T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef Doç.Dr.Abdulkadir BOZAYKUT ÇOCUKLARDA AKUT İNFEKSİYON SIRASINDA DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Yunus NAS İstanbul-2006
TEŞEKKÜR Hastanemizde uygun bir eğitim ve çalışma ortamı sağlayan Başhekimimiz sayın Doç.Dr. Ayşenur CELAYİR e Eğitim sürem boyunca ve tez çalışmamda bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, yetişmemde büyük emekleri geçen sayın Şef Doç.Dr. Abdulkadir BOZAYKUT a, Yetişmemde emeği geçen, sayın Şef Doç.Dr. Aysu SAY, Şef Dr. Savaş İNAN ve Şef Prof.Dr. Fahri OVALI ya Asistanlığım süresince destek ve yardımlarını gördüğüm Şef yardımcılarımız sayın Dr. Meral İNALHAN ve Dr. Feray GÜVEN e saygılarmı sunarım. Her zaman desteklerini gördüğüm başasistan ve uzmanlarımıza, Aralarında olmaktan her zaman mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Kliniğimiz hemşire ve hizmetli personellerine saygı ve sevgilerimi sunarım. İkinci defa asistanlık çalışmada her zaman destek veren eşim Emine ve çocuklarım Elif Zehra, Ahmet Kamil ve Hilmi ye en içten sevgilerimi sunarım. Dr.Yunus NAS
İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ...1-2 GENEL BİLGİLER...3-25 MATERYAL ve METOD...... 26-27 BULGULAR... 28-44 TARTIŞMA... 45-51 SONUÇLAR...52-53 ÖZET... 54-55 KAYNAKLAR...56-69
KISALTMALAR BFU-E-Burst forming units- erytroid CRP-C-Reaktif Protein CFU-E-Colony forming units-erytroid DE-Demir eksikliği DEA-Demir eksikliği anemisi DMT-1-Divalent metal transporter -1 DNA-Deoksiribonukleik asit EPO-Eritropoetin FER-Ferritin HNF-4- Hepatik nuklear faktör 4 HIF-Hipoksik induklenebilir faktör Hb-Hemoglobin MCV-Ortalama eritrosit hacmi MCH-Ortalama eritrosit hemoglobini MCHC-Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu O2-Oksijen PY-Periferik yayma RDW-Eritrosit dağilim genişliği RES-Retikuloendotelyal sistem SD-Serum demiri TDBK-Serum total demir bağlama kapasitesi TfR-Serum transferin reseptör
GİRİŞ ve AMAÇ Demir eksikliği tüm dünyada en önemli beslenme problemlerinden biridir. Demir eksikliğine bağlı anemi prevalansı az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yüksektir[1-7]. Gelişmiş ülkelerde prevalans oldukca düşüktür. Ülkemizde de gelişmelere rağmen halen anemi prevalansı yüksektir[8-10]. Demir eksikliği düşük doğum ağırlığı, süt çocukluğu dönemi gibi büyümenin hızlı olduğu dönem, kronik hipoksiye maruz kalma, doğumda düşük hemoglobin seviyesi, erkenden inek sütü ve katı gıdalarla beslenme, fazla çay tüketimi, düşük et ve vitamin C alımı, demir desteksiz altı aydan fazla anne sütü alımı ve düşük sosyoekonomik düzey demir eksikliği açısından yüksek risk oluşturmaktadır[8-14]. Düşük sosyoekonomik yapıya sahip olan toplumlar nütrusyonel eksiklik dışında sık infeksiyon nedeniyle de risk altındadırlar [15,16]. Gelişen teknoloji ve bilgi birikimine bağlı olarak prematüre ve düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerin sayısının artması demir eksikliğini daha küçük yaşlarda ortaya çıkarmaktadır[17]. Demir eksikliği sırasıyla demir depolarının azalması, eksik demirli eritropoez ve nihayet en ağır şekli olan demir eksikliği anemisi şeklinde görülebilir. Ağır vakalar kalp ve dolaşım yetmezliği bulguları ile baş vurmakla beraber tanı çoğu kez diğer bir nedenle doktora başvurulduğunda veya tarama testleri ile konulmaktadır. Demir eksikliği uzun dönemde büyüme ve gelişme geriliği, motor ve mental performansta azalma ve davranış bozukluklarına neden olabilmektedir [18,19]. Demir, eritrositler dışında tüm hücrelerin normal fonksiyon göstermeleri için gereklidir. İnvitro çalışmalarda demir ve demir içeren bileşiklerin T ve B lenfosit fonksiyonları ve fagositik sistem için gerekli olduğu gösterilmiştir [20-28]. Buna karşın demir bakterilerin çoğalması için gerekli olduğundan, infeksiyon sırasında demir eksikliğini vücudun bir savunma mekanizması olarak bildiren çalışmalar da mevcuttur[ 22-25]. 1
Demirin vücut için çok önemli olması nedeniyle riskli gruplara profilaktik demir verilmesi yaygın olarak uygulanmaya başlanmıştır. Özellikle besinlerin demir içeriğinin zenginleştrilmesi uygulanmaya başlanmıştır [5,29]. İnfeksiyonlar süt çocukluğu ve oyun çocukluğu döneminde sık görülmektedir[15]. Bu nedenle hastalar infeksiyon nedeni ile başvurduklarında demir eksikliğine bağlı anemiden bu sırada şüphelinilmektedir[15]. Burada teşhisteki çıkmaz infeksiyonların demir metabolizmasında büyük değişikliklere neden olmasıdır. İnfeksiyon sırasında demir eksikliğinin teşhisi için standart bir öneri olmamakla birlikte serum transferrin reseptör(tfr) ve TfR index in(tfr/log ferritin) önemli olabileceği bildirilmiştir[30-43]. İnfeksiyon sırasında demir tedavisinin zararlı olabileceği görüşü, karşı görüşler olsa da, genelde kabul görmektedir[44-48]. Çalışmamızda Eylül 2005- Ekim 2005 tarihleri arasında, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine ateş şikayeti ile başvuran, ateş nedeni olarak infeksiyon saptanan, daha önceden anemi nedeni ile araştırılmamış ve herhangi bir antianemik tedavi almamış, sık infeksiyon geçirme veya kronik hastalığı olmayan çocuklar araştırmaya alındı. Vakalarda infeksiyon sırasında ve infeksiyonu düzeldikten en az 4-6 hafta sonra Hemogram(Eritrosit sayısı, Hemoglobin, Hematokrit, MCV, MCH, MCHC, RDW, Trombosit sayısı, Lökosit sayısı), Serum Demiri(SD), Serum Total Demir Bağlama Kapasitesi(TDBK), Ferritin(FER), C-Reaktif Protein(CRP),Transferrin satürasyonu ve Periferik Yayma(PY) çalışıldı. Bu çalışmada infeksiyonun demir metabolizması ve hematopoez üzerine etkileriyle beraber demir eksikliği anemisini değerlendirmeyi amaçladık. 2
