Gastrik aside maruziyette artma GÖRH nin temel nedenini oluşturur GÖRH DA TEDAVİ Reflü hastalığında semptom oluşumunun temel mekanizması özofagus mukozasının asid ve pepsin ile temasıdır. Prof. Dr. Ömer ŞENTÜRK Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Reflü hastalarının büyük bir kısmında distal özofagusun asid ve pepsine anormal derecede uzamış maruziyeti sözkonusudur. Dent et al 1999 Gastrik reflüdeki asid ve pepsin özofagusta hasara neden olur Asit ve pepsin hücre hasarı ve ağrıya neden olur Asid peptik atak hücre birleşme yerlerini zayıflatır hücre birleşme yerlerinin kapılarının- genişlemesine neden olur ve sonuçta da asidin penetre olmasına yol açar Asid ve pepsinin penetrasyonu asidin sinir uçları ile temasına neden plur ve intrasellüler mekanizmalar hasarlanarak hücrelerin parçalanmasına neden olur Sinir uçları Sinir uçları Sıkı birleşme yerleri asid pepsin bikarbonat Hücre birleşme yerlerinin genişlemesi asid pepsin bikarbonat Reflü hastalığı aside olan maruziyet normal sınırlarda olsa bile olabilir Tükrük Reflü hastalığına sahip olanların çok az bir kısmında normal düzeylerde asid ve pepsinin reflüsü reflüye bağlı oluşan semptomları tetikler. Dent et al 1999 Mukozal direnç Özofageal peristaltizm AÖS Uzunluk Basınç Uygunsuz gevşeme Yerçekimi Non-eroziv GÖRH nın %33 5 i normal özofageal ph düzeylerine sahiptir... Fass et al 1 Duodenogastrik reflü Mide boşalması Asid salınımı GÖRH patogenezi ile ilişkili faktörler 1
İlaç Tedavisinden Beklenen Özofagus klerensinin arttırılması Reflü bariyerinin kuvvetlendirilmesi Gastrik içeriğin ph sını yükseltilmesi Gastrik boşalmanın düzeltilmesi (gastrik içeriğin azaltılması) Duodenal içeriğin reflüsünün azaltılması için pilorik sfinkterin kuvvetlendirilmesi GÖRH nın tedavisindeki amaçlar Göğüste yanma ve diğer semptomlardan tamamen kurtulma Özofajitin iyileştirilmesi Semptomatik ve endoskopik remisyonun sürdürülmesi Komplikasyonların tedavisi veya önlenmesi Bu tedavi hedeflerinin elde edilmesi hastanın yaşam kalitesini ciddi oranda düzeltir Asit sekresyonunun etkili bir şekilde kontrol altına alınması bu tedavi hedeflerinin elde edilmesi anlamına gelir Dent et al 1999 GÖRH 3 Grup Hasta GÖRH- Sınıflama Mide içeriğinin özofagusa geçmesine bağlı olarak rahatsızlık veren semptomların olması ve/veya komplikasyonların olması GÖRH dür. Özofagusa Ait Sendromlar Özofagus Dışı Sendromlar Non-Erosive Reflü Hastalığı Erosive Özofajitis Barrett s Özofagus Semptomatik Sendromlar Özofagusda zedelenmeyle giden Sendromlar Gösterilmiş birliktelikler Düşünülen birliktelikler 1-Reflü Özofajit 1-Reflü Öksürük Send. 1-Farenjit Non-progressive Atipik bulgular Striktür Ülser GI kanama Özofagus adenocarcinoma 1-Tipik Reflü Sendromu 2-Reflü göğüs ağrısı Sendromu 2-Reflü Striktürü 3-Barrett s Özofagus 4-Özofagus Adenoca. 