TROMBOLİTİK TEDAVİDE ERKEN DÖNEM PROGNOZ VE KANAMA AÇISINDAN RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Sibel GÜLER TROMBOLİTİK TEDAVİDE ERKEN DÖNEM PROGNOZ VE KANAMA AÇISINDAN RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Yüce DOĞRU EDİRNE 2017

TEŞEKKÜR En başta beni bu günlere getiren ve uzmanlık eğitimim boyunca manevi desteğini sürekli hissettiğim aileme teşekkürü bir borç bilirim. Uzmanlık eğitimim süresince eğitim ve öğretimime katkıda bulunan, engin bilgi ve becerilerinden faydalandığım, desteğini hiç bir zaman esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Sibel GÜLER başta olmak üzere eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan gurur duyduğum Prof. Dr. Babürhan GÜLDİKEN, Prof. Dr. Ufuk UTKU ve anabilim dalımızın diğer öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığımın en zor zamanlarında dahi desteklerini hissettiğim tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma ve görevlerini özveriyle gerçekleştiren tüm hemşire ve personelimize teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 İNME... 3 IV tpa ile TROMBOLİTİK TEDAVİ... 9 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 22 BULGULAR... 26 TARTIŞMA... 37 SONUÇLAR... 43 ÖZET... 46 SUMMARY... 48 KAYNAKLAR... 50 EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR AB : Avrupa Birliği ABD : Amerika Birleşik Devletleri ark. : Arkadaşları ASA : American Stroke Association ATP : Adenozin trifostat BT : Bilgisayarlı tomografi CASES : Kanada Alteplase Çalışması CBF : Serebral kan akışı CI : Güven aralığı DALY : Sakatlığa göre düzeltilmiş yaşam yılı DEFUSE : The Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution study DM : Diabetes Mellitus ECASS : European Cooperative Acute Stroke Study EMEA : Europe, the Middle East and Africa FDA : Food and Drug Administration g : gram GWTG : Get With The Guidelines HT : Hemorajik transformasyon İSK : İntraserebral kanama

IL : İnterlökin IST-3 : The third International Stroke Trial ISTR : International Stroke Thrombolysis Register IV : İntravenöz K : Potasyum MCA : Orta serebral arter mg : Miligram ml : Mililitre MMP : Matriks metalloproteinazlar MRG : Manyetik rezonans görüntüleme mrs : Modifiye Sıralama Skalası Na : Sodyum NIHSS : Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası NINDS : National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNT : Number needed to treat OR : Odd's ratio OTT : Semptom-İğne zamanı PAI-1 : Plazminojen etkinleştirici inhibitör tip 1 PAR : Toplumda atfedilen risk PROACT : The Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism study RKÇ : Randomize kontrollü çalışma SİSK : Semptomatik intraserebral kanama SITS : Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke SITS- : SITS Monitoring Study TNF : Tümor nekrozis faktör tpa : Rekombinant doku tipi plazminojen aktivatörü TÜİK : Türkiye İstatistik Kurumu vs : vesaire

GİRİŞ VE AMAÇ İnme için son 40 yıl boyunca en yaygın kullanılan tanım, "Vasküler etyoloji dışında bir neden bulunamayan, 24 saatten fazla süren veya ölümle sonuçlanan hızlı gelişen fokal (ya da subaraknoid kanama geliştiyse global) serebral disfonksiyona ait klinik bulgular dır. Bu tanım Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1970'li yıllarda oluşturulmuş olup halen geçerliliğini korumaktadır (1-3). 24 saat sınırı epidemiyolojik amaçlar için kullanışlıdır, çünkü farklı yer ve zamanlarda sürekli uygulanabilir. 24 saat içinde değerlendirilen hastalar için, "beyin atağı" ve "akut inme sendromu" gibi çeşitli diğer terimler önerilmiştir (4,5). Bununla birlikte, inmenin doğası, zamanlaması ve görüntüleme yöntemleri daha fazla anlaşıldıkça zaman sınırının önemi azalmıştır. Gerçekten hastalar ve hekimler için önemli olan mekanizmanın, beyin dokusunun, semptomların ve klinik bulguların birbiriyle ilişkisi esas alınarak inmenin güncellenmiş bir tanımı için güçlü bir ihtiyaç doğmuştur (6). İskemi (Latince iskemi, Yunanca iskhaimos'dan gelen "kan durdurma" anlamındadır), arteryal kan akışının engellenmesinden kaynaklanan vücut bölümünüde perfüzyon yetersizliği ile karakterize edilen patofizyolojik bir mekanizmadır. İnfarktüs, iskeminin neden olduğu hücre ölümü için kullanılan terimdir. Serebral enfarktüs, yüksek gelirli ülkelerdeki tüm inmelerin % 85'inin, düşük ve orta gelirli ülkelerde ise % 70'inin ardındaki mekanizma olarak izlenmiştir (7). Fokal serebral iskeminin nedenleri arteryel tromboz, tromboembolizm ve diseksiyon, kardiyoembolizm, hemodinamik yetmezlik, vaskülit, hematolojik hastalıklar ve daha birçok faktörü içerir (8-10). Kalan % 15-30 inmelerin nedeni intraserebral (beyin dokusunda) ve subaraknoid (beyin yüzeyinde veya ventriküler sistemde) kanamadır. Beyin kanaması, spontan olarak ya da başlangıçtaki iskemiyi tedavi etmek için kullanılan 1

antitrombotik veya trombolitik tedaviden sonra gelişebilir. Bu bazen klinik durumu kötüleştirebilir ve prognozun kötüleşmesine neden olabilir. İskemik inmenin bu tür hemorajik komplikasyonları, mevcut tezin ana konularından biridir. Bu çalışmada akut iskemik inmeli hastalarda IV tromboliz ile tedavi sonrasında erken dönem prognozu ve semptomatik intraserebral kanama (SİSK) gelişimini etkileyen risk faktörlerini incelemek amaçlanmıştır. 2