GENEL BİLGİLER HEMATOPOEZ Hematopoez in intrauterin olarak mezoblastik, hepatik ve myeloid olmak üzere üç evresi mevcuttur. Birinci evre olan mezoblastik dönem ekstraembriyonik yapı olan vitellus kesesinde(yolk salk) 10-14. günde başlar ve 10-12. gestasyon haftasında sonlanır. Kan adacıklarının dış kısımlarında damarlar oluşurken, bu adacıkların ortasında ilk kan hücreleri olan hemositoblastlar ortaya çıkar. Embriyoda ilk görülen kan hücreleri eritrosit seri hücreleridir. Bunlar primitif megaloblastik hücrelerdir. Bu primitif hücreler iri çekirdeklidirler ve hipokrom hücreler bunlardan oluşur. Bu tür hematopoez yaklaşık olarak 6 hafta sürer. Gebeliğin 7. haftasından başlayarak eritrosit yapımı normoblastik eritropoez ile olur. Onuncu gebelik haftasında kan yapımının % 90 ı normoblastiktir. İkinci evre hepatik dönemdir, gestasyonel 6-8. haftada başlar ve 2. trimestirde başlıca hematopoez yeridir ve bundan sonra azalarak doğumdan sonraki bir haftaya kadar devam eder. Üçüncü evre myeloid evredir, 3.-4. fetal aylarda hematopoez başlar ve 3. trimestir de ve postnatal dönemde normal şartlarda başlıca organdır. İntrauterin 3.ayda kısa süreli ve önemsiz derecede dalak, timus ve lenf nodlarında da kan yapımı görülür. Fetal eritropoez fetus tarafından üretilen büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir. Eritropoietin(EPO), eritrosit yapımının fizyolojik düzenleyicisi olup glikoprotein yapısında ve 30-39 kd ağırlığındadır. Etkisini CFU-E(Colony forming units-erytroid)ve BFU-E(Burst forming units- Erytroid) üzerinden gösterir. Eritropoietin, 1 ve 2. trimestirde fetal karaciğerde monosit-makrofaj orjinli hücrelerden salınır. 3. trimestirde yapım karaciğerden böbreğe geçer. Bu değişimde arteriyel oksijen basınç değişikliği etkilidir. Eritropoietin salınımı hipoksi ve anemi, oksijen duyarlılık yolakları ile stimule eder. Hepatik Nüklear Faktör 4(HNF-4) ve Hipoksik İndüklenebilir Faktör(HIF) eriropoetin için spesifik transkripsiyonel aktivasyona neden olur. Erken gebelik dönemlerinde, mezoblastik evrede, eritropoietin kan yapımı üzerine etkili değil iken, hepatik ve miyeloid evrelerde hematopoeze etkisi belirgin olarak ortaya çıkar. 3
Fetal eritropoez üzerine maternal faktörlerin etkisi azdır. Eritropoez fetusun kontrolü altındadır[49,50]. Gebeliğin son günlerinde fetusta kan yapımı erişkine kıyasla üç veya beş kez daha hızlıdır ve kemik iliği tümüyle kırmızı ilik ile doludur. Doğum sonrasında da ilik artışı en çok baş kemiklerinde olmak üzere bir süre devam eder. Eritropoietin böbrekte peritübüler kapillerler de örtücü hücreler tarafından salınır. Postnatal dönemde normal şahıslarda, tüm eritropoietinin % 90-95 i böbrekte yapılır. Çok az miktarda EPO hepatositler tarafından yapılır ancak bu miktar ihtiyacın 1/3 ünü karşılayabilir. Dolaşımda EPO 6-9 saatlik yarı ömre sahiptir. EPO ilik eritroid prekürsörleri düzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanarak aktivite gösterir. Eritropoietinin kemik iliğinde hemopoetik kök hücrelerden proeritroblastların üretimini stimüle ettiği belirlenmiştir. Hızlı hücre üretimi, şahıs düşük oksijen basıncında kaldığı sürece ya da yeteri kadar eritrosit yapılıp, dokulara yeterli miktarda oksijen taşınıncaya kadar devam eder; bu değere ulaşıldığında eritropoietin yapım hızı, gerekli sayıda fakat fazla olmamak üzere, eritrosit üretimini sürdürecek düzeye iner[51,52]. Beş yaşına kadar bütün kemiklerin iliğinde eritrosit üretimi olmaktadır. Fakat yaklaşık 20 yaşından sonra, humerus ve tibianın proksimal bölümleri dışında, uzun kemiklerin iliği yağlı ilik durumuna geçer ve artık eritrosit üretimi yapmaz. Bu yaştan sonra alyuvarlar, sternum, kaburga ve kalça kemikleri gibi membranöz kemiklerin iliğinde gelişir. Hatta bu kemiklerde bile yaş ilerledikçe üretim azalır[51]. Bazen çeşitli faktörler kemik iliğini uyararak, çok fazla miktarda eritrosit yapımına neden olur. Bu koşullarda, üretimi durdurmuş olan iliklerde yeniden hücre yapımı olduğu gibi, aktif ilikte de hiperplazi sonucu normalden çok daha fazla eritrosit üretilir[50,51,53]. ERİTROPOEZ Eritropoez pluripotent stem cell(phsc-çok yönlü hematopoetik kök hücre) denen ana hücrelerden gelişir. bu hücreler az sayıda ve kendilerini yenileyebilen hücrelerdir. Stem cell hücreleri pluripotent hücrelerdir ve bu nedenle eritrositer seri dışında granulositer, trombositer ve lenfositer serilerin de ana hücresini oluşturur. İnterlökinler, büyüme faktörleri, ekstraselüler matriks proteinleri ve diğer stromal maddelerin etkisi altında eritrositer seri gelişmektedir[49]. 4
Bu hücreler kişinin yaşamı boyunca kan hücresi üretirler, fakat sayıları yaşla azalır. Kök hücreler tek yönlü, ünipotent stem hücreye dönüşerek alyuvar ya da akyuvar gibi belirli tip hücrelerin gelişmesine neden olurlar. Bu hücrelere çoğu kez yönlendirilmiş hücre adı verilir. Bununla beraber bu ünipotent hücreler morfolojik görünümleri bakımından ayırt edilemezler. Gerçekte, plüripotent hücreler gibi geniş lenfositlere benzeyen bir görünümleri vardır. Stem cell'den gelişen CFU-S ve CFU-B'den sonra oluşan CFU-E sadece eritrositer seri için ana hücredir. Sonrasında pronormoblastlar, bazofilik normoblastlar, polikromatofilik normoblastlar, asidofilik normoblastlar, retikulosit ve çekirdeksiz eritrositler oluşur[49]. Normalde periferik kanda eritrositler ve az sayıda retikulositler saptanır. ERİTROSİTLER Eritrositlerin en önemli fonksiyonu akciğerlerden dokulara oksijen transportunu sağlayan hemoglobin içeriğidir. Ayrıca karbondioksit ve su reaksiyonlarında görev alan karbonik anhidraz enzimine sahiptirler. Eritropoez, dolaşımdaki eritrositlerin sayı ve fonksiyonu, pulmoner, renal, kardiyovaskuler etkiler ve dokulardan salınan aktif maddelerin kemik iliğine etkisi ile hassas bir şekilde ayarlanır. Kemik iliğinde bulunan pek çok plüripotent hemopoetik stem hücreden (çok yönlü potansiyele sahip hemopoetik kök hücre), her tip kan hücresi gelişebilir. Eritrositer seriye ait belirlenebilen ilk hücre proeritroblasttır. Uzun süreli uyarı ile stem hücrelerden çok sayıda bu hücreler oluşur. Proeritroblastlar bir kere oluştuktan sonra, birçok kez bölünerek 8-16 tane olgun alyuvar meydana getirirler. Proeritroblastlardan oluşan ilk kuşak, bazik boyalarla boyandığı için bazofil eritroblast adını alır; bu evredeki hücrede çok az hemoglobin sentezi olur. Bundan sonraki evre olan polikromatofil eritroblastlar, yeteri kadar kırmızı hemoglobin oluştuğu için polikromatofilik görünümlüdür. Daha sonraki bölünmelerde büyük miktarda hemoglobin sentezinden dolayı kırmızıya boyanan hücrelere ortokromatik eritroblast denir. Sonunda bu hücrelerin sitoplazması % 34 oranında 5