2-Reflü Larenjit Send. 3-Reflü Astım Send. 4-Reflü Dental Erozyon Send. 2-Sinüzit 3-İdiyopatik Pulmoner Fibrozis 4-Rekür. Otitis Media HAFİF ŞİDDETLİ Vakil N. Montreal Definition and Classification of GERD: A Global Evidence-Based Consensus, Am J Gastroenterol.6 GÖRH Doğal Seyri GÖRH de Tedavi Olanakları GÖRH sık nükslerle seyreden kronik bir hastalık Hastalık genellikle aynı derecede seyreder Yaşamın ilerleyen dönemlerinde ciddi komplikasyonlar gelişebilir (örn.barrett özofagus, özofagus CA ) Basit tedbirler Medikal tedavi Endoskopik tedaviler Cerrahi tedavi 2
GÖRH Tedavisinde Sosyal Tedbirler GÖRH Tedavisinde Kullanılabilecek İlaçlar Yatak başı yükseltilmeli Sigara ve alkol yasağı Aşırı sıcak yiyecek ve içecek kullanılmaması Yağ miktarı azaltılması Yemeklerden sonra 2-3 saat yatılmaması Zayıflama Kaçınılması önerilen gıdalar : çukulata, kahve, kolalı içecekler, domates suyu ve meyve suları bazı OK ler Kaçınılması önerilen ilaçlar : antikolinerjikler (?), teofilin, diazepam, kalsiyum k.blk., alfa ve beta agonistler, progesteron ve Antasitler/aljinik asit H-2 reseptör blokerleri Ranitidin Famotidin Nizatidin Proton pompa inhibitörleri Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Esomeprazol Prokinetikler Sisaprid Domperidon Metoklopramid Sitoprotektifler Sukralfat GÖR semptomlarının oluşumu daha çok asid ile ilişkilidir Özofajitin iyileştirilmesi asid inhibisyonunun süresi ile ilişkilidir 1 3% 47% Asid DGÖR Mikst Hiçbiri 72 hastada 544 reflü episodunda 16% 7% 2 4 6 8 1 12 14 16 18 22 İntragastrik ph>4 olduğu süre saat/gün Koek GH et al, Am J Gastroenterol, 96:33-, 1 Freston JW, Practical Gastroenterol, 1994 Tedavi Süresinin Klinik İyileşmeye Etkisi Tedavide Hastalık Derecesi ve Tedavi Süresinin Etkisi % Metoklopramid H2RA Omeprazol Plasebo Plasebo Pantoprazol 1 mg Pantoprazol mg Pantoprazol mg 1 1-3 hafta 4 hafta 6-8 hafta Değişik kaynaklardan ortalama Lundell L. Guidelines for manegement of symptomatic GERD, 1998 grade 2 grade 3-4 grade 2 grade 3-4 4 hafta 8 hafta Richter JE. Am J Gastroenterol, 3
Mide ph nın >4 olduğu zaman % Yatarken mide ph<4 % zaman Aljinik asit/antasid GÖRH da H2-RA Aljinik asid mide asidi ile reaksiyona girerek koruyucu bir tabaka ve sonuçta reflüye karşı mekanik bir engel oluşturur. Antasidler reflü olan asidi nötralize etmek suretiyle semptomlarda hızla rahatlama sağlarlar. Sıklıkla ihtiyaç duyulduğunda kullanılırlar. Semptomlarda kalıcı bir düzelme sağlamazlar. Pariyetal hücrede sadece H-2R etkili Bazal aside etkili, Etkisi PPİ dan az Çiğneme/efervesan tabletleri çabuk etkili Etki süresi kısa, multipl doz gereksinimi Hafif dereceli özofajitte etkili İki haftada tolerans gelişebilir! Famotidinin Doza Bağlı Etkisi Ranitidine Tolerans Gelişimi Zaman % ph<4 16 12 8 4 * p<.5 ** p<.2, plasebo ile Plasebo Famotidin mgx1 * ** ** ** ** Famotidin mgx2 Famotidin mgx2 Ayakta Supin Wesdorp ICE, Postgrad Med J, 1986 75 5 25 Tedavi öncesi Omeprazol 1x mg Ranitidin 2x3mg Tedavi günü 1 2 7 14 Hurlimann S et al, Aliment Pharmacol Ther, 1994 Gece Reflüsüne H2-RA Etkisi Uzun Süreli H2-RA Kullanımının Nocturnal Acid Breakthrough a Etkisi 1 p<.1 PPİ 2x1 PPİ 2x1 + H2RA 1 * p<.1 * * * Yatarak Ayakta İlaçsız PPİ bid 2.hafta PPİ bid + H2RA 1. Gün PPİ bid + H2RA 1. Hafta PPİ bid + H2RA 1. Ay Xue S, et al, Aliment Pharmacol Ther, 1 Fackler WK et al, Gastroenterology 2 4
İyileşme oranları % 4.Haftada iyileşme oranları (%) Semptomsuz günler % GÖRH da PPİ Omeprazol ve Ranitidinin Karşılaştırılması Daha erken klinik cevap Hem bazal ve hem de gıda ile stimule olan asid sekresyonunu kontrol eder Yüksek oranda endoskopik iyileşme İdame tedavisinde düşük nüks oranı Genelde tek doz kullanım (uzun süreli asid inhibisyonu) Önemli yan etkisi yok Uzun vadeli kullanımı güvenli (tolerans gelişimi yok) 4.Hafta 8.Hafta Omeprazol mgx1 Ranitidin 15 mgx2 Maton PN. Alim Pharma Ther 1999 PPİ (n=1472) ve H2-RA (n=1192) Özofajitte Etkisi (meta-analiz) PPİ ne Prokinetik İlavesi 1 1 PPİ H2-RA % PPİ PPİ+S Grade I Grade II Grade III-IV Grade 2 Grade 3 Grade 2 Grade 3 4 hafta 8 hafta Aliment Pharmacol Ther 1;15:765-72 van Rensburg CJ, Eur J Gastroenterol Hepatol, 1 Omeprazol ve Lansoprazolun Karşılaştırılması Castell P. Am J Gastroenterol 1996 1 PPİ leri arasında fark var mı? 2.Hafta 4.Hafta 6.Hafta 8.Hafta Plasebo (213) Omeprazol mg (431) Lansoprazol 15mg (218) Lansoprazol 3mg (422) 5
Özofajitte İyileşme Oranı % Asid reflüsünün önlenmesi (%) Özofajitte İyileşme Oranı % Lansoprazol ile Omeprazolun Karşılaştırılması Frazzoni M.Aliment Pharmacol Ther 2 Pantoprazol ile Omeprazolun Karşılaştırılması Aliment Pharmacol Ther 1995 1 Günde iki doz Günde iki doz 1 p>.5 (NS) 78 79 94 91 Günde tek doz Lansoprazol 3mg p<.1 Günde tek doz Omeprazol mg 4.Hafta Pantoprazol mgx1 8.Hafta Omeprazol mgx1 Pantoprazol ile Lansoprazolun Karşılaştırılması Dupas JL. Gastroenterol Clin Biol, 1 Esomeprazol ve Omeprazolun Karşılaştırılması Richter JE. Am J Gastroenterol, 1 1 p>.5(ns) 1 81 86 9 68 81 84 94 Omeprazol mg Esomeprazol mg 4.Hafta 8.Hafta 4.Hafta 8.Hafta Lansoprazol 3mgX1 Pantoprazol mgx1 Esomeprazol ve Lansoprazol LA Sınıflamasına göre PPİ Tedavisi 4 Haftalık İyileşme Oranları İyileşen hastalar (%) 1 79 75 93 4 hafta 8 hafta 89 esomeprazol, mg/gün lansoprazol, 3 mg/gün n=5241 p.1 Castell et al 2 İyileşen hasta (%) 1 A B C D LA Sınıflaması Lanzoprazole 3 mg (1) Omeprazole mg (2) Pantoprazole mg (3) Esomeprazole mg (3) (1) Castell et al Am J Gastroenterol 97:575-583 (2) (2) Richter et al, Am J Gastroenterol 96:656-665 (1) (3) Labenz et al UEGW (3) 6