GENEL BİLGİLER İNME İnme, yetişkinlerde nörolojik özürlülüğe neden olan dünya çapında önde gelen hastalıklardan biri olmayı sürdürmektedir (11-13). İnme hastalarının yaklaşık % 40'ında bir dereceye kadar uzun vadeli hemiparezi, % 25'inde kronik yürüme bozukluğu ve çoğu kişide konuşma zorlukları gelişmektedir (14-16). İnme ABD ve İngiltere de ölüm nedenlerinde dördüncü sırada gelmektedir (17-21). Bu sayılara rağmen inme araştırmaları, kanser ve koroner kalp hastalığı üzerine yapılan araştırmalara kıyasla Avrupa'da ve ABD'de yetersiz finanse edilmiştir (22,23). İngiltere'den gelen rakamlar, kansere, vasküler hastalığa ve demans üzerine yapılan araştırmalara yönelik tüm fonların sadece%4'ünün inmeye yöneltildiği ve %74'ünün tek başına kansere gittiğini göstermektedir(24). Özellikle inmenin tüm dünyadaki etkisi ve yaşlı nüfusun oranının arttığı dikkate alındığında inmeye ayrılan araştırma fonunun artması önemlidir (25-27). Epidemiyoloji 2010 yılında dünya çapında 16.9 milyon kişide inme (%69 u düşük ve orta gelirli ülkelerde) meydana gelmiş olup ve bunların üçte birinden fazlası (5.9 milyon inme ölümü, %71 i düşük ve orta gelirli ülkeler) ölümle sonuçlanmıştır (28,29). 2010 yılında dünyada 56.2 milyon ölüm gerçekleştiği göz önüne alındığında, inme tüm ölümlerin %10'undan fazlasını oluşturmuştur. Yüksek gelirli ülkelerde, 1960'lardan bu yana inme insidansı ve ölüm oranlarında sürekli düşüş görülmüştür (7,28,30). Özellikle, zengin ülkelerde, son dört dekatta insidans 3

ortalama %42 oranında azalmıştır. Bununla birlikte, ana eğilimin aksine, 20 ila 64 yaş arasındaki hastalarda özellikle iskemik inme insidansında 1990 ile 2010 yılları arasında bir artış görmüştür (31). Zengin ülkelerden farklı olarak, düşük ve orta gelir düzeyindeki ülkelerde inme insidansı aynı dönemde iki kattan fazla artmıştır (7,32). 1970'li yıllarda yüksek gelirli ülkelerde düşük ve orta gelir grubundaki ülkelere oranla yaklaşık üç kat fazla inme meydana gelmişken, Şekil 1'de görüldüğü gibi durum tersine dönmüştür (7,28,33). Neyse ki, muhtemelen inme bakımının iyileşmesinden dolayı inmeden sonra bir ay içinde mortalite (erken ölüm vakası ölüm) hem yüksek hem de düşük gelirli ülkelerde 1970'lerden beri %36'dan %20'ye düşmüştür (7,34). Şekil 1. Yaşa ve cinsiyete göre düzeltilmiş inme mortalitesi oranları 2009 (33) Sakatlığa göre düzeltilmiş yaşam yılı (DALY), nüfus düzeyinde hastalığın yükünü yansıtmak için epidemiyolojik araştırmalarda yaygın olarak kullanılan bir kavramdır. DALY, prematüre mortaliteye bağlı olarak kaybedilen yaşam yıllarının ve sakat kalma yıllarının toplamı olarak hesaplandığından, bir DALY'nin kaybedilen bir yıllık sağlıklı yaşamı temsil ettiği söylenebilir (28,35). İnme, 2010 yılında kaybedilen dünya toplam DALY'nin yaklaşık %4'ünü oluşturuyordu. Ölüm oranlarına ilişkin bulgulara benzer şekilde, en çok etkilenen ve 4

en az etkilenen ülkeler arasında DALY kaybında 10 kat fark vardı. Bu ağır yük en fazla Doğu Avrupa ve Kuzey Asya'daki eski Sovyetler Birliği üye devletlerine aittir (33). Türkiye de toplumdaki inme sıklığı ile ilgili kapsamlı veri bulunmamaktadır. TÜİK 2010 Sağlık Araştırmasında doktor tarafından tanı konmuş inme-felç sıklığı 15 yaş üzeri erkeklerde %1.2, kadınlarda%1 olarak bildirilmiştir (36). Nüfustaki yaşlıların oranının artmasıyla birlikte, zengin ülkelerde her yıl meydana gelen inmelerin sayısı, saf nüfus artışından beklenenden daha hızlı bir artış göstermesi beklenmektedir (25,26). Avrupa bölgesi için projeksiyonlar, medyan nüfus yaşı 2000'den 2050 ye kadar 37.7 yıldan 47.7 yıla çıkarken, inme olaylarının çoğunun meydana geldiği 65 yaşın üzerindeki nüfusun, 2000 yılında %20'den 2050 yılında %35'e yükseleceğini öngörmektedir. Stabil inme insidans oranlarını varsayarsak, AB'deki yıllık inmelerin mutlak sayısı, 2000'de yılda 1.1 milyondan 2025'te yılda 1.5 milyona yükselmesi beklenmektedir(37, 38). ABD'de gerçekleşmesi beklenen "yaş piramidinin" benzer bir demografik yeniden dağılımı Şekil-2'de sunulmuştur. Sonuç olarak, inme sayısının 2.25 kat artarak şu an 800 000'den yılda 1.3 milyondan fazlaya çıkacağı tahmin edilmektedir (Şekil-3) (26). Şekil-2. Irk / etnik köken ve yaşla gösterilen, 2010'dan 2050'ye kadar ABD'de yaş kategorilerinin dağılımı (26) 5

Şekil-3. Irk / etnisite ve yaşla (45 yaş ve üzeri) gösterilen ABD'de 2010'dan 2050'ye kadar inmede öngörülen artış (26) Önümüzdeki on yıllar için öngörülen eğilimler, felç insidansını azaltmak için birincil ve ikincil koruma geliştirmenin yanı sıra, inme sonrası özürlülük yükünü azaltmak için akut tedavi ve rehabilitasyon yöntemleri geliştirmenin önemini vurgulamaktadır. İskemik İnmenin Patofizyolojisi Sinir dokusunun enerji ihtiyacı çok yüksektir ve bu nedenle beyine yeterli miktarda kansağlanması gereklidir. Yetişkin bir beyin, yaklaşık 80-120 milyar nöron içerirken vücut kütlesinin sadece %2'sini oluşturmaktadır (39,40). Etkileyici biçimde istirahatte, vücudun toplam oksijen tüketiminin % 20'sini ve kardiyak output un %15 ini harcar. Beyindeki ortalama serebral kan akışı (CBF) beyaz cevherde 20 ml / 100g / dakika ile serebral kortekste 80 ml / 100g / dakika arasında olmak üzere 50-60 ml / 100 gr doku / dk'dır (41). Oksijen, beynin enerji metabolizması için neredeyse tamamen bir substrat olarak görev yapan glikozun oksidatif metabolizması için beyinde kullanılır. Genel olarak, toplam enerji tüketiminin yalnızca %15-20'si, protein ve membran sentezi gibi nöronlar arasındaki iletişimle ilgili olmayan işlemler için gereklidir (42). Geriye kalan en büyük kısım olan % 80-85 in, % 87 si uyarı çıkartmak için kullanılırken,%13'ü zar dinlenme potansiyelini korumak için harcanmaktadır (43). Bundan yola çıkarak, damar tıkanıklığı geliştikten sonra lokal serebral kan akışındaki bir azalmanın, uyarı çıkarmada bozulmaya ya da hiç ileti çıkaramamaya ve daha sonra geri döndürülemez hücresel hasara yol açacağı görülür. Bu varsayım, 1970'lerde bazı hayvan çalışmalarında deneysel olarak teyit edilmiştir (44,45). Maymunlarda, 22 ml / 6