hemoglobinle dolduktan sonra nükleusları çok küçük bir hacime yoğunlaşır ve hücreden atılır. Aynı zamanda endoplazmik retikulum reabsorbe olur. Bu evredeki hücrelere, golgi organı kalıntısı, mitokondri ve pek az öteki endoplazmik organalleri içeren az miktarda bazofilik materyel taşıdığı için retikülosit adı verilir. Retikülosit döneminde hücreler (membran porlarından sıkışarak) diyapedez ile kan kapillerlerine geçerler. Eritrositler yüksek elastikiyetleri nedeni ile kapillerlerden geçerken şekil değiştirebilmek te ve parçalanmadan dolaşımda fonksiyon görmektedir. Retikülositlerde kalmış olan bazofilik materyel normal olarak bir iki gün içinde kaybolur, böylece olgun eritrositler meydana gelir. Retikülositlerin ömürleri çok kısa olduğundan kanın bütün alyuvarları içindeki konsantrasyonları % 1 den daha azdır[50,53]. Yenidoğan dönemi dışında eritrositler normalde yaklaşık 7,5µm çapında ve volumu yaklaşık 83 µm³ dür. Olgun eritrosit çekirdeksiz, diskoid şekilli ve membran bütünlüğü hücre içi ATP yapımıyla devam ettirilir. Ortalama eritrosit yaşam süresi 100-120 gündür[52]. Sağlıklı eritropoez için vitamin B12 ve Folik Asit (Pteroilglutamik asit) e ihtiyaç vardır. B12 vitamini DNA sentezi için gereklidir. Bu vitaminin eksikliği nükleusun olgunlaşmasını duraklatarak bölünmenin geri kalmasına yol açar. Folik asit de B12 gibi, fakat farklı yoldan DNA yapımı için gereklidir. Folik asit DNA sentezi için gerekli nükleotidlerden biri olan deoksitimidilat oluşumunda deoksiurodilatın metilasyonunu hızlandırır[50]. HEMOGLOBİN Hemoglobin demir içeren dört adet HEM(protoporfirin ve demir) ve bunların kovalent bağlarla her birine bağlı globulin zincirlerinden oluşan tetramerik bir yapı gösterir. Polipeptit aminoasit dizilimleri primer yapıyı, her bir zincirin alfa heliks oluşturarak kıvrılması sekonder yapıyı ve helikslerin birbiri üzerinde katlanması tersiyer yapıyı oluşturur. Eritrositlerdeki ozmotik basıncı sağlayan sitoplazma proteininin en önemli kısmını(%98) hemoglobin oluşturur. Erişkin insan hemoglobinin çoğunluğunu HbA ( 2 α ve 2 β zinciri içerir) oluşturur. Az miktarda ( % 2.5-3,5 ) HbA2 ( 2 α, 2 δ zinciri içerir ) ve %1 den az mıktarda HbF ( 2 α, 2 γ ) vardır. 6
HEMOGLOBİN TİPLERİ Hemoglobinde tipi belirleyen globulin zincirlerin yapısıdır. İntrauterin ilk aylarda Gower I ( 4 adet ε zinciri içerir) ve Gower II ( 2 ε ve 2 α zinciri içerir) hemoglobini oluşur. Daha sonra gama zinciri sentezlenmeye başlar ve Hb Portland ( 2 ζ ve 2 γ zinciri içerir) oluşur. Bu sırada fetal dönemin ve doğumda da % 75 oranında bulunan Hb F( 2 α ve 2 γ zinciri içerir) oluşur. HEMOGLOBİN SENTEZİ Hem ve hemoglobininin tipine göre değişen globulin zincirlerinden oluşmuştur. Hem, hemoglobin dışında, miyoglobin, sitokromlar, triptofan pirolaz ve katalazın prostetik grubudur. Hem, porfirin biyosentezinin son ürünüdür. Porfirinler 4 tane pirol halkasının metenil köprüleriyle bağlanmasıyla meydana gelen siklik moleküllerdir. Hem biosentezi başlıca karaciğer ve kemik iliğinin eritrosit üreten hücrelerinde meydana gelmektedir. İlk reaksiyon Glisin ile Süksilin Co A nın birleşmesidir. İlk reaksiyon ile son üç reaksiyon mitokondride olurken, ara basamaklar sitozoldedir. Olgun eritrositlerde mitokondri olmadığından hem sentezi olası değildir. Hem, protoporfirin IX ve feröz demir (Fe+2) den meydana gelen bir komplekstir. Demir, molekülün ortasında, halkanın 4 azotuyla bağ yaparak yerleşmiştir. Porfirin biyosentezindeki bozukluklar porfiria denen bir grup hastalığa neden olurlar. Globulin zincirindeki bozukluklar ise talasemi sendromlarına neden olurlar[50-52]. HEMOGLOBİN FONKSİYONU Hemoglobin; en fazla eritrositlerde bulunur, başlıca fonksiyonu, akciğerlerden doku kapilerlerine O2 taşımaktadır. Önemli bir asit-baz tampon sistemi oluşturmaktadır. Erişkinde en çok HbA (2α, 2ß) bulunur, nonkovalan bağlarla bağlanan 4 polipeptid zincirinden oluşur. Her dimerdeki iki zincir arasında sıkı hidrofobik etkileşimler, iyonik ve hidrojen bağları vardır. Dimerler arasında ise, mobil polar bağlar bulunur. Deoksi hemoglobindeki T şekli gergin formdur. Dimerler arasında iyonik ve hidrojen bağlarından ağ vardır ve hareket zordur, oksijene afinitesi düşüktür. R şekli; her bir alt birime O2 bağlanmasıyla aradaki bağlar kopar, hareket kolaylaşır, O2 affinitesi yüksektir. 7
Hemoglobine O2 bağlanması; 4 hem grubu içerdiğinden 4 oksijen bağlar. Mioyoglobinin oksijen affinitesi Hb den fazladır. Hemoglobinin O2 disosiasyon eğrisi sigmoidaldir. Bu, alt üniteler arasındaki kooperativiteyi gösterir. Yani, bir hem grubuna bir oksijenin bağlanması, diğer hem gruplarına oksijen bağlanmasını kolaylaştırır. Hemoglobinin reversibl olarak oksijen bağlama yeteneği allosterik effektörler olan, po2, pco2, ph ve 2,3-bifosfogliserat ile ilgilidir. En küçük po2 değişimlerinde bile, Hb in O2 bırakmasını kolaylaştırır. Akciğerlerde, po2 yüksek iken, Hb, oksijen ile satüre olur. Dokularda ise oksihemoglobin oksijenini, oksidatif metabolizmada kullanılmak üzere salar. Metabolizmada oluşan CO2 in bir kısmı, karbonat şeklinde Hb in yüksüz amino gruplarına bağlanır. Karbondioksitin bağlanması T formunu (deoksi şekli) stabilize ederse, O2 affinitesini azaltır. Karbonmonoksit, Hb deki demire sıkı fakat reversibl olarak bağlanır. Hemoglobin R şekline geçer ve kalan hem grupları yüksek affinite ile O2 bağlar. Disosiasyon eğrisi de sigmoidden hiperboliğe döner. Hb, dokulara oksijenini bırakmaz. Kan ph sı düştüğünde veya pco2 yükseldiğinde, Hb in O2 salıvermesi kolaylaşır. Hemoglobin inin O2 affinitesi azaldığından, disosiasyon eğrisi sağa kayar. ph nın yükselmesi veya P CO2 nin düşmesi, O2 affinitesini artırır ve eğri sola kayar. Oksijen bağlamadaki bu değişikliğe Bohr etkisi denir. Bohr etkisi, Hb nin deoksi şeklinin protonlara karşı affinitesinin yüksek olduğunu gösterir. Bu durum deoksi Hb deki iyonize olabilen ve daha yüksek pka ya sahip N-terminal amino grupları ve spesifik histidin yan zincirleri nedeniyledir. Bu nedenle proton konsantrasyonunun artması (ph nın düşmesi), bu grupların protonlanmasına ve iyonik bağlar oluşturmasına imkan sağlar. Bu bağlar, deoksi şeklini stabilize eder ve O2 affinitesini azaltır. Oksijenin Hb e bağlanmasında en önemli regülatör 2,3-bifosfogliserattır. Glikolizin ana maddesidir ve eritrositlerde çok bulunur. Deoksi Hb e bağlanarak O2 affinitesini düşürür, T şeklini stabilize eder. O2 dissosiasyon eğrisi sağa kayar, O2 affinitesi azalır. Dokudaki parsiyel basınçlarda, Hb in O2 salması kolaylaşır. Hemoglobin in normal O2 transportu için 2,3-BPG esansiyeldir. Transfüzyon için depolanan kanlarda, asit-sitrat-dekstroz kullanıldıysa 2,3-BPG azalır[51]. 8