% Hasta 4 haftadan sonra iyileşme oranları (%) 8 haftadan sonra iyileşme oranları (%) Esomeprazol ve Pantoprazolun Karşılaştırılması Esomeprazol ve Pantoprazolun Karşılaştırılması 1 1 9 7 79 82 86 87 95 76 82 Pantoprazol mg Esomeprazol mg 9 7 94 92 93 97 99 94 94 Pantoprazol mg Esomeprazol mg 5 5 3 3 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 1. Corinaldesi et al; 1995 3. Vicari et al; 1998 5. Menchén et al; 7. Richter et al; 2. Duvnjak et al; 1998 4. Dupas et al; 1998 6. Kahrilas et al; 1. Corinaldesi et al; 1995 3. Dupas et al; 1998 5. Menchén et al; 7. Richter et al; 2. Duvnjak et al; 1998 4. Vicari et al; 1998 6. Kahrilas et al; Değişik Tedavilerin Karşılaştırılması PPI ve H 2 -RA leri ile hasta memnuniyeti 1 Hastalar (%) 5 PPI n=419 H 2 -RA n=3782 Plasebo Sukralfat Sisaprid H-2 RB PPİ 3 1 Endoskopik düzelme Pirozisin düzelmesi Tamamen Memnun değil Bazen memnun değil Ne memnun ne de değil Bazen memnun Tamamen memnun Crawley & Schmitt Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? The physician's choice of one PPI over another must rest with her/his interpretation of the clinical importance of the generally small differences between PPIs, their approval for treatment of specific clinical indications within the physician's practice jurisdiction, and the strength of the evidence based on the quantity and quality of the supporting clinical trials. Curr Gastroenterol Rep Realaps. Oranı % 1 PPİ H-2RA GÖRH da Tedavi Sonrası Nüks 1 1 1 1 1 Günler 7
12 ayda % iyileşme GÖRH da İdame Tedavi Vigneri S. NEJM 333:116; 1995 Omeprazol ve Ranitidin İdame Tedavisi 1 Endoskopik remisyondaki hastalar (6 ay) (%) 1 * omeprazol, mg/gün n=366 omeprazol, 1 mg/gün n=225 ranitidin, 15 mg/gün n=179 plasebo n=149 * p.5 p.1 Ranitidin Sisaprid Ran+Sisap Omeprazol Omep+Sisap Carlsson et al 1997 Remisyonda Kalma Oranları* Esomeprazol veya lansoprazol tedavisi ile özofajitli hastaların uzun süreli idame tedavisi 9 7 5 3 1 Ranitidin 3x15 mg Sisaprid 3x1 mg Ranitidin+sisaprid Omeprazol mg Omeprazol+sisaprid * 12. Ayda endoskopik iyilik hali -erosion free- Vigneri S et al, N Eng J Med, 1995 Remisyonda hasta (%) 1 3 9 1 15 1 Çalışılan gün 83%* 74% esomeprazol, mg/gün lansoprazol, 15 mg/gün n=1224 p<.1 Log-rank test Intention-to-treat population Life table rates Lauritsen et al 3 Başarılı bir PPİ tedavisinden sonra özofajit relapsı LA sınıflaması ile ilişkili Uzun Süreli PPİ Tedavisi Klinkenberg-Knol EC. Gastroenterology 6 aydan sonra endoskopik remisyon oranı 1 n=477 Esomeprazole mg/gün Esomeprazole On-demand 1 Esomeprazole mg/gün Lansoprazole 15 mg/gün n=1224 H2-RA lerine rezistan, ciddi özofajitli 23 olguda omeprazol mg, ortalama 6,5 yıl (1,4-11,2/yıl) kullanımı ile yıllık korpus atrofisi A B C D Tedavi öncesi LA grade Sjöstedt et al Gut 53 (Suppl VI) A68 (4) A B C D Tedavi öncesi LA grade Lauritsen et al Aliment Pharmacol Ther 17:333-341 (3) H.pilori pozitiflerde % 4,7 H.pilori negatiflerde %,7 Reflü özofajitte uzun süreli (11 yıla kadar) omeprazol tedavisi etkili ve güvenilirdir 8