100 g / dakika CBF seviyesinde hafif güçsüzlük gelişirken, 8 ml / 100 g / dakika CBF de tam bir paralizi gelişmektedir. İskemi (derin olsa bile) hızla tersine döndüğünde nörolojik fonksiyon geri kazanılır. Kan akımında yeterli bir düşüşün hemen ardından nöronal fonksiyon bozulursa, geri döndürülemez doku hasarının gelişimi zamana bağlıdır (45). Bu nedenle, kan akışının azalması sırasında nöronların fonksiyonel aktivitesi ve kaderi, iskemi derecesi ve süresiyle sıkı bir şekilde bağlanır(46) (Şekil-4). Şekil-4. Beyin dokusunun fonksiyon ve morfolojisinin korunması için CBF eşiklerinin diyagramı (46). Akış belirli bir eşiğin altına düştüğünde (kesikli çizgi) nöronal aktivite bloke edilir ve akış bu eşiğin üstüne yeniden çıktığında geri döner. Hücrelerin kaderi, CBF'nin belirli bir seviyenin altına düştüğü süreye bağlıdır. Düz çizgi, yapısal olarak hasar görmüş, fonksiyonel olarak bozulmuş ama intakt doku olan, "penumbra" dan ayrılır. Kesikli çizgi, canlandırılabilir dokuyu işlevsel olarak bozulmuş dokudan ayırır. İskemik Penumbra İskemik penumbra kavramı, tıkalı arterin rekanalizasyonunu takiben reperfüzyonla kurtarılamayan geri döndürülemez hasar dokusu olarak tanımlanan "enfarktüs çekirdeği" kavramıyla yakından ilişkilidir (47). Penumbra, CBF nin enfarktüs eşiğinin (<10 ml/100g/dakika) ile fonksiyonel bozukluk eşiği (<20-25 ml/100g/dakika) arasında kalan kanlanmaya sahip çekirdeği çevreleyen dokudur (48,49). İskeminin ilk saatleri geçtikçe penumbral doku, reperfüzyon olmadıkça geri dönüşü olmayan bir hücresel hasara uğrarlar (49). Bu durumun ortaya çıkma hızı bireyler arasında kayda değer biçimde değişmektedir. Semptom başlangıcından 1-2 saat sonra dahi kurtarılabilir penumbral doku göstermeyen bireyler mevcutken, 18-24. saatte önemli rezidüel penumbrası olan ve reperfüzyon sonrası fonksiyon kazanabilen bireyler de mevcuttur (50). Akut iskemik inmeli bir hastada klinik 7

iyileşme, risk altındaki dokunun kaderi tarafından belirlenir ve bu da çok sayıda faktöre bağlıdır (51). Bunlar, kollateral dolaşımın anatomisi ve fonksiyonelliğini, sistemik metabolik ve fizyolojik parametreleri, tıkanan damarın anatomisi ve genetiğini içerir (52). Hemorajik Transformasyon Yukarıdaki tartışmalardan da anlaşılacağı üzere, doku reperfüzyonu penumbral sağkalım için vazgeçilmezdir. Bununla birlikte, endotel, bazal lamina ve KBB'nin diğer elementleri yeterli iskemik hasar oluşursa, bölgesel kan akımı yeniden sağlandığında enfarktüslü doku içine kan ekstravazasyonu meydana gelebilir. Bu fenomen genellikle infarktın hemorajik transformasyonu (HT) olarak bilinir (53). En yaygın olarak HT, gri cevherde (daha bol miktarda vaskülarizasyona bağlı olarak) ve aynı zamanda nekrotik ve canlı doku arasındaki sınırda peteşi olarak görülebilir (54). Bununla birlikte, infarkt içinde büyük, konfluan hematomlar da oluşabilir. 1951'de C. Miller Fisher ve Raymond D. Adams, hemorajik enfarktüsün enfarkta uğrayan beyin dokusunda arteryal rekanalizasyon ve reperfüzyon sonucunda oluştuğunu söylemiştir. Hipotez, halen tıkalı olan damarın devamında "soluk" enfarktüslerin varlığı ve rekanalize edilmiş arterlerin devamında "kırmızı" enfarktüslerin varlığı ile desteklenmiştir. Dahası, 66 ölüm vakasının 63'ünde HT'nin postmortem bulguları olan embolik infarkt izlemişlerdir (55). Proksimal MCA'yi tıkayan bir embolinin parçalanması, reperfüze olan fakat daha önceden infarkt gelişmiş lentikülostriat perforasyon arterleri tarafından beslenen bazal gangliada HT ye yol açar, ancak MCA bölgesindeki daha ileri embolik parçalar, infarkt gelişen bölgelerin non-reperfüze bir durumda yani "soluk" olarak kalmasına neden olmaktadır. Fisher ve Adams hipotezine yapılan bir yorumda, F. Hiller, yukarıdaki mekanizmanın mümkün olan tek mekanizmanın olmadığını ileri sürmüş, kalıcı oklüzyonda bile, HT nin, patent anastomoz damarları yoluyla gelen kandan kaynaklanabileceğini söylemiştir (55). Her iki hipotez daha sonra literatürce desteklenmiştir (56,57). Mikrovasküler yapının hemorajik komplikasyonlara olan katkısından ilk olarak J. S. Meyer tarafından, HT gelişen infarktlı primat beyin dokularındaki mikrovasküler yapıdaki hasarı gösteren 1958'de yayınlanan bir makalede bahsedilmiştir. Özellikle perivasküler ve perikapiller kanamalar, antikoagülanlarla (heparin ve dikumarol) tedavi edilen hayvanlarda ve farmakolojik olarak indüklenen akut hipertansiyon sonrasında da görülmektedir (58). Del Zoppo, Hamann ve Okada'nın araştırmaları HT'nin özellikle iskeminin bazal laminada hasar yarattığı bölgelerde meydana geldiğini göstermiştir (59). 8