DEMİR METABOLİZMASI Demir vücutta tüm hücreler için gerekli esansiyel bir elementtir. En önemli görevi oksijen taşıyan hemoglobinin yapısına girmesi dışında, DNA, RNA ve protein sentezi, elektron transportu, hücre solunumu, pek çok enzimin yapı ve fonksiyonu için gerekli olmasıdır[54,55]. Hemoglobin, miyoglobin, sitokromlar (a, b ve c), sitokrom P-450, katalaz ve myeloperoksidaz, demir içeren proteinlerdir. Demir ayrıca aldehid oksidaz, NADH dehidrogenaz, akonitaz, ribonükleotid redüktaz, tirozin hidroksilaz, süksinat dehidrogenaz ve ksantin oksidaz gibi enzimlarin yapısında bulunur. Normal insan vücudunda toplam 4-5 gr demir bulunur. Miadında doğan bebeklerin organizmasında yaklaşık 75 mg/kg demir bulunur. Erişkinlerde bu miktar erkeklerde 50 mg/kg, kadınlarda 35 mg/kg civarındadır. Vücuttaki total demirin % 60-91 i hemoglobin ve miyoglobin şeklinde, % 15-20 si depolanmış demir olarak (ferritin, hemosiderin) karaciğer, dalak ve kemik iliği hücrelerinde bulunur. Demirin % 1 inden azı da demire bağımlı enzim sistemlerinde işlev görür. Besin maddeleri ile alınan demir gastrointestinal sistemden emilir. Demirin başlıca emilim yeri duodenumdur, daha az miktarlarda mide ve jejunumdan da emilebilir. İnorganik demir tuzları % 5-16 oranında, organik demir ise % 30-70 oranında emilir. İki değerli demir 3 değerli demire göre daha iyi emilmektedir. Demir emilimini bir çok faktör etkilemektedir. Oksalatlar, fitatlar, fosfatlar, alkol, antiasitler ve indirgeyici ajanlar demir emilimini azaltırken, askorbat(c vitamini), laktat, piruvat, süksinat, früktoz, sistein, sorbitol, kalsiyum ve asit ph artırmaktadır. Hızlanmış eritropoez de demir emilimini kuvvetli etkilemektedir. Ayrıca hayvansal besinlerdeki demir (hem demiri), bitkisel besinlerdekinden daha kolay emilir[55]. Başlıca demir içeren besinler et, yumurta sarısı, karaciğer, böbrek, dalak, yeşil sebze ve meyvalardır. Aldığımız besinlerin içindeki demirin çoğu ette hemoglobin ve miyoglobin şeklinde (hem demiri) bulunur. Demir ince barsağın bütün bölümlerinden aktif transportla emilir. Emici hücrelerin fırçamsı kenarında, ferrik demir ferrik redüktaz tarafından ferröz forma çevrilir. Membran boyunca transportu ise genel bir katyon taşıyıcı olan divalent metal transporter-l (DMT-1) sağlar. 9
Benzer şekilde başka bir ferrooksidaz olan hefaestin burada diğer bir taşıyıcı ile hareket eder. Hefaestin bakır taşıyan bir protein olan serüloplazmine benzerdir[56]. Demir ince barsaktan absorbe edildiği zaman hemen apotransferrine bağlanarak transferrini oluşturur ve bu şekilde kan plazmasında taşınır. Transferrin molekül ağırlığı 74 bin kd olan bir Beta-globulin dir ve karaciğerde sentezlenir. Transferrinin yarılanma ömrü 8 gündür. Demirle bağlı transferrinin yarılanma zamanı 60-90 dakikadır ve oldukça hızlıdır. Depo demiri azaldığında sentezi artar, normal veya artmış depo demiri durumlarında sentezi azalır. Normalde transferrinin 1/3 ü demir ile doludur ve serumda serbest demir bulunmaz. Transferrinin fonksiyonu retikuloendotelyal(res) sistemden ve barsaklardan kemik iliğine hemoglobin sentezi için demir taşımasıdır. Demir hücre içine reseptör aracılı endositoz ile alınır. Demir ihtiyacı arttığında reseptör sayısı artar, depolar dolduğunda azalır. Demir transferrine zayıf bağlandığından ve asidik ortamda hücrelere kolaylıkla bırakılabilir. Tüm hücreler gelişimlerinin bir döneminde transferrin reseptörü tanımlarlar. En çok transferrin reseptörüne sahip hücreler (hücre başına 300.000-400.000) gelişen eritroblastlardır[55]. Kandaki fazla demir, vücudun bütün hücrelerinde, özellikle karaciğer hücrelerinde depo edilir. Karaciğerde fazla demirin % 60 kadarı depo edilir. Depo demiri başlıca apoferritin ile birleşerek ferritin şeklinde depo edilir. Ferritin içinde depolanan bu demire depo demiri denir. Demirin apoferritine bağlanması demir radikalleri salkımı şeklinde olduğundan ferritinin demir içeriği değişiklik gösterebilir. Demir apoferritinin depolama kapasitesini aşarsa hemosiderin şeklinde depo edilir. Hemosiderin güç eriyen ve demir ihtiyacı olduğunda ferritinden kat kat zor demir salıveren bir bileşiktir. Ferritinin çoğu hücre içi yerleşimlidir. Serumdaki ferritin sağlıklı kişilerde depo demirinin iyi bir göstergesidir. Fakat inflamasyon durumlarında akut faz reaktanı olduğundan depo demirini değerlendirmek zorlaşmaktadır. Ferritin ayrıca kronik karaciğer hastalığında, nöroblastom ve lenfoma gibi tümörlerde de sıklıkla yükselmektedir. 10
Uyarılmış eritropoez ile, demir ihtiyacı 6-8 kat kadar artar. Hemolitik anemilerde eritrosit yıkımı artmıştır, fakat eritrositlerden toplanan demir, hemoglobin sentezi için çok etkili şekilde tekrar işlenir. Tersine, kan kaybı olan anemide eritrosit üretimi ferritin ve hemosiderin depolarından mobilize olan demir miktarı ile sınırlıdır. Tipik olarak bu koşullardaki mobilizasyon oranı eritrosit üretimini 2.5-3 kattan fazla arttıramaz. Eğer stimüle olmuş iliğe demirin dağılımı suboptimal ise, iliğin proliferatif cevabı azalmıştır ve normal hemoglobin sentezi bozulur. Sonuç mikrositik, hipokromik anemi birlikteliğindeki hipoproliferatif iliktir[56]. Kan kaybı ve hemoliz eritroit iliğin demir açısından desteklenmesi için sebep oluştururken, inflamasyon gibi diğer nedenler depolardan demir salınımına etki ederler. Bu durum serum demirinde hızlı bir düşme ile sonlanabilir. Kan kaybı (gastrointestinal kanama, mens ya da diğer kanama tipleri üzerinden ) ya da deri ve barsaktan epidermal hücre hasarı demirin kaybına neden olur. Normalde demirin vücuda girdiği tek yol besinlerden emilim (diyetle demir alımı) ya da tıbbi olarak oral ya da parenteral alımıdır. Demir ayrıca eritrosit transfüzyonları ile de vücuda girebilir. Eritroid hiperplazi, normal yada artmış demir deposu varlığında bile demir emilimini stimüle eder. Yüksek düzeyde inefektif eritropoez birlikteliğindeki anemili hastalar aşırı düzeyde diyet demiri absorbe ederler. Zamanla bu demir birikimine ve doku hasarına neden olabilir. Demir eksikliğinde diyetteki demir, çok daha etkin emilir, demir birikimi varlığında tersi geçerlidir. Bu muhtemelen jejunal kript hücrelerinin villus üzerine absorbtif hücre olmak üzere göçlerinden önce sabitleşen sinyaller ile yönlendirilmektedir. Alyuvarlar yaşam sürelerini tamamladıktan sonra yıkılırlar; hemoglobin hücreden serbestlenir ve monosit-makrofaj sistemi hücreleri tarafından sindirilir. Bu hücrelerden açığa çıkan demir ya ferritin havuzunda depo edilir ya da tekrar hemoglobin sentezinde kullanılır. Eritrositler, vücudun birçok bölgelerinde, özellikle karaciğer (Kupffer hücreleri), dalak ve kemik iliğindeki makrofajlar tarafından fagosite edildiğinden, hemoglobin derhal hücrelerden salınır. Bundan sonraki birkaç saat ya da gün içinde makrofajlar demiri hemoglobinden geriye, kana serbestletirler. Demir de kanda transferrinle taşınarak ya 11