İyileşme oranları (%) H.pilori Eradikasyonu (Peptik Ülserde) Sonrası GÖRH Befrits R.Helicobacter, H.pilori ve GÖRH Schwizer W. Lancet 1 Özofajit Riski Eradike edilen,4 Eradike edilmeyen,3,2 p=.756,1 6 12 18 24 3 Aylar H.pilori (+) olan GÖRH larında relaps daha erken (ortalama 54 gün sonra) H.pilori (-) olan GÖRH larında relaps daha geç eradike edilenler veya başlangıçta negatif olanlar -(ortalama 1 gün sonra) H.pilori eradikasyonu idamede kalmayı olumlu yönde etkiliyor H.pilori ve GÖRH Holtmann G. Gastroenterology 1999 H.pilori ve GÖRH Wu JCY. Aliment Pharmacol Ther 2 1 H.pilori eradikasyonu özofagusa olan asid reflüsünü ARTTIRIR! 88 75 98 92 Hp pozitif Hp negatif Eradikasyon reflünün klinik seyrini olumsuz yönde etkiler 4.Hafta 8.Hafta Pantoprazol mg/gün ile tedavi H.pilori ve GÖRH GÖRH da Basamak Tedavisi GÖRH da H.pilorinin rolü? GÖRH da H.pilorinin sıklığı? H.pilorinin varlığı ile relaps arasındaki ilişki? H.pilori eradikasyonu sonrası GÖRH sıklığı? H.pilorinin varlığı PPİ ile yapılan tedavinin sonuçlarını etkilemiyor? GÖRH da H.pilori eradikasyonun faydası?... Step-up yaklaşım Step-down yaklaşım On demand yaklaşım 9
Step-up yaklaşım Step-down yaklaşım FAZ II-A H2-RA Prokinetikler FAZ II-B Proton Pompa İnh. FAZ III Anti-reflü Cerrahi Daha hızlı ülser iyileşmesi Semptomlarda maksimum rahatlama En az tedavi yetersizliği En az hekim konsultasyonları Hastanın yaşam kalitesinde en hızlı düzelme Daha maliyet-etkin yaklaşım FAZ I Sosyal tedbirler Antasidler/aljinik asid Castel F. Pract Gastroenterol 1991 Step-down yaklaşım Dent J. Gut 1999 Tedavi Yaklaşımı (özet) Tam-doz Proton Pompa İnhibitör Yarı-doz Proton Pompa İnhibitör Standart-doz H2-RA Non-endoskopik, Endoskopi negatif ve düşük dereceli GÖRH 2-4 hafta (tanısal ve terapötik amacı da taşıyan) PPİ tedavisi Step-down yaklaşım On-demand tedavi (semptomatik relapsı önlemek için episodik tedavi-uzun süreli olarak-) Grade III-IV GÖRH H2 RA yetersiz PPİ ile tedavi (yetersiz cevapta doz giderek arttırılır) Uzun süreli tedavide stepdown yaklaşım yetersiz Tedaviye ara vermeden ( maintenance therapy ) sürekli tedavi -bu derecedeki özofajitler hemen daima tekrarladıklarından- Endoskopik Tedavi Yöntemleri Endoskopik olarak özofagogastrik bileşkeye kollagen madde enjeksiyonu Endoskopik yöntemle dikiş uygulaması ( Transoral flexible endoscopic suturing ) Radyofrekans ile özofagogastrik bileşkede nekroz ve bunu takiben daralma oluşturulması ( Radiofrequency energy delivery to gastroesophageal junction ) Cerrahi tedaviye alternatif olarak denenmektedirler Özofagus Dışı GÖRH da Tıbbi