Globus ve Epstein1953'te, bir enfarktta perivasküler peteşinin derecesinin etkilenen damarların sayısına ve yakınlığına bağlı olduğunu göstermiştir. Deney hayvanlarında MCA kliplenmesini takip eden enfarktüslerde lentikülostriat arterler boyunca perivasküler kan ekstravazasyonu gözlenmiştir (60). Bundan sonra kanama başladıktan sonra olayların dinamiklerini kısaca inceleyelim. Fisher, 1971'de yayınlanan bir makalede, kanama ve normal doku sınırında yer alan çapı 0.06 ila 0.2 mm arasında değişen çok sayıda rüptüre arter ve arteryol tarif etmiştir. Kendisi ayrıca, fibrin ve trombositlerden oluşan "rüptüre olan arterleri ve arteriolleri" bir araya getiren "hemostatik küreler"i tanımlamıştır (61). Yukarıda bahsedilen bulguları özetlemek gerekirse, reperfüzyona bağlı HT'de kan ekstravazasyonunun kapsamı ve yeri, aşağıdaki ana faktörler arasındaki etkileşimin bir ürünü olarak görülebilir: İskemik olarak hasar görmüş mikro damarların sayısı ve boyutları Damar duvarlarının aldığı iskemik hasar derecesi Bazal laminanın bozulma derecesi İskemi öncesi damarların premorbid özellikleri İlk rüptüre olan damarların çapı Rüptür alanının büyüklüğü Hemostaz (trombosit, koagülasyon kaskadı, mekanik tamponat) Rüptüre olan damar(lar) içindeki kan basıncı HT'nin kesin sıklığının, tüm tanımlamalar için genellikle geçerli ve anlamlı olacağı bir yüzde olarak ifade edilmesi zordur. Literatürde HT sıklığı, yapılan HT tanımına, inme etiyolojisi ve vasküler alana, incelenen popülasyonun diğer özellikleri ve tarama modifikasyonunun türü ve tipine (otopsi, BT veya MRG) göre % 0 ila% 85 arasında değişmektedir (62). IVtPA ile TROMBOLİTİK TEDAVİ Farmakolojik Temel Rekombinant doku tipi plazminojen aktivatörü (tpa), endotel hücreleri tarafından üretilen endojen plazminojen aktivatörüyle neredeyse aynı olan bir analogdur. Bir trombüs içindeki fibrin ipliklerine bağlanan ve plazminojeni plazmine dönüştüren ve sonuçta lokal fibrinolizi etkileyen bir fibrin spesifik serin proteazdır. Daha eski trombolitik ajanlar olan streptokinaz ve ürokinazla karşılaştırıldığında, tpa'nın yüksek fibrin özgüllüğü vardır ve 9

dolaşımdaki pıhtılaşma faktörleri üzerinde sınırlı bir etkiye sahiptir(63). Bağlanmamış tpa'nın plazma yarı ömrü 4-6 dakikadır. Dolaşan tpa, endotel hücreleri ve trombositler tarafından üretilen ve daha sonra karaciğer tarafından temizlenen plazminojen etkinleştirici inhibitör tip 1 (PAI-1) ile hızla inaktive edilir. Bununla birlikte, fibrine bağlı tpa, inaktivasyona karşı daha az hassastır ve trombüs alanından temizlenmesinden sonra birkaç saat farmakolojik olarak aktif kalır (64). Farmakolojik olarak indüklenen rekanalizasyon kademeli bir süreç olarak görülmelidir, çünkü tpa'nın bağlanma ve aktivitesi kan dolaşımına maruz kalan bölgeye bağlıdır. Tedavi başladığında, trombüs yumuşar ve kısmen çözülür ve bir miktar akış restorasyonu sağlanmış olur. Kan dolaşımının onarılması, pıhtının içindeki fibrinojene bağlanacak daha fazla tpa nın bölgeye gelmesini sağlar. Bu işlem, sürekli pıhtı lizisini sürdürür ve arteryal kan pulsasyonunun basıncı altında pıhtı parçalanana kadar kan akışını arttırır. Penumbral dokuyu kurtarma açısından bakılacak olursa, IV tpa tedavisini takiben erken rekanalizasyon oranlarının bilinmesi kesinlikle daha da önemlidir. Tedavi sonrası ilk 1-2 saat içinde damar açıklığı değerlendirmesi ultrason teknolojisi ile mümkün olur. IV tpa ile tedavi edilen, tedaviden önce ve sonra transkraniyal ve servikal doppler ultrason ile değerlendirilen inme hastalarının (n=335), oklüzyon yeri belirtilerek iki saatlik rekanalizasyon oranları gösterilmektedir (65, 66) (Şekil-5). Şekil-5. İnsan serebral vasküler yapısının manyetik rezonans anjiyografisi* *Yüzdeler: Doppler ultrasonografi ile ölçülen, IV rt-pa tedavisinin başlamasından itibaren 2 saat içinde ilgili bölgede bir arteriyel oklüzyonun tamamen rekanalizasyonuna sahip hastaların oranını göstermektedir (66). 10

Tablo-1. İntravenöz ve intraarteriyel tromboliz çalışmalarında semptomatik Çalışma NINDS(67) Cochrane(68) ECASS II(67) ECASS III(69) SITS-MOST(70) PROACT II(71) DEFUSE(72) IST-3(73) intraserebral kanamanın çeşitli tanımları. Tanım İntrakranyal kanamayı saptamak için inme başlangıcından sonraki 24. saat ve 7-10. gün ve herhangi bir klinik bulgu kanamayı düşündürdüğünde BT gerekliydi. Bir kanama, daha önce yapılmış bir BT de görülemediyse ve nörolojik durumda herhangi bir kötüleşme (NIHSS 1) olmuşsa semptomatik olarak kabul edildi. Semptomatik (hastanın nörolojik durumundaki bozulma ile ilişkili) veya ölümcül (doğrudan ölüme götüren) olmalı ve ilk yedi ila 10 gün içinde ortaya çıkmalıdır. Beyindeki herhangi bir yerde BT de kan varlığı, araştırmacı tarafından klinik bozulma ya da klinik kötüleşmeyi gösteren ya da NIHSS'de 4 puanlık artışa neden olan advers olayları, 7 güne kadar ya da ölüme götüren bir durumda belgelenmesi. Ödemin veya kanamanın başlıca patoloji olup olmadığı konusunda kuşkuların olması durumunda, kanamayla bozulma ilişkili kabul edilmiştir. NIHSS skorunda 4 puan veya daha fazla bir artış ya da ölüme yol açan ve nörolojik bozulmanın ana nedeni olarak belirlenen, beyinde ya da kraniumun içinde görülen herhangi bir ekstravasküler kan varlığı. Tedavi sonrası 22-36 saat arasında yapılan görüntülemede, lokal veya uzaktaki tip 2 parenkimal hemoraji (infarkt alanının>% 30'u, önemli miktarda kitle etkisi vardır) ile birlikte NIHSS'de bazalden ya da en düşük NIHSS değerinden 4 puan veya daha fazla nörolojik bir bozulma. İlk 24 saat içinde NIHSS'de 4 puanlık artışa neden olan hemorajik transformasyon ya da bilinç düzeyinde 1 puanlık artış, ancak orijinal yayında kullanılan bilinç ile alakalı skala belirtilmemiştir. Muhtemelen Glasgow Koma Skalası kullanılmıştır. Çalışma intravenöz değil, intraarteriyel tpa yı değerlendirmiştir. IV trombolizi takiben ilk 36 saatte NIHSS de 2 veya 3 puanlık kötülşme izlenirse Minör SİSK, 4 ya da daha fazla puanlık bir kötüleşme ile mevcutsa Major SİSK denilmiştir. Randomizasyondan sonra yapılan tarama sırasında belirgin intrakranyal kanamaya dair kesin kanıtlara (veya tarama yapılmamışsa ve ölüm 7 günden sonra gerçekleşmişse) belirgin nörolojik bozulma eşlik eder. Görüntülemeyi okuyan uzman ciddi bir hemorajik transformasyon ya da parankimal bir hematom varlığını raporladıysa ve hemorajinin lezyonun majör bir komponenti olduğunu (veya lezyondan uzaksa beyindeki lezyon yükünde önemli bir katkısı olduğunu) belirttiyse belirgin intrakranyal kanama olarak tanımlandı. 11