yeni eritrosit yapımı için kemik iliğine ya da ferritin olarak depo edilmek üzere karaciğer ve öteki dokulara götürülür. Hemoglobin molekülünün porfirin bölümü makrofajlar tarafından bir safra pigmenti olan bilirubine çevrilir. Bilirubin kana geçtikten sonra, karaciğerden safraya salgılanır. Başlıca feçesle olmak üzere erkeklerde günde yaklaşık 1 mg kadar günlük demir kaybı olur. Kanama olduğu zaman demir kaybı artar. Böylece kadında menstruasyon ile kan kaybı demir kaybını günde yaklaşık 2 mg a yükseltir[55]. POSTNATAL DÖNEMDE DEMİR METABOLİZMASI İnsanlarda intrauterin ve ekstrauterin dönem erişkin döneme kadar dinamik süreçtir. Buna parelel olarak demir dengesinde de önemli değişiklikler olmaktadır. Fetüste hemoglobin yapımı ve demir depolanması hızlıdır. İntrauterin hayatta fetus demiri anneden aktif transportla aldığından annedeki anemiden etklenmediği düşünülse de ağır anemili annelerin bebeklerinin depo demirleri etkilenmektedir. Doğumda term bebekte yaklaşık 75 mg/kg demir bulunmaktadır. Göbek kordonunun klempe edilme zamanı bebeğin hemoglobin miktarını ve demir mıktarını etkilemektedir. Normalde yenidoğanda polistemiye yatkınlık vardır. Bu intrauterin hipoksik ortama bağlı olabilir. Postnatal arteriyel oksijen konsantrasyonunun artması eritropoietin aktivitesinde azalma ve buna bağlı olarak eritropoez hızında düşüşe neden olur. Bu duruma fetal hemoglobinin eritropoietini uyarıcı etkisinin zayıf olması da katkıda bulunmaktadır. Ekstramedüller hematopoez durmuştur ve eritroid seri ön hücreleri azalmıştır. Bu dönemde eritrositlerin yıkılımından açığa çıkan demir depo demiri olarak kullanılır. Bu durum 6-8 hafta sürer ve hemoglobin haftada 1gr/dl düşer. Bu dönem fizyolojik anemiye neden olur[57]. Bu evreden sonra hemoglobin en düşük seviyelere indiğinden retikülositoz görülmeye başlar. Hemoglobin dışında miyoglobin ve enzim sentezinde de demir kullanımı demir depolarının azalmasına neden olur. Yıkılan eritrositlerdeki demirin kullanılması, anne sütü ile beslenme nedeni ile bu dönemde nadiren demir eksikliği gelişir. 12
Anne sütünün özelliği içerdiği demir inek sütü ile aynı olmasına karşın(0,5-1,2 mg/l) biyoyararlanımlarının farklı olmasıdır. Anne sütündeki demir in % 49 u emilirken inek sütündeki demirin % 10 u emilebilmektedir. İnek sütü ile beslenme intestinal mikrokanamalara neden olabildiğinden demir kaybı sık görülmektedir. Üçüncü evre ise term bebeklerde yaklaşık 4. ayda başlar ve diyet demirine ihtiyaç gösterir. Süt çocukluğu döneminde demir kaybı daha fazla olarak 20µg/kg iken erişkin erkekte 13µg/kg dır. Bu dönemde 0,8 mg/gün demir ihtiyacı vardır ve bunun % 75 i büyüme için, geri kalanı kayıpları telafi için gereklidir. Term bebeklere ilk 4 aya kadar normalde eksojen demir ihtiyacı yoktur. Bu dönemden sonra ek besinleri iyi alamayan süt çocuklarına demir desteği yapılmazsa demir eksikliği sıklıkla gelişmektedir [57]. Bu nedenle bu dönemde demir desteği rutin önerilmektedir. Ülkemizde de sağlık bakanlığı tarafından 2004 yılından itibaren bu dönemdeki tüm bebeklere demir desteği başlatılmıştır. Preterm bebeklerde term bebeklere göre vücut demiri doğumda daha azdır. Preterm bebekler büyüme ve gelişmeleri term bebeklere göre daha hızlı olduğundan diyet demirine daha erken 2.-3. ayda ihtiyac göstermektedirler. Son yıllarda prematürelere demir verilmesi 15. günden sonra sıklıkla önerilmektedir[58]. Okul öncesi ve preadölesan dönemde büyüme hızında yavaşlamaya bağlı olarak ihtiyacın azalması ve besinlerin demir içeriğinin fazla olması nedeni ile demir eksikliği görülmesi nadirdir[59,60]. Görülmesi halinde mutlaka değerlendirilmelidir. Gelişmemiş ülkelerde dengesiz beslenme nedeni ile bu yaşlarda demir eksikliği görülebilir[61]. BESİNLERDEKİ DEMİR Vücutta demir dengesi diyette alınan ve duedonumdan emilen demir miktarı ile ilişkilidir. Bu denge intrauterin hayattta plasenteda, postnatal dönemde intestinal mukoza tarafından regüle edilir. Günde ortalama 10-30 mg demir alınır. Bu demirin yaklaşık %5-10 u(0,5-1mg) emilir. Normalde diyetteki demir 6 mg/1000 kcal olmalıdır. Diyetteki demir Hem ve Non-Hem demiri şeklinde bulunur. Hem demiri (hemoglobin veya miyoglobin) sadece ette az miktarda bulunur. Hem demiri demir-protoporfirin kompleksidir ve barsak lümeninde globin kısmından ayrılarak emilir. 13
Bütün olarak emilen Hem den enzimatik yol ile demir serbest kalır. Besinlerde bulunan demirin çoğu non-hem demiri şeklinde ferrik formudur. Emilmesi için ferrik formdan ferröz forma dönüşmesi gerekir. Hem demiri barsaktaki diğer faktörlerden etkilenmez ve non-hem demire göre daha iyi emilir. Demir diyette Ferröz(++) ve Ferrik(+++) olarak iki formda bulunur. Ferröz demir ferrik demire göre biyoyaralanımı daha iyidir. Burda ferrik demir nötral ph da kristalize olduğundan daha az emilir. Mide asiditesi duodenumdaki ph yı düşürerek ferrik demirin absorbsiyonunu artırır. Besinlerdeki demirin miktarı, formu ve barsaktaki diğer maddelerle etkileşimi önemli olsa da en önemlisi bulunuş formudur. Demir duedonumdan ve az miktarda üst jejenumdan emilir. Duedonuma ulaşan demirin normal şartlarda %10 u emilir. Demir eksikliğinde bu oran 2-3 kat artar. Transferrin satürasyonu, dokulardaki demir miktarı, hızlanmış eritropoez ve barsaktaki demir konsantrasyonu emilimi artıran faktörlerdir. İntestinal süksinik asit, früktoz, histidin, askorbik asit ve sitrat demirin emilimini artıran barsak lumeni faktörleridir. Demir mukozal hücreye alındıktan sonra transferrinle bağlanarak dolaşımda taşınır. Mukozal hücrelerdeki demirin bir kısmı apoferritin ile birleşerek ferritin şeklinde mukuzal hücrelerde bulunur. Bu mukozal hücrelerin yaşlanıp atılması ile bir miktar demir kaybı olur[62]. ANEMİ Dünyada en sık görülen kan hastalığıdır. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri etilenmektedir. En sık neden de nütrisyonel demir eksikliği ve artmış demir ihtiyacıdır. Süt çocukluğu dönemindeki çocuklar ve üreme çağındaki kadınlar en çok etkilenen gruptur. TANIM İnsanlardaki hemoglobin,hematokrit veya eritrosit değerinin, yaşa ve cinse göre normal ortalama değerlerin 2 standart sapma altında olması olarak tanımlanır[63]. ETYOLOJİ Çocuklarda anemi sık karşılaşılan bir patolojik durum olmasına karşın çoğu zaman neden kolaylıkla tedavi edilebilecek niteliktedir. Anemi çok çeşitli nedenlere bağlı 14
