, Trogan E, Ginsberg M, Grigaux C, Tian J, Miyata M. Decresead atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: Brown MS, Goldstein JL. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implifications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu Rev Biochem 1983;52: Krieger M, Acton S, Ashkenas J, Pearson A, Penman M, Resnick D. Molecular flyaper, host defence and atherosclerosis. J Biol Chem 1993;268: Geng YJ, Hansson GK. Interferon-g inhibits scavenger receptor expression and foam cell formation in human monocyte-derived macrophages. J Clin Invest 1992;89: Tontonoz P, Naggy L, Alvarez JGA, T homazy VA, Evans RM. PPARg promotes monocytes/macrophages differantiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998;93:

68 27- Stemme S, Holm J, Hansson GK, T lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and integrin VLA-1. Arterioscl Thromb 1992;12: Hansson GK. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997;8: Stemme S, Faber B, Holm J, Wiklund O, Witztum JL, Hansson GK. T lymphocytes from human atherosclerotic plaqes recognize oxidized LDL. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: Frostegard J, Ulfgren A-K, Nyberg P, et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques : dominance of proinflammotory (Th1) and macrophagesstimulating cytokines. Atherosclerosis 1997;145: Libby P. Vascular cells produce and respond to cytokines.in : Hansson GK, Libby P, eds. Immune functions of vessel wall. Amsterdam : Harwood, 1996: Tellides G, Tereb DA, Kirkiles- Smith NC,et al. Interferon-gamma elicits arteriosclerosis in the absence of leukocytes. Nature 2000;403: Mach F, Schönbeck U, Sukhova GK, Atkinson E, Libby P. Reduction of atherosclerosis in mice by inhition of CD40 signalling. Nature 1998;394: Palinski W, Miller E, Witztum JL. Immunization of low density lipoprotein (LDL) receptor-deficient rabbits with homologous malondialdehyde-modified LDL reduces atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92: Ross R. Atherosclerosis- an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340: Gimbrone MA, Nagel T, Tooper JN. Biomechanical activation : an emerging paradigm in endothelial adhesion biology. J Clin Invest 1997;100:S McGill HC Jr. George Lyman Duff Memorial Lecture : Persistent problems in the pathogenesis of atherosclerosis. Arteriosclerosis 1984;4: Napoli C, D Armiento FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia : Intimal accumalation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1997;100: Napoli C, Witztum JL, De Nigris F, et al. Intracranial arteries of human fetuses are more resistant to hypercholesterolemia-induced fatty streak formation than extracranial arteries. Circulation 1999;99:

69 40- Napoli C, Glass CK, Witztum JL, et al. Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lessions in childhood. Fate of Early Lessions in Children (FELIC) study. Lancet 1999;354: Stary HC, Chandler AB, Glagov S, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lessions of atherosclerosis: A report from the Committe on Vascular Lesions of the Council on Atheroscleosis, American Heart Association. Circulation 1994; 89: McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, et al. Effects of serum lipoproteins and smoking on atherosclerosis in young men and women. The PDAY Research Group : Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17: King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, ; prevelance mumerical estimates and protections. Diabetes Care. 1998;21: Pyörola K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis : an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987;3: Abbud ZA, Schindler DM, Wilson AC, Kostis JB. Effect of diabetes mellitus on short and long term mortality rates of patients with acute myocardial infarction : a statewidw study. Myocardial Infarction Data Acquisition System Study Group. Am Heart J 1995;130: Lehto S, Pyörala K, Miettinen H, Rönnemaa T, Palomaki P, Tuomilehto J, Laakso M. Myocardial infarct size and mortality in patients wth non-insülin dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1994;236: Fava S, Azzopardi J, Muscat HA, Fenech FF. Factors that influence outcome in diabetic subjects with myocardial infarction. Diabetes Care 1993;16: Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure : the Framnigham study. Am J Cardiol 1974;34: Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala L, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and non diabaetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Eng J Med 1998;339: Goldberg RB. Lipid disorders in diabetes. Care 1981;4: Laakso M, Baret-Connor E. Asymptomatic hyperglycemia is associated with lipid and lipoprotein changes favoring atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989;9: Stone PH, Muller JE, Hartwell T, et al ( The MILIS Study GROUP). The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute 69