Strbian ve arkadaşlarının 2011 de yaptığı SİSK tanımlarının kötü prognoz (mrs 3-6) ve ölümle olan ilişkisini inceleyen bir analiz SITS-MOST tanımlamasının en NINDS ve ECASS II ile karşılaştırıldığında prediktör olarak en güçlü tanımlama olduğunu göstermiştir (74). Daha sonra, 2012 yılında Heidelberg araştırmacıları, NINDS, ECASS II, ECASS III ve SITS-MOST tanımları ile ölüm oranını ve bu sınıflandırmalar için nörologlar arasındaki değişkenlik durumunu karşılaştırdı (75). Sadece büyük PH Tip 2'yi SİSK olarak sayan SITS- MOST tanımı, mortalite ile en güçlü ilişkili idi, ancak nispeten düşük kappa değeri ile kullanımının daha zor olduğu görüldü. Özgüllük ile pratik kullanılabilirlik arasındaki denge en çok ECAS II tanımında mevcuttur: kullanımı kolayken (herhangi bir intraserebral kanama, 4 NIHSS puanlık kötüleşme), kullananlar arasında değişkenlik gösterme şansı daha düşüktür (75). Çeşitli SİSK tanımlarının yapılmasının önemli bir tarafı da, IV tpa tedavisiyle olan ilişkilerinin gücüdür. Aktif tedavi ile değil, plasebo ile indüklenen tüm SİSK'lerin oranını göz önüne alırsak, NINDS için% 30, ECASS II için% 24, SITS-MOST için% 11 ve ECASS III için% 9'dur. Buna bakılarak, SITS-MOST ve ECASS III tanımları, büyük çoğunluğunda (10 vakanın 9'u) tedaviyle ilişkili SİSK'yi belirtmektedir (69). Trombolizin Güvenliği ve Prognozunu Etkileyen Faktörler Yaş:Yaş, inme trombolizinde güvenlik ve fonksiyonel sonuçları etkileyen en iyi incelenen parametrelerden biridir. SITS-MOST çalışmasından elde edilen verilerin çok değişkenli analizinde beklendiği gibi mortalite ile bağımsız olarak ilişkili olduğu ve 3. ayda fonksiyonel bağımsızlık ile ters orantılı olduğu bulunmuştur (76). Aynı ilişki SİSK ile birlikte SITS-MOST ve NINDS çalışmalarında da gözlenmiştir. Ford ve ark, parankim kanamalarının ve SİSK oranlarının 71-80 yaş ve 81-90 yaş grupları arasında değişmediğini göstermiştir (Şekil-7) (77). Mishra ve arkadaşları 2010'da, SITS-ISTR ve VISTA verilerini kullanarak, 31 ila 90 yaş arasındaki tüm yaş grubu inme hastalarının, IV tpa ile tedaviden önemli ölçüde fayda sağladığını ve ayrıca 90 yaşın üzerinde bir fayda eğilimi gösterdiğini açıklamıştır (Şekil-8) (78). Bazı araştırmacılar için, gözlemsel verilere dayanan bu analizler, IV tpa tedavisini, ABD ve AB düzenleyici otoriteleri tarafından zorunlu kılan, 80 yaşın üstündeki hastalarda uygulanmaması kuralını değiştirmek için yeterli değildir (79). İki yıl sonra, 80 yaşın üstünde 1617 hastayı içine alan, randomize kontrollü bir araştırma olan Üçüncü Uluslararası İnme Çalışması (IST-3), IV tpa'nın yararlarının gerçekten yaşlılarda azalmadığını doğrulamıştır (73). 12

Lancet 2014'teki Emberson ve meslektaşları tarafından yapılan hasta verileri ile yapılan meta-analizi, 80 yaşın üstündeki yaş grubunda tedavi etkisinin belki de en kesin tahmini vermiştir. Şekil-6 da gösterildiği gibi, tromboliz tapılan yaşlı stroke hastalarının %17.6 sı mükemmel prognoza (mrs 0-1) ulaşmışken bu oran kontrol kolunda %13.2 dir ve yarar için hesaplanan OR 1.56 ile son derece anlamlı bulunmuştur (95% CI 1.17-2.08) (80). Önemli olarak, yaşın alteplase'in oransal faydalarını veya tehlikelerini değiştirdiğine dair bir kanıt bulunmamıştır (81). Şekil-6. 10 yıllık yaş grupları için için herhangi bir post-tromboliz görüntülemesinde SİSK ve PH oranları (77) 71-80 ve 81-90 yaş grubundaki kanama oranları herhangi bir PH (P = 0,96), SITS-MOST ta SİSK (P = 0,84) ve NINDS te SİSK için anlamlı farklılık göstermemiştir. (P = 0,31) 13