Tedavi Katz PO. J Clin Gastroenterol Tipik reflüsü olan hastalara göre özofagus dışı reflüsü olan hastaların tedavisi daha güç Etkili bir tedavi için daha yüksek dozda ve daha uzun süreli ilaç (tipik reflü semptomu olanlarda kullanılanlara göre) kullanılır İlaç kesildiğinde relaps hemen hemen kaçınılmaz olduğundan uzun süreli idame tedavisi gerektirir Bu grupta tedaviye yanıtsız hastalar cerrahi olarak değerlendirilir 1
Özet (1) GÖRH sık nükslerle seyreden kronik bir hastalıktır Tedavide amaç sadece semptomları ve varsa özofajiti iyileştirmek değil, fakat aynı zamanda hastalığı iyilik halinde tutmak ve de komplikasyonları önlemektir Tedavi yaşam tarzı modifikasyonu ile birlikte tıbbi ve endoskopik tedaviden gerekli olgularda cerrahi tedaviye kadar uzanabilir Özet (2) Bugün için tüm olgulara step-down yaklaşımla başlanmalı, hafif olgularda tedavi hastanın ihtiyacına göre aralıklarla sürdürülebilirken, ciddi olgularda (Grade C-D) sürekli tedavi uygulanmalı Step-down yaklaşımda seçilecek ilaç PPİ olmalı PPİ leri arasında tedavinin etkinliği açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yok GÖRH-H.pilori ilişkisi? Özet (3) GÖRH da rutin olarak H.pilori eradikasyonu gereksiz İdame tedavi özellikle özofajitli olgularda önem arzeder Endoskopik tedavi cerrahi tedaviye alternatif olarak kullanılabilir Özet (4) Cerrahi tedavi laparoskopik cerrahi uygulayan merkezlerde uygun endikasyonu olan olgularda yapılmalı Özofagus dışı semptomlarda tam doz PPİ leri ve yine gerekli olgularda cerrahi tedavi denenebilir Komplikasyonlar için (örn.barrett özofagus) özel takip gereklidir Gebelikte ortaya çıkan GÖRH da antasid ve aljinik asid güvenli kullanılabilir Sıklık; %3-5 (?) Hormonal : GEBELİK ve GÖRH Östrojen, progesteron artışı AÖS disfonksiyonu Mekanik Uterus büyümesi İntraabdominal basınç artışı TEDAVİ Antasidler/Aljinik asid, Sukralfat, H-2 resep.blok.? Hekimlerin Cerrahi Tedaviye Direncinin Olası Nedenleri Çalışılan merkezlerde laparoskopik cerrahi yapılamıyor, olgu sayısı az, açık cerrahi istenmiyor Manometrik veya phmetrik inceleme yapılabilecek laboratuvarların sayısı az Cerrahi tedavi alternatifi geleneği (!) yok, bu seçenek hastaya sunulmuyor, bazen ameliyattan kaçınılması özellikle vurgulanıyor Güçlü ilaçlar nedeniyle cerrahinin ancak tedaviye dirençli olgular için bir alternatif olarak görülmesi Medikal tedavinin daha ucuz (!) olması 11
Antireflü Cerrahi- Farmakolojik Tedaviye Alternatif GÖRH nı kontrol altına almada antireflü cerrahinin etkinliği kronik PPİ tedavisine benzer Antireflü cerrahinin sonuçları büyük oranda işlemi yapan cerrahın deneyimine bağlıdır Cerrahi GÖRH nın semptomlarını kontrol altına almada antisekretuvar tedaviye olan ihtiyacı daima ortadan kaldıracaktır anlamına gelmez Lundell et al 1; Spechler et al 1 12