70 myocardial infarction : Contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. J Am Coll Cardiol 1989 ; 14: Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis : Epidemiyology, pathopyhsiology and management. JAMA 2002;287: Wagner AM, Rubio M, Llanas O, Perez AP. Diabetes mellitus and cardiovascular disease. Eur J Int Med 2002;13: Cooper MA, Bonnet F, Oldfield M, Dahm K. Mechanisms of diabetic vasculopathy. Am J Hypertension 2001;14: Kirbichnikov D, Sowers J.Diabetes mellitus and diabetes associated vascular disease. Trends in Endocr Met. 2001;12: Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education ( NCEP) Expert Panel on Detection, Evulation and Treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III ) JAMA 201;285: Haefner SM, Lehto S, Ronnema T, et al. Mortality from coronary artery disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects and with or without prior myorcardial infarction. N Eng J Med 1998;339: Vriese S, Verbeuren TJ, Voorde J, Lameire N, Vanhoutte P. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000;130: Stern DM, Yan DS, Yang SH, Schmidt A. Receptor for advanced glycation endproduts (RAGE) and the complications of diabetes ;1: Jude E, Douglas J, Anderson S, Young M, Boulton A. Circulating celluler adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and P-selectin in the prediction of cariovascular disease in diabetes. Eur J Int Med 2002;13: Carr ME. Diabetes Mellitus ; A hypercoagulable state. J Diab and Comp ;15: Schiekofer S, Balletschofer B, Andrassy M, Nawroth P. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus ;26: De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde, et al. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. 2000; 130: Hoopfner RL, Gapalakrishan V.Endothelin:emerging role in diabetic vasculer complications.diabetologica 1999;42: Quehenberger P,Bierhaus H,Fasching P,et al.endothelin-1 transcription is controlled by nucklear kappab in AGE stimulated cultued cels.diabetes 2000;49:

71 67- Christlieb AR, Janka HU, Kraus B, et al.vascular reactivity to angiotensin II and to norepinephrine in diabetic subjects. Diabetes 1986;25: Schmith AM, Stern D.Atherosclerosis and diabetes. Curr Atherosc Rep.2000;2: Rosen P, Nawroth PP, King G, et al. The role of oxidative stress in the onset and the progressutession of diabetes and complications. Diabetes Met Res Rev 2001;17: Uemura S, Matsushita H, Li W, et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix metalloproteinase activity. Circ Res 2001;88: Inoguchi T, Lippi P, Umeda F, et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NADP oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000;49: Stamler J, Vaccaro O, Neoton JD, Wentworth. Diabets, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: Sobol A,Watala C. The role of platelets in diabetes-related vascular complications. Diabetes Res Clin Prac 2000;50: Mazzanti L, Mutus B. Diabetes-induced alterions in platelet metabolism. Clin Biochem 1997;30: Nordt TK, Bode C. İmpaired endogenous fibrinolysis in diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost 2000;26: Pajunen P, Taskinen M, Markku N, Syvanne M. Angiographic severity and extent of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2000;86: Natali A, Landi V, Ferranini A. Coronary atherosclerosis in type II diabetes : angiographic findings and clinical outcome. Diabetologia 2000;43: Abaci A, Oguzhan A, Karaman S, et al. Effects of diabetes mellitus on formation of coronary vessels. Circulation 1999;99: Waltenber J. Impaired collateral vessel development in diabetes: potential cellular mechanisms and the rapatic implications.2001;49: Yoshino G, Hirano T, Kazumi T. Atherogenic lipoproteins and diabetes mellitus. J Diab Comp. 2002;16: Cines DB, Pollak ES, Buck CA, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disease. Blood 1998;91:

72 82- Kannel WB, McGee DL. Update on some epiodemiologic features of intermittent cladications :the Framingham Study. J Am Griatr Soc.1985;33: Kornowski R, Mintz G, Kent K, et al. Increased restenosis in diabetes mellitus after coronary interventions is due to exageraated intimal hyperplasia. 84- Moreno P, Fallon J, Morcia A, et al. Tissue characteristics of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 1999;34: Kip E, Faxon DP, Dere KM, et al. Coronary angioplasty in diabetic patients : The National Heart Lung and Blood Institude Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1996;94: Carozza JP, Kunte RE, Fishman RF, et al. Restenosis after arterial injury caused by coronary stenting in patients with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993;118: BARI Investigators. Influence of diabetes on 5 year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease. Circulation 1997;96: Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrthytmias. Lancet 1994;343: GUSTO-1 Angiographic Investigators, Woodfield SL, Lundergan CF, Reiner JS, et al. Angiographic findings and outcome in diabetic patients treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction : the GUSTO-1 experience. J Am Coll Cardiol 1996;28: Rytter L, Froelsen S, Beck-Nielsen H. Prevalence and mortality of acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 1985;8: Malmberg KA, Ryden LE, Efendic S, et al. A randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction : Effects on one year mortality. J Am Coll Cardiol 1995;26: Ambepityia G, Kopelman PG, Ingram D. Exertioanl myocardial ischemia in diabetes: A quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol 1990;15: Solberg LA, Strong JP. Risk factors and atherosclerotic lesions: A review of autopsy studies. Arteriosclerosis 1983;3:

73 94- Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, et al. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple risk factor assesment equations : A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 1999;100: Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, et al. Coronary heart disease in high risk populations: Lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11: Roberts WC. Preventing and arresting coronary atherosclerosis. Am Heart J 1995;130: Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Cambridge : Harvard University Pres ; Wood D, Backer GD, Faergeman O, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice : Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Socieies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19: Kannel WB. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76(suppl C) : 69C-77C. 100-Walker ARP. Cholesterol : How low is low enough? BMJ 1999 ; 318: Chen Z, Peto R, Collins R, et al. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991;303: Badimon JJ, Badimon L, Galvez A, et al. High density lipoprotein plasma fractions inhibit aortic fatty streaks in cholesterol-fed rabbits.lab Invest 1989;60: Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest 1990;85: Dansky HM, Fisher EA. High-density lipoprotein and plaque regression: The good cholesterol gets even better (editorial). Circulation 1999;100: Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young aduls : The Bogalusa Heart Study. N Eng J Med 1998;338: Berenson GS, Srinivasan SR.Prevention of atheroslerosis in childhood (comment). Lancet 1999;354: Rainwater DL, McMahan CA, Malcolm GT, et al. Lipid and apolipoprotein predictors of atherosclerosis in youth : Apolipoprotein concentrations do not materially improve prediction of arteriel lesions in PDAY subjects. The PDAY Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:

74 108- Scanu AM. Atherothrombogenicity of lipoprotein (a) : The debate. Am J Cardiol 1998;82:26Q-33Q. 109-Ockene IS, Mıller NH. Cigarette smoking, cardiovascular disease and stroke : A statement for healthcare Professionals from the American Heart Association. American Heart Association Task Force on Risk Reduction. Circulation 1997;96: Chen Z-M, Xu Z, Collins R, et al. Early health effects of the emerging tobacco epidemic in China : A 16-year prospective study. JAMA 1997;278: Lam TH, He Y, Li LS, et al. Mortality attiributable to cigarette smoking in China. JAMA 1997;278: Jee SH, Suh I, Kim IS, Apel LJ. Smoking and atherosclerotic cardiovascular dissease in men with low levels of serum cholesterol : The Korea Medical Insurance Corporation Study. JAMA 1999;282: Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D, et al. Cigarette smoking associated wih dose-related and potentially reversible impairment ef endothelium-dependent dilation in healthly young adults. Circulation 1993;88: Yoshimura M, Yause H, Nakayama M, et al. Genetic risk factors for coronary artery spasm : Significance of endothelial nitric oxide synthase gene T -786 C and missence Glu 298 Asp variants (abstr.) Circulation 1999;100 (suppl):i Kannel WB, Higgins M. Smoking and hypertension as predictors of cardiovascular risk in population studies. J Hypertens 1990;8 (suppl): S3-S Wilhelmsen L. Coronary heart disease: Epidemiology of smoking and intervention studies of smoking. Am Heart J 1988;115: Solberg LA, Strong JP, Holme I, et al. Stenoses in the coronary arteries : Relation tı atherosclerotic lesions, coronary heart disease, and risk factors-the Oslo Study. Lab Invest 1985;53: Reed DM, MacLean CJ, Hayashi T. Predictors of atherosclerosis in the Honolulu Heart Program : I. Biologic, dietary and lifestyle characteristics. Am J Epidemiol 1987;126: Reed DM, Marcus E, Hayashi T. Smoking as a predictor of atherosclerosis in the Honolulu heart program. Adv Exp Med Biol 1990;273: Zieske AW, Takei H, Fallon KB, Strong JP. Smoking and atherosclerosis in youth. Atherosclerosis 1999;144: Burke AP, Farb A, Malcom GT, et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997;336:

75 122-Burke AP, Farb A, Malcom GT, et al. Effects of risk factors pn the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in women. Circulation 1998;97: Moreno PR, Leon MN, Vyalkov VA, et al. Coronary plaque composition and tissue factor in cigarette smokers (abstr.). Circulation 1998,98(suppl I):I Bottcher M, Falk E. Pathology of the coronary arteries in smokers and nonsmokers. J Cardiovasc Risc 1999;6: Seltzer CC. The negative association in women between cigarette smoking and uncomplicated angina pectoris in the Framingham Heart Study data. J Clin Epidemiol 1991;44: Grines CL, Topol EJ, O Neil WW, et al. Effect of cigarette smoking on outcome after thrombolytic therapy for myocardial infarction. Circulation 1995;91: Barbash GI, Reiner J, White HD, et al. Evaluation of paradoxic beneficial effects of smoking in patients receiving thrombolytic therapy for acute myocardial infarction : Mechanism of the smokers paradox from the GUSTO-1 trial. J Am Coll Cardiol 1995;26: Lundergan CF, Reiner JS, McCarthy WF, et al. Clinical predictors of early infarctrelated artery patency following thrombolytic therapy : Importance of body weight, smoking history, infarct-related artery and choice of thrombolytic regimen- The GUSTO- 1 experience. J Am Coll Cardiol 1998;32: Roald HE, Orvim U, Bakken IJ, et al. Modulation of thrombotic responses in moderately stenosed arteries by cigarette smoking and aspirin ingestion. Arterioscler Thromb 1994; Hung J, Lam JY, Lacoste L, Letchacovski G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation 1995;92: Nyboe J, Jensen G, Appleyard M, Schmohr P. Smoking and the risk of first acute myocardial infarction. Am Heart J 1991;122: He J, Vupputuri S, Allen K, et al. Passive smoking and the risk of coronary heart disease : A meta-analysis of epidemiologic studies. N Engl J Med 1999;340: Van den Hoogen PCW, Feskens EJM, Nagelkerke NJD, et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. N Engl J Med 2000;342: Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: Prevention and treatment. JAMA 1996;275:

76 135-Roberts WC.Frequency of systemic hypertension in various cardiovascular diseases. Am J Cardiol 1987;60:1E-8E. 136-Falk E. Cardiac causes of death in hypertension. Scand J Clin Lab Invest 1989;49(suppl 196): Robertson WB, Strong JP. Atherosclerosis in persons with hypertension and diabetes mellitus. Lab Invest 1968;18: Stamler J, Stamler R, Neaton JD, et al. Low risk factor profile and long term cardiovascular and noncardiovascular mortality and life expectancy: Findings for 5 large cohorts of young adult and middle-aged men and women. JAMA 1999;282: McGill HC Jr, Strong JP, Tracy RE, et al. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis in youth. The Pathobiological Determinants of Athersclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15: McGill HC Jr, Strong JP, Tracy RE, et al. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis in youth. The Pathobiological Determinants of Athersclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18: Mosca L, Grundy SM, Judelson D, et al. Guide to preventive cardiology for women : AHA/ACC Scientific Statement Consensus Panel statement. Circulation 1999;100: Gerstein HC, Yusuf S. Dysglycemia and risk of cardiovascular disease. Lancet 1996;347: Gerstein HC, Pais P, Pogue J, Yusuf S. Relationship of glucose and insülin levels to the risk of myocardial infarction : A case-control study. J Am Coll Cardiol 1999;33: Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes 1999;48: Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events : A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes Care 1999;22: American Diabetes Association. Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes : February 1998, Miami, Florida. Diabetes Care 1998;21:

77 147-UK Prospective Diabetes Study ( UKPDS) Group. Intensıve blood glucose control with sulphonylureas or insülin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33). Lancet 1998;352: Malmberg K.Prospective randomised study of intensive insülin treatment on long term survival after myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI ( Diabetes Mellitus, Insulın Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314: Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, et al. Primary prevention of coronary herat disease : Guidance from Framingham A statement for healthcare professionals from the AHA Task Force on Risk Reduction, American Heart Association. Circulation 1998;97: Walsh BW, Schiff I, Rosner b, et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991;325: Roest M, Van der Schouw YT, De Valk B, et al. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women. Circulation 1999;100: Strong JP, Restrpo C, Guzman M. Coronary and aortic atherosclerosis in New Orleans : II. Comparison of lesion by age, sex ande race. Lab Invest 1978;39: Wissler RW, Strong JP. Risk factors and progression of atherosclerosis in youth. PDAY Research Group : Pathological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Am J Pathol 1998;153: McClain DA, Crook ED. Hexosamines and insülin resisstance.diyabetes 1996 ;45: Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L. Relationship of plazma insülin levels to the incidence of miyokardial infarction and coronary heart disease mortality in a middleage population. Diyabetologia 1980;19: Scheidt Nave C,Baret Connor E,Wingard DL, Sex differences in fasting glycemia as a risk factor for ischemic heart disease death. Am J Epidemiol 1991;133: Udin SN, Malik F, Bari MA. Angiographic severity and extent of coronary artery disease in patientswith type 2 diabetes mellitus. Mymensingh Med. J Jan;14(1):

78 158- Haris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of diyabetes mellitus occurs at least year before clinical diagnosis. Diyabetes Care 1992;15: Temelkova Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, et al. Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or hgb A1 c level. Diyabetes Care 2000 Dec 23: Mohan ty P,Hamouda W, Garg R, Aljada at all. Glukose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generiation by leucocytes.j Clin Endocrinol Metab 2000;85: Nakamura Y, Horii Y, Nishino T,Shiiki H. İmmunohistochemical and ultrastructural detection of AGE in coronary atheroma and cardiac tissue in diyabetes mellitus. Am J Pathol 1993 ;143: Kilhovd BK, Berg TJ, Birkeland KI, Thorsby P. Serum levels of advanced glycation end products are increased in patients with type 2 diyabetes and coronary heart disease. Diyabetes Care 1999; 22: Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W. Diyabetes Care 2000 Mar 23: Costa B, Martin F, Donado A, et al. Undiagnosed diabetes and impaired glucose metabolism on high risk Spanish population. Med Clin ( Barc ) 2000 Apr 114: Hedblad B,Nilsson P,Engstrom G, et al. İnsülin resistance in non-diabetic subjects is associated with increased incidence of myocardial infarction and death. Diyabet Med 2002;19: Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of cardiovascular disease. Diyabet Med 1998 ;15 Suppl 4:S Bonora E. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovasular disease in type II diabetes : the epidemiological evidence. Int J Clin Pract Suppl 2002 Jul ; (129):