Şekil-7. Trombolitik tedavi alan ve mrs 0-2 olan hastalarda yaş ve NIHSS ye göre düzeltilmiş olasılık oranları (78) Cinsiyet: İnme kayıtlarına dayanan longitudinal çalışmalar, kadınlarda yaşla birlikte inme insidansındaki artışla ilişkili olarak, daha uzun yaşam beklentisi (yaklaşık 10 yıl) nedeniyle inme olasılığının erkeklerden daha yüksek olduğunu ileri sürmüştür (82). Buna ek olarak, işlevsel olarak hale gelme olasılığı daha yüksek olduğundan kadınlarda inmeli daha da kötüdür (83). Bunun ışığında, 2005 yılı IV tpa üzerine yapılan RKÇlerin bir araya toplanmış analizinde, tedavi edilenler arasında kadınlar ve erkeklerin sonuçlarında fark olmaması ilginç bir bulgudur (84). Yazarlar, trombolizin, iskemik inmenin spontan gelişiminde gözlenen cinsiyet farklılıklarını tersine çevirebileceğini önermişlerdir. Aynı sonuç, İnme Etkinliği Çalışması için Kanada Alteplase Çalışması'nda (CASES) yapılan verilerin analizlerinden de elde edilmiştir (85). İnme şiddeti - NIHSS inme ölçeği: SITS-ISTR kayıtlarında Ulusal Sağlık Enstitüsü İnme Ölçeği (NIHSS) ni kullanmıştır(86). Kayıtlama dört zaman noktasında zorunlu kılınmıştır: başlangıçta (IV tpa'nın verilmesinden hemen önce) ve tpa infüzyonunun 14

başlatılmasından sonraki 2 saat, 24 saat ve 7 gün sonra. NIHSS, standart bir nörolojik muayenenin temel bileşenlerini niceliksel olarak ölçen, 0'dan 42 ye kadar skorandırılan 15 maddelik bir ölçektir. Ölçek, bilinç, göz hareketleri, görme alanı, yüz kaslarının fonksiyonu, ekstremite kuvveti, duyu fonksiyonu, koordinasyon (ataksi), dil (afazi), konuşma (dizartri) ve ihmal düzeyini değerlendirir (87). Uzmanların kullanımında NIHSS, gözlemciler içinde (aynı gözlemci ve hasta, üç ay aralıklarla farklı iki incelem) ve gözlemciler arası (aynı hasta, farklı gözlemciler) mükemmel bir güvenilirlik göstermektedir ve ağırlıklı kappa değerleri 0.95'tir (0,8'in üstünde mükemmel kabul edilir)(88, 89). NIHSS video eğitim ve sertifikasyon programını takiben yapılan, farklı iş kollarındaki 8214 araştırmacıya ilişkin bir 2009 çalışmasında mükemmel bir güvenilirlik raporlanmıştır (%33'ü hemşirelerden, %23 ü acil servis / diğer hekimlerden ve %44'ü nörologlardan oluşmaktadır),ki katılanların %49'unda daha önce NIHSS sertifikası bulunmamaktaydı (90). NIHSS ölçeğinin önemli bir özelliği, serebral infarkt hacmiyle olan korelasyonudur. Bu, hem BT hem de MR kullanılarak çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir, bu da geçerliliğini yüksek derecede kılmaktadır (91,92). İskemik dokunun kapsamının bir belirteci olarak, NIHSS'nin tromboliz ile ilgili SİSK ile güçlü ve bağımsız olarak korelasyon gösterdiği gösterilmiştir. Tutarlı sonuçlar veren çok sayıda yayının ardından, 55 düşük heterojenite gösteren çalışmanın 2012 meta-analizinde ve 65264 hastada, ölçeğin IV tpa sonrasında SİSK riski ile korele olduğu gösterildi (93). Yaşla birlikte NIHSS, inme prognozunun en önemli klinik belirleyicisi olarak gösterilmiştir ve bugüne kadar yayınlanan çok değişkenli güncel inme prognostik modellerinin her birine dahil edilmiştir(94). Önemli olarak, IV tpa'nın geniş bir NIHSS skor aralığında etkili olduğu gösterilmiştir (Şekil-8) (95). Alteplase'in iyi fonksiyonel sonuç üzerindeki etkisi ile ilgili olarak, Emberson ve arkadaşlarının Lancet 2014'teki son hasta verileri meta-analizi, IV trombolizin tüm inme şiddeti seviyelerinde etkili olduğunu kesin olarak göstermiştir (Şekil-6). Bu, daha önce Mishra ve arkadaşları tarafından yayınlanan bazı yayınlarda gösterilmiştir, ancak inme şiddetinin en düşük ve en yüksek olduğu hastalarda belirsizlikler mevcuttu (Şekil-8) (95). İnme şiddetlerinin en düşük ve en yüksek olduğu hastalarda alteplazın tedavi etme şansının pozitif yönde bir trendi mevcuttu fakat bu trend anlamlılık düzeyine ulaşamamıştır (p=0.06). 15

Şekil-8. Çeşitli baseline NIHSS kategorilerine karşılık gelen fonksiyonel sonuçları gösteren yaş ve bazal inme şiddetine göre düzeltilmiş analizi Hipertansiyon: Bu değişken, hastanın tedavi altında olup olmadığına bakılmaksızın, hipertansiyon tanısı öyküsü olup olmadığını tanımlamaktadır. Hipertansiyon, dünya çapındaki inme yüküne katakısı olan en önemli bağımsız risk faktörüdür. 2010'da bildirilen INTERSTROKE çalışmasında (n = 3000) araştırılan on önemli inme risk faktöründen, hastaların kendi bildirdiği hipertansiyon öyküsü iskemik inme için toplumda atfedilen risklerin (PAR) üçte birini ve hemorajik inme için ise PAR'nın neredeyse yarısını oluşturmuştur, sırasıyla 2.4 (%99 CI 2.0-2.8) ve 3.8 (%99 CI 3.0-4.8) olasılık oranları oranları elde edilmiştir (96). SITS-ISTR'ye alınan hastalarda hipertansiyon sıklığı, yıllar boyunca sürekli olarak %59-61 arasında durmuştur (70, 97). Bu seviye, NINDS, ATLANTIS, ECASS II, ECASS III ve EPITHET çalışmalarının toplam analizinde % 57'ye yaklaşmıştır (98). Semptom-iğne zamanı: Semptom-İğne zamanı(ott), hastalar veya aileler tarafından bildirilen inme belirtilerinin başlaması ile hastanede IV tpa infüzyonunun başlatılması arasında geçen aralığı tanımlamaktadır. Alteplase'nin faydası, geri döndürülemez şekilde hasarlanmış enfarktüs çekirdeğine, işlevsel olmayan iskemik penumbranı geri kazanılabilmesi teorisine uyarak, zaman bağımlıdır. Bugüne kadarki en büyük RKÇ olan IST-3 (n = 3035), 16