olmakla birlikte en sık neden nutrisyoneldir. Nutrisyonel nedenler arasında en önemlisi demir eksikliğidir. Bunların dışında kemik iliğinin primer ve sekonder infiltratif hastalıkları gibi çok ciddi nedenlerlede ağır ve tedavisi zor anemiler gelişebilir. DEMİR EKSİKLİĞİ (DE) ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ(DEA) Vücut demiri artmış, normal, azalmış şekilde olabilir. Vücutta demir artışı hemokramatozis ve talasemi majorde sık görülmektedir. Bu hastalarda demir yüklemesine bağlı serum ferritin değerleri genelde 500 µg/l üzerinde olmaktadır. Organizmadaki demir eksikliği depoların azalması, demir eksikliğine bağlı eritropoez ve demir eksikliğine bağlı gelişen anemi şeklinde olabilir(tablo 1). Hemoglobin sentezi bütün demir depoları boşalana kadar devam eder. Demir eksikliğinde ilk aşama demir depolarının azalması şeklindedir ve gizli demir eksikliği olarak adlandırılır. Hemoglobin, hematokrit, serum demiri, transferrin satürasyonu, kemik iliği sideroblastları, eritrosit protoporfirini ve eritrosit morfolojisi normaldir. Ferritin azalmış ve TDBK artmıştır. Tablo 1:Demir eksikliğinin laboratuvar bulguları[64]. Testler Normal Azalmış demir Demiri eksik DEA depoları eritropoez Demir depoları Normal Azalmış Boşalmış Boşalmış Eritrosit doku demiri Normal Normal Azalmış Azalmış Kemik iliği demir +3 0 veya +1 0 0 depoları Serum ferritin 50-200 <20 <15 <15 (µg/l) TDBK(µg/dl) 300-360 >360 >380 >400 Serum demiri (µg/dl) 50-150 Normal <50 <30 Transferrin 30-50 Normal <30 <10 satürasyonu(%) Kemik iliği 40-60 Normal <10 <10 sideroblastları(%) Eritrosit 30-50 Normal >200 >200 protoporfirini(µg/dl) Eritrosit morfolojisi Normal Normal Normal Hipokrommikrositer İkinci aşamada demir eksikliği devam ederse hemoglobin, hematokrit ve eritrosit morfolojisi normaldir fakat serum demiri, transferrin satürasyonu, kemik iliği sideroblastları, ferritin azalmıştır. Eritrosit protoporfirini ve TDBK artmıştır. 15
Demir eksikliği devam ederse tabloya hemoglobin, hematokrit değerlerinin düştüğü ve eritrosit morfolojisinin hipokrom mikrositer görünüm aldığı DEA gelişir[64]. TANIM İnsanlardaki hemoglobin, hematokrit veya eritrosit değerinin demir eksikliğine bağlı olarak, yaşa ve cinse göre normal ortalama değerlerin 2 standart sapma altında olması olarak tanımlanır[63]. Tablo 2:Çocuklarda demir eksikliği anemisi nedenleri[65]. Diyete bağlı alım azlığı Artmış demir ihtiyacı Düşük doğum ağırlıklı bebekler Prematurelik Adolesan dönemi Hızlı büyümenin olduğu süt çocukluğu dönemi Siyanotik konjenital kalp hastalığı Kan kaybı Prenatal-perinatal dönem Fetomaternal kanama Plasenta previa İkizden ikize kanama Transplasental, retroplasental, intraplasental kanama Umbilikal kord ruptürü Postnatal dönem Gastrointestinal sistem Gastrointestinal kanama İnek sütü allerjisi İntestinal parazitler(n. Amerikanus, A. Duedonale vb.) İlaçlara bağlı gastrik kanama(asetil salisilik asit, Steroidler, indometazin, fenilbutazon, propiyonik asit türevleri) Anatomik lezyonlar(varis, hiatal herni, ülser, ileit, meckel divertikülü, barsak duplikasyonları, herediter telenjiektazi, polip, hemoroidler, allerjik gastroenteropati) Akciğerler Pulmoner hemosiderosis Good Pasture sendromu Ig A eksikliğinin eşlik ettiği defektif demir mobilizasyonu Böbrekler Hematüri Travmatik hemolitik anemi Nefrotik sendrom(üriner transferrin kaybı) Hemosiderinüri Kronik intravaskuler hemoliz(paroksismal nokturnal hemoglobinüri, paroksismal soğuk hemoglobinürisi) Ekstrakorporal Travma Hemodiyaliz Sık kan dönörlüğü Burun kanamaları Menstruel kanamalar Azalmış demir absorbsiyonu Malabsorbsiyon sendromları Kronik diyareler Gastrektomi sonrası İnflamatuvar barsak hastalıkları 16
ETİYOLOJİ Demir eksikliği ve buna bağlı anemi en sık süt çocukluğu döneminde görülür. Demir eksikliği anemisine en sık nütrusyonel faktörler neden olmakla birlikte çok çeşitli nedenlerle oluşabilmektedir( tablo 2 ). En önemli nedeni diyetteki eksiklik ve hızlı büyümeye bağlı artan ihtiyaçtır. Bunların dışında erişkinde demir ihtiyacının %5 i diyetten sağlanırken, süt çocuklarında %30 u diyetten sağlanır. Yetersiz anne sütü alımı, inek sütü veya demir içeriği az olan mamaların kullanımı önemli nedenlerdendir. Kan kaybı ve azalmış demir absorbsiyonu diğer önemli nedenler olarak sayılabilir. Çocuklardaki intestinal kanamalar çoğu zaman mikro tipte sessiz kanamalardır. Trombosit agregasyonunu inhibe eden ilaçlar kanama zamanını uzatarak kanamaya eğilimi artırırlar. Yenidoğan sarılığı nedeni ile yapılan kan değişimleride önemli demir eksikliği nedenini oluşturur. Özellikle küçük bebeklerden tetkik amacı ile alınan kan örnekleri ciddi boyutta anemi ve demir eksikliğine hazırlayıcı faktör olabilir. Tetkik amacı ile sık kan alınan bebeklerden alınan kan miktarları not edilmelidir. KLİNİK BULGULAR Klinik bulgular genelde aneminin derecesine bağlı olarak çok çeşitlilik göstermektedir. Demir depolarının boşalmaya başladığı dönemde hiç bir klinik bulgu olmayabilir. Solukluk göze çarpan en önemli bulgulardandır. Bunun dışında hafif eksiklikler rastlantısal olarak laboratuvar incelemeleri sırasında belirlenmektedir. Demir eksikliği tüm sistemleri ilgilendiren belirti ve bulgu verebilir ( tablo 3 ). Aneminin derin olduğu vakalarda çabuk yorulma, taşikardi, sistolik üfürüm ve kalp yetmezliği gibi kalp ve dolaşım sistemi bulguları eklenir. Bu durum acil tetkik ve tedaviyi gerektirir. Hastalarda genelde anemi derecesine bağlı olmaksızın psikomotor gelişim ve kognitif fonksiyonlar bozulmuştur. Bu bozukuluklar aneminin tedavisi ile genelde düzelmemektedir. Hastalıkta beslenme bozukluğuna bağlı olarak gelişme geriliği, obezite görülebilir. Kaşık tırnak, pika, mavi sklera, glossit ve dil papillalarında silinme görülebilir[55,57]. Demir eksikliğinin infeksiyon sırasında koruyucu etkisi olsa da eksikliği hücresel immunitede bozulma ve infeksiyonlara direnci azaltmaktadır[66]. 17