79 168-Liao D, Shofer JB, Boyko EJ, McNeely MJ. Abnormal glucose tolerance and increased risk for cardiovascular disease in Japanese-Americans with normal fasting glucose. Diyabetes Care 2001 jan 24: Blake DR,Meigs B,Muller DC,Najjar SS, et al. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, ıs associated with increased levels of coronary heart disease risk factors. Results from he Baltimore Longitudinal Study on Aging. Diyabetes Aug 2004:53; Festa A,D Agostino R,Tracy RP,Haffner SM.Diyabet Med 2002 ;19: Malgortzata B,Lars R,Roberto F,Klas M,Kalevi P, et al. The prevelance of glucose reglation in patients with coronary artery disease across Europe.The Euro Heart Survey on diabetes and the heart..european Heart Journal 2004;25: Takezako T,Saku K,Zhang B,et al. Insulin resistance and angiographical characteristics of coronary atherosclerosis..jpn Circl J 1999;63: Kanauchi M,Tsujimoto N,Hashimoto T. Advanced glycation end products in nondiabetic patients with coronary artery disease. Diyabetes Care 2001;24: Andrzej W, Przemyslaw G, Grzegorz B, et al. Endothelial function and baroreflex sensitivity according to the oral glucose tolerance test in patients with coronary artery disease and normal fasting glucose levels. Clinical Science 109; Okura H, Inoue H, Tomon M, Nishiyama S, Yoshikawa J, et al. Impaired glucose tolerance as a determinant of early deterioration of left ventrikular diastolic function in middle-aged healthy subjects. Am J Cardiol 2000 Mar 85:790-2,A M.Hanefeld,C.Koehler,F.Schaper, K.Fuecker, et al. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media tickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis 144;1:

80 177- Fujii K, Abe I, Ohya Y, Onaka U. Association between hyperinsülinemia and intimamedia thickness of the carotid artey in normotensive men.. Journal of Hypertension 1997;15: Yamasaki Y,Kodama M. Atherosclerosis in subjects with mild hyperglycemia. Nippon Rinsho 1996;54: Barbara VH, Judith H, Pamela O,et al. Postmenopausal hormone therapy is associated with atherosclerosis progression in women with abnormal glucose tolerance. Circulation 2004 ;110: Binak E, Gündüz H, Şahin M, et al. The relation between impaired glucose tolerance and slow coronary flow.international Journal of Cardiology 2005 : Mikhail N. Postprandial hyperglycemia ad risk of atherosclerosis. Jama :955;discussion Lind L,Andersson PE, Hanni A, et al.left ventriküler hypertrophy in hypertension is associated with the insülin resistance metabolic syndrome. J Hypertens 1995;13: Stochmal E, Szurkowska M, Czarnecka D. Association of coronary atherosclerosis with insülin resistance in patients with imparied glucose tolerance.acta Cardiol 2005 ;60(3): Karabulut A,Iltımur K, Toprak N, Tuzcu AK, et al. Insulin response to oral glucose loading and coronary artery disease in nondiabetics. Int Heart J.2005 Sep ;46(5) : Ariza CR,Frati AC, GomezG. Hyperinsulinemia in patients with coronary heart disease in absence of overt risk factors. Arch Med Res 28: Marıan R, Daniel Z, Ralph D, et al. Diabetes Care 2004 ;27:

81 187-Takagi T,Yoshida K,Takashi A,Shuichiro K, et al. Hyperinsulinemia during oral glucose tolerance test is associated with increased neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation in nondiabetic patients. JACC ;3: Wingard DL,Ferrara A,Baret-Connor EL. Is insulin really a heart disease risk factor.diyabetes Care 1995;18: En-Zhı J,Zhı-JıanY,Bıao Y, et al. Relationship between true fasting plasma insulin level and angiographic characteristics of coronary atherosclerosis. Clin Cardiol 2006;9: Ruige JB,Assendelft WJ,Dekker JM,et al. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis..circulation 1998;97: Zethelius B, Byberg L,Hales CN, et al. Proinsulin is an independent predictor of coronary heart disease: Report from a 27-year follow-up study. Circulation 2002;105(18): Shimabukuro M, Shinzato T, Higa S,et al. Enhanced insülin response relates to acetylcholine induced vassoconstriction in vasospastic angina. J Am Coll Cardiol 1995;25: Suzuki M, Nıshızakı M, Arıta M. İmpaired glucose tolerance with late hypersecretion of insülin during oral glucose tolerance test in patients with vasospastic angina. J Am Coll Cardiol 1996;27: Sullıvan DR, Marwick TH, Freedman SB, et al. A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factors. Am Heart J 1990;119: Hearn JA, DeMaio SJ, Roubin GS, Hammarstrom M. Predictive value of lipoprotein(a) and other serum lipoproteins in the anjiographic diagnosis of coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;66:

82 196-Schwarzman RA, Cox ID, Poloniecki J. Elevated plasma lipoprotein(a) is associated with coronary artery disease in patients with chronic stable angina pectoris.j Am Coll Cardiol 1998;31: Dahlen GH, Guyton JR, Atter M. Association of levels of lipoprotein(a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography. Circulation 1986;74: Kowalska I, Prokop J, Bachorzewska-Gajewska H, et al. Postload glycemia as a predictor for coronary atherosclerosis. Diyabetes Care 2001;24: Seibaek M, Sloth C, Vallebo L, et al. Glukose tolerance status and severity of coronary artery disease in men referred to coronary arteriography. Am Heart J 1997;133: McGill HC, McMahan AC, Zieske AW, et al. Association of coronary heart disease risk factors with microscopic qualities of coronary atherosclerosis in youth. Circulation 2000;102: Horimoto M, Hasegawa A, Ozakı T, et al. Indepent predictors of the severity of angiographic coronary atherosclerosis : The lack of association between imparied glucose tolerance and stenosis severity. Atherosclersis 2005;182: Zampoulakis JD, Kyriakousi AA, Poralis KA, et al. Lipoprotein(a) is related to extent of lessions in the coronary vasculature and to unstable coronary syndromes. Clin Cardiol 2000;23: Lekakis JP, Papamichael CM, Cimponeriu AT, et al. Atherosclerotic changes of extracoronary arteries are associated with the extent of coronary atherosclerosis. The Am J Cardiol 2000;85: Wofford JL,Kahl FR,McKinney WM, et al. Relation of extent of extracranial carotid artery atherosclerosis as measured by B-mode ultrasound to the extent of coronary atherosclerosis.arterioscler Thromb 1991;11:

83 205-van Popele NM,Grobbee DE,Bots ML, et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study.Stroke 2001;32: Yamashina A, Tomiyama H,Arai T, et al. Brachial-ankle pulse wave velocity as a marker of atherosclerotic vascular damage and cardiovascular risk.hypertens Res 2003;26: Papamichael CM,Lekakis JP,Stamatelopoulos KS, et al. Ankle-brachial index as a predictor of the extent of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with coronary artery disease.am J Cardiol 2000;86: Yoshıhıro M,Hıroakı K,Yuji K,Takeshi B, et al. Relationship of carotid intima-media thickness, pulse wave velocity, and ankle brachial index to the severity of coronary artery atherosclerosis. Clin Cardiol 2004;27: Kowalska I,Prokop J,Bachorzewska-Gajewska H, et al. Disturbances of glucose metabolism in men referred for coronary arteriography. Postload glycemia as predictor for coronary atherosclerosis. Diabetes Care 2001 May 24: Montalescot G, Ankri A,Blacher J,Philippe F, et al. Plasma homocysteine and the extent of atherosclerosis in patients with coronary artery disease. İnternational Journal of Cardiology 1997;60: Ryuichi F,Yasunori K,Takio H, et al. Relation of angiographically defined coronary artery disease and plasma concentrations of insulin, lipid, and apolipoprotein in normolipidemic subjects with varying degrees of glucose tolerance. Am J Cardiol 1995;75: Kanauchi M, Tsujımoto N, Hashımoto T, et al.advanced glycation end products in nondiyabetic patients with coronary artery disease.diyabetes Care 2001;24: World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva,World Health Org.,1985 (Tech. Rep. Ser. No.727). 83