tedaviden 3 saat içinde en fazla fayda sağladığını gösteren daha önceki bulguları doğrulamıştır ancak analizler, 3 saatin sonrasında fayda ve zaman arasındaki ilişkinin şeklini tanımlamak için yeterli güce sahip değildi (73). Emberson ve arkadaşlarının Lancet 2014'teki hasta verileri meta-analizi, tpa'nın etkisinin zaman bağımlı olduğunu ve etkinin istatistiksel kesinliğinin 5.1 saate kadar sürdüğünü doğrulamıştır (Şekil-9) (80). Şekil-9. Alteplase tedavisin de zamanlamanın iyi inme prognozuna etkisi (mrs 0-1), yaş ve NIHSS için düzeltilmiş (80) Whiteley ve arkadaşları tarafından IV tpa ile inme tedavisi sonrasında SİSK için risk faktörlerinin 2012 yılı bir meta-analizinde OTT'nin (0-3 saat yani erkene karşı 3-4.5 saat yani geç olarak karşılaştırılmış) SİSK ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlılık düzeyine ulaşamamış olup zayıf olarak izlenmiştir (OR 1.08; 95% CI 0.97-1.20; p=0.16)(93). Bu, Lees ve arkadaşlarının 2010'da yaptığı toplanmış RKÇ lerin analizindeki bulgularla uyumludur. Bu çalışmada, geniş parankim kanamaları (tip 2, enfarktüs boyutunun % 30'undan büyük), OTT artışı ile hafif bir artış eğilimi göstermiş, ancak nispeten çok sayıda hastaya (n = 3531) rağmen, analiz istatistiksel önemi göstermek için yeterince güce sahip olarak bulunamamıştır (98,99).Her iki analizdeki potansiyel karıştırıcı faktör, daha şiddetli inme geçiren hastaların 17

daha erken tedavi edilme eğiliminde olması olarak düşünülmüştür (97, 100). Bu durum, potansiyel olarak, büyük iskemik lezyonlara bağlı olarak SİSK riski yüksek hastaların daha erken tedavi süresi penceresine kaymasına neden olabilmektedir. Ahmed ve arkadaşlarının 2010'da güncellenmiş SITS-ISTR geç tedavi araştırması (n = 23 942), daha önceden şüphelenilen geç tedavi zaman penceresindeki kanama riski artışı şüphesini doğrulamıştır (97). Berlin'de 2013 yılında, içinde bir inme nörologu bulunan ve CT tarayıcı ile donatılmış iv-tpa uygulanabilen bir İnme Acil Durum Mobil Ünitesi, tedaviye başlama zamanını kısaltma yeteneği açısından test edilmiştir (101). Test başarılı olmuş, SIT-ISTR çalışmasında ilk 90 dakikada tedavi edilen hasta yüzdesi olan %14 ile karşılaştırıldığında bu yüzde %48 e çıkmıştır (100). Ancak bu çalışma, nörolojik sonlanımların üzerindeki etkinin saptanması için yapılmamış bir pilot fizibilite çalışması idi. Bu nedenle, OTT nin kısaldığı hastane öncesi trombolizin hastaların prognozunu etkileyip etkilemediği ya da sonrasında SİSK gelişimi riskini artırıp artırmadığı bilinememektedir. Hiperlipidemi: Hastanın alt tip veya tedavi durumuna bakılmaksızın önceden hiperlipidemi veya hiperkolesterolemi tanısı varsa, bu durum SITS-ISTR tarafından hiperlipidemi olarak kayıtlanmıştır. SITS-MOST çalışmasına alınan hastaların (n = 6483) % 35'inde hiperlipidemi bildirilmiştir (70). Bu veriler, %38'lik bir sıklık bildiren 11 büyük tek merkezli inme tromboliz kayıtlarındaki 4012 hastanın analizinin verileri ile tutarlıdır (102). Çok değişkenli analizlerin sonuçlarını bildiren birkaç çalışma, inme trombolizinde hiperlipideminin SİSK, mortalite ve fonksiyonel sonlanım üzerinde bağımsız bir etkisi olmadığını göstermiştir (76,102,103). Diyabet: Hastanın, tedavi durumu ne olursa olsun, tip 1 veya 2 diyabet tanısına önceden sahip olması durumunda, SITS-ISTR'de diyabet varlığı olarak kayıtlanmıştır. SITS-ISTR'deki diyabet sıklığı daha önce %17 (n = 45079) olarak bildirilmiştir (104) Bu oran, Helsinki İnme Tromboliz Kayıtlarından (% 14, n = 1398) (105)ve US GWTG kayıtlarındaki tromboliz yapılan inme hastalarından bildirilen (% 25, n = 27928) (106) sıklığın arasında bir yerde durmaktadır. Whiteley ve arkadaşları tarafından inme trombolizinde intraserebral kanama için risk faktörlerinin geniş meta-analizi, diyabetin etkisi hakkındaki verileri rapor eden 12 çalışmayı 18

içermektedir. Yazarlar, SİSK için düzeltilmemiş OR yi 1.5 (% 95 CI 1.2-2.0) olarak bildirmişlerdir (93). Bununla birlikte, daha az sayıda çalışma, diyabet öyküsünün SİSK için bağımsız bir risk faktörü olduğunu ortaya koyan analizler bildirmiştir; bunların en büyüklerinden biri, Multicentre rt-pa akut inme anketidir (n=1205) (107). Hem SITS-MOST çok değişkenli analizi (76) hem de 2010'daki SITS-ISTR nin hiperglisemi ve diyabet araştırması (n = 16049) (108), diyabetik hastalarda SİSK için tek değişkenli olasılık oranlarının arttığını bildirmiştir. Bununla birlikte, hiçbir çalışma, karıştırıcı faktörler için düzeltme yapıldıktan sonra da bu ilişkinin devam ettiğini göstermemiştir. Bu durum Desilles ve arakadaşları tarafından 2013'te yapılan geniş bir meta-analizde doğrulanmıştır (109). Diyabet tanısından ziyade akut olarak yükselmiş kan glukozunun tromboliz ile ilişkili SİSK için daha önemli bir risk faktörü olduğu görülmüştür. Bu arada, Ahmed ve ark. 2010 makalesinde, diyabet öyküsünün mortalite ve düşük üç aylık fonksiyonel bağımsızlık olasılığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (108). Bu makalede özellikle ilgi çeken bir bulgu, diyabet geçmişi olanlara kıyasla, artmış kan glukozunun, diyabet tanısı konulmamış hastalarda SİSK ve mortalite riskinin daha fazla arttığı idi. Bu durumun nedenleri henüz belirsizdir. Sigara: Sigara içimi SITS-ISTR'de iki değişken olarak bildirilmektedir: halihazırda sigara içiyor olma ya da şu anda bırakmış fakat daha önce sigara içme öyküsü olma. SITS-MOST çok değişkenli analiz çalışmasında, halen sigara içiyor olma, NINDS çalışmasına göre daha düşük SİSK (NINDS tanımın göre) insidansıyla ilişkili bulunmuştur (76). 13 çalışmadan elde edilen düzeltilmemiş verilerin bir meta-analizi, halen sigara içiyor olmanın SİSK (tanım fark etmeksizin) ile ilişkisine bakıldığında 0.7'lik bir OR elde edilmiştir (93). Daha da ilginci, Kufner ve ark.'nın 148 ardışık inme trombolizi hastası üzerinde yaptıkları bir araştırmada, mevcut sigara içiminin, arteryal rekanalizasyon ve reperfüzyon için bağımsız bir ön belirteç olduğu ve trombolitik tedavinin sigara içicilerde daha etkin olduğunu göstermiştir (110). Bununla birlikte, Kufner ve ark.çalışması dahil olmak üzere, sigara içmenin, yaş ve diğer karıştırıcı faktörlerin düzeltilmesinden sonra sigaranın uzun vadeli mortalite veya fonksiyonel bağımsızlık üzerine istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olup olmadığını gösteren hiçbir çalışma bulunmamaktadır. "Sigara paradoksu" olarak adlandırılan, inmeli hastalarda sigara içmenin İSK dan koruyucu ve rekanalizasyonu artırıcı etkisi muhtemelen miyokard enfarktüsü için trombolizde yapılan büyük deneylerde gözlenen bir fenomenin bir yansımasıdır. Bu çalışmalarda sigara 19