Tablo 3:Demir eksikliği anemisinin dokulara etkileri[65]. Gastrointestinal sistem Anoreksi-yaygın ve ilk görülen bulgulardandır. Pika, pagofaji Atrofik glossit, anguler stomatit Disfaji, Özofageal web ler, Gastrik asiditede azalma Eksüdatif enteropati-protein, albumin, immunglobulin, bakır, kalsiyum ve eritrosit kaybı Malabsorbsiyon-izole demir veya generalize(ksiloz, yağ, vitamin A, duedojejunal mukozal atrofi) Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azalma Disakkaridazlarda azalma-özellikle laktaz(anormal laktaz tolerans testi) Kurşun ve kadmium emiliminde artış İntestinal permeabilite indeksinde artış Merkezi sinir sistemi Psikomotor ve zihinsel fonksiyon bozuklukları Algılamada azalma Yorgunluk ve aktivite azalışı İrritabilite ve iletişim bozuklukları Uzun dönemde mental ve motor test skorlarında gerilik Dikkat azalması, dikkat dağılması Skolastik performansta düşüklük Breath-holding spell Papilödemi Kardiyovaskuler sistem Taşikardi ve kardiyak output da artış Miyokardiyel hipertrofi Kalp yetmezliği Sistolik üfürüm Dijital e tolerans da artış Dakika ventilasyon değerlerinde artış Kas-İskelet sistemi Miyoglobin ve sitokrom C de azalma Ekzersiz performansında azalma(kısa süreli yoğun çalışmada) Fiziksel performansta azalma(uzun süreli çalışmada) Mitokondrial alfa-gliserofosfat oksidaz aktivitesinde azalma ve egzersizde hızlıca doku laktik asidozu gelişmesi Kemiklerde radyolojik değişiklikler-diploik aralıkta genişleme Kırık iyileşmesine olumsuz etki İmmun sistem İnfeksiyonu artıran kanıtlar Demir tedavisi almış çocuklarda hastalıklarda azalma Demir eksikliği olanlarda solunum sistemi infeksiyonlarında artış Lökosit transformasyonunda yetmezlik Granulositlerde öldürme ve Nitroblue tetrazolium (NBT) testinde bozukluk Lokositlerde ve ince barsakta myeloperoksidaz aktivitesinde azalma Deri hipersensitivitesinde azalma Demir eksikliği olan hayvanlarda infeksiyona duyarlılıkta artış İnfeksiyonu azaltan kanıtlar Bakteriyel infeksiyon sıklığında azalma Demir yükü fazla olanlarda infeksiyon sıklığında artış Mikroorganizmalar çoğalmaları için ortamda serbest demir olmadığında transferrin tarafından çoğalma inhibe edilir. Demir tarafından nonpatojenik bakterilerin çoğalması artırılır. Hücresel değişiklikler Eritrositlerde İneffektif eritropoez, eritrosit ömrünün kısalması, otohemoliz, hücre rijiditesinde artış, sulfidril inhibitörlerine duyarlılıkta artış, Hem üretiminde azalma, globin ve alfa zincir sentezinde azalma, alfa globin monomerlerinin hücre membranına presitasyonu?, glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma(h2o2 nin detoksifikasyonunda yetersizlik, H2O2 hemolizine duyarlılıkta artış, hücre membranında oksidatif hasar, hücresel rijidite artışı) Glikoliz hızında artış(glukoz-6-fosfat dehidrogenaz, 6-fosfoglukonat dehidrogenaz, 2,3 difosfogliserat ve glutatyon) Nikotinamid adenin dinukleotid(nadh)-methemoglobin redüktaz artışı Eritrosit glutamik okzaloasetik transaminaz artışı Serbest eritrosit protoporfirininde artış Kemik iliğinde DNA ve RNA sentezinde bozukluk Diğer dokularda Hem içeren enzimlerde azalma(sitokrom C, sitokrom oksidaz) Demir bağımlı enzimlerde azalma(suksinik dehidrogenaz, akonitaz) Monoamin oksidazda azalma(mao) Üriner norepinefrin atılımında artış DNA,RNA, protein ve Hücre büyümesi değişiklikler Tirozin hidroksilazda azalma? Kısa süreli demir eksikliğini takiben beyin demir eksikliğinin devam etmesi Plazma çinko azalması 18
TANI İnsanlardaki hemoglobin,hematokrit veya eritrosit değerinin, yaşa ve cinse göre normal ortalama değerlerin 2 standart sapma altında olması olarak tanımlanır[63]. Hemoglobin Yaşa ve cinse göre normal değerlerin altında olması Eritrosit indeksleri MCV-yaşa göre normal değerin altında olması MCH-27 pg ın altında olması MCHC- %30 un altında olması RDW-17 nin üzerinde olması. Düşük MCV nin eşlik ettiği artmış RDW demir eksikliği için iyi bir tarama testi olmaktadır(65). Periferik yayma Genelde hemoglobin 10 g/dl altında olduğunda bulgular belirgin olur. Hipokromi, mikrositoz görülür. Retikulosit sayısı Genelde normal sınırlardadır. Tedaviye cevabı değerlendirmede yararlıdır. Trombosit sayısı görülür. Genelde trombositopeni görülür. İntestinal kanama olanlarda trombositoz sık Serbest eritrosit protoporfirini(fep) Demir eksikliğinde 40 mg/dl nin üzerine çıkar. FEP anemi gelişmeden demir eksikliğini göstermesi nedeniyle önem kazanmaktadır. Ayrıca mikrositer-hipokromik anemilerin ayırıcı tanısında önemli parametredir. Demir tedavisi alan hastalarda diğer parametreler düzelirken tedavi tamamlana kadar FEP yüksek kalmaktadır. Serum ferritin Vücut demir depolarını yansıtmaktadır. 12 ng/ml nin altında olması demir eksikliğini gösterir. İnfeksiyon ve inflamasyondan etkilendiğinden tetkik edildiğinde bu durumlar göz önüne alınmalıdır. 19
Serum demiri(sd) Genelde 50 µg/dl nin altı demir eksikliğini gösterir. DEA de ise genelde 30µg/dl nin altındadır. Serum demiri yaş, cins, laboratuvar metodu, alınan besinler, infeksiyonlar sonucu etkilemekte ve diurnal varyasyon gösterdiğinden tek başına DEA değerlendirmesinde kullanılmaz. Total serum bağlama kapasitesi(tdbk) Serum demiri gibi başka varyasyonlardan etkilenmez. 360 µg/dl üzeri demir eksikliğini, 400 µg/dl nin üzeri DEA sini destekler. Demir eksikliği anemisinde artarken infeksiyon, inflamasyon ve kronik hastalık anemisinde genelde düşüktür. Transferrin satürasyonu(ts) Demir eksikliğinde %30 un altına düşer. %16 nin altında mutlak demir eksikliğini düşündürür ve %10 un altında olması DEA için tipiktir. Kemik iliği incelemesi Demir eksikliği anemisi tanısı için rutin uygulanmaz. Özellikle demir depolarını göstermek için prusya mavisi ile boyanan preperatlar incelenir. Demir eksikliği anemisinde boyanma çok az veya hiç görülmez. Serum transferrin reseptör seviyesi(stfr) ve STfR indeksi(stfr/log ferritin) Demir eksikliğinde sıklıkla artmaktadır ve diğer parametrelerle korelasyon göstermektedir. Kronik ve inflamatuvar hastalıklarda yükselmekte fakat anlamlı olmamaktadır. Demir eksikliği anemisinin eşlik ettiği kronik veya inflamatuvar hastalık anemilerinin ayırımında sorun oluşmaktadır. İnfeksiyon sırasında demir eksikliğinin teşhisi için standart bir öneri olmamakla birlikte serum transferrin reseptör(tfr) ve TfR index in(tfr/logferritin) önemli olabileceği bildirilmiştir [30-43]. Tedaviye cevabın takibi ile DEA nin desteklenmesi Kısıtlı imkanların olduğu bölgelerde DEA den şüphelenilen hastalarda demir tedavisi başlanıp hemoglobin, hematokrit ve retikulosit sayılarak tedaviye cevap beklenen değerlerde ise tanı doğrulanır. Tedaviye başladıktan sonra 5-10 gün içerisinde retikulosit piki olur ve takiben hemoglobin 0,25-0,4 g/dl/gün veya hematokrit %1/gün artar[65]. Yeterli cevap alınamayan vakalarda etraflı değerlendirme yapılmalıdır[67]. 20
Son zamanlarda retikülosit hemoglobin içeriği, eritrosit ferritin içeriğinin belirlenmesinin DEA sini belirlemede yararlı olduğu bildirilmiştir[68,69]. AYIRICI TANI Demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında hipokromi yapan hastalıklar başta gelmektedir(tablo 4). Bunlar hemoglobinopatiler, sideroblastik anemiler, kronik infeksiyonlar ve inflamatuvar durumlarda görülen anemilerdir. Meslek hastalığı olan kurşun intoksikasyonu da önemli yer tutar. Bu hastalıkların bir çoğunda FEP yükselmekle birlikte, FEP kurşun zehirlenmesinde demir eksikliğinden daha çok yükselmektedir. Alfa ve beta talasemi minor da normal seviyededir. Kurşun zehirlenmesinde bu bulgular dışında tipik olarak serum kurşun seviyeleri yüksektir ve periferik yaymada bazofilik noktalanma saptanır. Hemoglobinopatilerin ayırımında hemoglobin elektroforezi ayırıcı tanıda önemlidir. Kronik infeksiyon ve inflamatuvar hastalıklarda ferritin ve TDBK ayırıcı tanıda önemlidir. Sideroblastik anemilerde serum demir değerleri ayırıcı tanıda değerlidir[65]. Tek tüp osmotik frajilite testi DEA ni taramada faydalı ve maliyeti düşük bir yöntem olarak bildirilmiştir[70]. Tablo 4:Hipokromi yapan hastalıklar(65) Demir eksikliği Hemoglobinepatiler Alfa ve beta talasemi Hemoglobin koln Hemoglobin lepore Hemoglobin H Hemoglobin E Hem sentezinin kimyasal maddelerle bozulması Kurşun Pirazinamid İzoniyazid Sideroblastik anemiler İdyopatik X e bağlı kalıtsal Familyal hipokromik anemi Pridoksine cevaplı anemi Sekonder İlaçlar İzoniyazid Kurşun Sikloserin Sistemik hastalıklar Romatoid artrit Periarteridis nodosa Karsinom Malign hematolojik hastalıklar Lösemi Myeloproliferatif hastalıklar Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuvar durumlar Malignensiler Herediter orotik asitüri Hipo veya atransferrinemia Konjenital Akkiz(hepatik hastalıklar, malign hastalıklar, protein malnutrisyonu, nefrotik sendrom) Bakır eksikliği Demir metabolizması bozukluğu- Demirin eritrositlere transportunda bozukluk 21
TEDAVİ Demir eksikliği teşhisi konduğunda tedavinin seçimi hastanın klinik durumu ile yakından ilişkilidir. Hastada anemiyi düzeltmek için hemodinamik bozukluk yoksa tercih edilen demir preperatları ile tedavidir. Anemiye bağlı hemodinamik bozukluk varsa acil olarak eritrosit transfüzyonu yapılıp ve sonrasında demir tedavisine başlanır. Demir tedavisi oral veya parenteral yapılabilir. Tedavide oral kullanılan demir ferroz(sulfat, glukonat ve fumarat tuzları) ve ferrik(polimaltoz tuzu) demirdir. En sık ferroz sulfat ve ferrik polimaltoz kullanılır. Ferroz sulfat sık kullanılır ve yan etkileri(%10-20) fazladır. Hastalarda bulantı, epigastrik rahatsızlık, ishal ve kabızlık görülebilmektedir. Yan etki görülenlerde doz azaltılması, doz sayısının artırılması ve yemeklerle verilmesi yan etkileri azaltabilir. Likit demir preperatları dişlerde kalıcı olmayan boyamalara neden olabilir. İlaç dil üstüne verilmekle dişlerdeki boyama azaltılabilir. Demir preperatlarının aç karına verilmesi yan etkileri artırsa da emilim daha iyi olduğundan tolere eden hastalarda tercih edilmelidir. Demir preperatlarına C vitamini eklenmesi tedaviye cevabı değiştirmediği bildirilmiştir[71]. İki değerli demirlerin kullanımı daha etkili olduğunu bildiren çalışmalar[72] yanında, iki ve üç değerli demirin etki açısından fark göstermediği bildiren çalışmalarda mevcuttur[73]. Demir tedavisine cevap ilk 24 saat içerisinde kemik iliğinde izlenebilir. Hücre içi demir bağımlı enzimler aktive olur. Klinik olarak ilk gün irritabilitede azalma ve iştah artışı izlenebilir. Tedavinin 2. günü kemik iliğinde eritroid hiperplazi başlar. Tedavinin 5-10. günleri arasında retikulosit yükselir. Hemoglobin 0,25-0,4 g/dl/gün veya hematokrit %1/gün artar. Bu artış çocuklarda daha fazla görülür.sonrasında hemoglobin artışı azalarak 0,1-0,15g/dl/gün e iner. Mikrositoz, hipokromi ve FEP geç düzeldiğinden tedaviye cavabın izlenmesinde kullanılmaz. Demir dozu için önerilen 3-6 mg/kg/gün dür. İlk 6-8 haftada anemi düzelir ve depoların dolması için 3-5 ay tedavi gereklidir. Demir eksikliği anemisini tedavide önemli noktalardan birisi de tedaviye cevabı izlemektir. Tedaviye cevap yeterli değilse; tedaviye uyum ve demiri düzenli kullanıp kullanmadığı, doz yetersizliği, kullanılan demir preperatının uygunluğu, demir kaybının veya kanamanın devam etmesi, tanının doğruluğu, demirin emilim ve vücutta kullanımını 22
etkileyen hastalık varlığı(infeksiyon, malign hastalık, karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı, tiroid yetmezliği,kurşun intoksikasyonu), demir eksikliğine ek olarak vitmin B12 ve folik asit eksikliğinin bulunması, antiasit gibi intestinal demir emilimini azaltan maddeleri alıp almadığı değerlendirilmelidir[67]. İnfeksiyon varsa veya tedavi sırasında infeksiyon gelişirse tedaviye infeksiyon düzelene kadar ara verilebilir. Tedavide ilk yol olan oral kullanım; yeterli uyum sağlanmıyorsa, inflamatuar barsak hastalığı gibi oral demir kullanımı ile alevlenme gösterbilen ciddi barsak hastalığı olanlar, kronik kanaması olanlar(herediter telenjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapağına bağlı kronik hemoglobinüri) ve akut diyare hastalığı olanlara parenteral demir tedavisi yapılır. Parenteral demir tedavisi intramuskuler veya intravenöz yapılır. İntramuskuler kullanım çok ağrılıdır. Parenteral demir tedavisi sırasında anafilaksi, bulantı, kusma, titreme, ateş, urtiker ve artralji olabilir. Vitamin E eksikliği olanlarda parenteral demir kullanımı iyonik demirin eritrosit membranındaki lipitlerin peroksidasyonunda rol alması nedeniyle hemolize neden olabilir. Parenteral demir tedavisinde anemiyi düzeltmek ve depoları doldurmak için verilecek elementer demir mıktarı hesaplanır ve parenteral olarak uygulanır. Verilecek elementer demir mıktarı [kan volumu (80cc/kg)X3,4(1 g Hb deki mg olarak demir mıktarı)x1,5(depoları doldurma katsayısı)x(yaşa ve cinse uygun normal Hb değeri-hasta Hb si)/100 ] formülü ile belirlenir. Hemoglobin değeri 4 g/dl nin altında veya 7 g/dl nin altında ve hemodinamik dekompassasyonu varsa veya 8.5 g/dl nin altında acil opere edilecekse 10-15 cc/kg dan eritrosit transfüzyonu yapılabilir. Eritrositin 10 veya 15 cc/kg dan infüzyonu hemoglobin değerini sırasıyla 3 ve 5 gr/dl artırır. PROFİLAKSİ Hastaların demir eksikliğinden korunması için gerekli zamanlarda demir desteği verilmelidir. Bunun yanında diyette eksiklik varsa mutlaka aile uyarılmalı ve gerekli önlemler alınmalıdır. Anne sütü ile beslenme özendirilmelidir. Anne sütü alan term bebeklerde ilk 4-5 ay da normalde demir eksikliği görülmemektedir. Diyetleri düzenlenmelidir. İnek sütü kısıtlanmalı ve mümkünse ilk 1 yaşta verilmemelidir. Ek gıdalara geçişte demiri fazla içeren tahıllı gıdalar önerilsede bunların biyoyararlanımı 23