içmennin düşük mortalite ile ilişkili olduğu(111), sigara içme yaşı ve diğer komorbiditeler için düzeltme yapıldıktan sonra bile tromboliz sonrasında görüntülemelerce izlenen miyokard perfüzyonununda iyileşme oranlarında artış olduğu gösterilmiştir (112). Her ne kadar spekülatif olsa da, Ovbiagele ve Saver, 2006 yılında inme trombolizinde bu fenomenin şu şekilde açıklanmasını önermiştir: "Vasküler tıkanıklıkların patogenezi sigara içenlerde içmeyenlere kıyasla aterojenik olmaktan çok trombojenik olabilir. İkinci bahsedilende oklüzyon, aterom plağında rüptür veya ülserasyona bağlı olarak gelişen plateletten zengin pıhtı oluşumu ile gerçekleştiğinden trombolizin etkisi düşük olabilir. Bu, serebral trombüsün sigara içenlerde fibrinolize duyarlılığının arttığını gösterebilir (113). İnme trombolizinde İSK'ye karşı koruyucu etki için potansiyel bir açıklama, reaktif oksijen türlerine maruziyetin artmasıyla sigara içiminin endotelde "ön hazırlık" yaparak iskemiye duyarlılığını ve reperfüzyon hasarını azaltması olabilir (114). Geçirilmiş inme: Geçirilmiş inme öyküsü iki kategoriden biri olarak SITS-ISTR'ye kayıt edilmiştir: (1) son üç ay içinde yaşanmış ya da (2) daha önce gerçekleşmiştir. İnmenin tam ne zaman önce olduğu, başlangıç şiddeti veya diğer verileri kaydedilmemiştir. ABD'de FDA (115-118) ve AB EMEA (118) tpa lisanslarına ve AHA / ASA rehberlerine (119) göre, son 3 ay içinde akut inme geçirilimesi durumunda IV tpa kontrendikedir. Bu, NINDS ve ECASS denemelerindeki dışlama kriterlerinden kaynaklanmaktadır. NINDS in önde gelenaraştırmacılarından biri olan Profesör James Grotta NINDS deki dışlama kriterlerinin çoğunun miyokard infarktüsü geçiren hastalar için dışlama kriterlerinden (örneğin, son 3 ay içerisinde geçirilmiş inme ya da ciddi kafa travması vs) alındığını söylemiştir(120). Bununla birlikte, miyokard enfarktüsü trombolizinin RKÇ'leri (streptokinaz, ürokinaz, tpa ve tenecteplase kullanılan) çeşitli dışlama kriterlerini kullandığından, 3 aylık cut-off değerinin kaynağı tam olarak bilinmemektedir. Örnek verilecek olursa, ISAM (121), AIMS (122), GUSTO (123), EMERAS (124), LATE (125), ISIS-2 (126) ve tüm tenecteplase çalışmalarında (127) "herhangi bir önceki inme", ASSET (128) ve GISSI-2 (129) çalışmalarında son 6 ay içerisinde inme, GISSI (130) ve USIM (131) çalışmalarında "son 2 ay içerisinde inme" kullanılmıştır. 1991-1994 yılları arasında NINDS çalışmasına hasta alımı sırasında, taranan tüm hastaların % 1,3'ü (219/17367), geçirilmiş inmeden dolayı randomizasyona dahil edilmemiştir (115). Bu durumdan, bu kontrendikasyonun hasta alımında önemli bir etkisi olmadığı sonucuna varılabilir. Daha sonra yapılan inme trombolizi ile ilgili RKÇ'ler süre için farklı cut- 20

off değerleri kullanmıştır. ATLANTIS (132) son 6 hafta içinde ve IST-3 çok daha kısa bir süre olan son 14 günde inme geçiren hastaları dışlarken (133), ECASS II daha önce inme geçirmiş hastaları dışlamamıştır (67). Ne yukarıda belirtilen ne de miyokard enfarktüsü çalışmaları, kanama riskinde beklenmedik şekilde artmış olan bir artış dışında, bu dışlama kriterinin cut-off değerinin neden seçildiği için herhangi bir açıklamalar yayınlamamıştır. 2007'de, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry dergisinde, bir grup uluslararası inme tromboliz uzmanından (n=30) trombolitik tedavinin klinik kontrendikasyonlarını kişisel olarak yorumlamaları istenen ilginç bir çalışma yayınlanmıştır. Makale, tedavinin etkinliğini ve güvenliğini tehlikeye atmamak için belirlenen cut-off değeri için 1.5 ayda fikir birliğine varıldığını bildirmiştir (134). SITS-MOST çokdeğişkenli analizinin yazarları geçirilmiş inmenin (yeni/eski ayrımı yapılmadan) 1.7 lik bir düzeltilmiş OR ile SİSK için bağımsız bir risk faktörü olduğunu bildirmiştir (95% CI 1.0-2.9). Bu, miyokard enfarktüsünde trombolizinamerikan gözlemsel kayıtlarının bulguları ile aynı doğrultuda olup, 31732 hastanın analizinde, intraserebral kanama için 1,5 lik benzer bir düzeltilmiş OR verilmiştir (95% CI 1.1-2.0. p=0.001). Bununla birlikte Whiteley ve arkadaşları tarafından geçirilmiş inme öyküsü varlığında inme trombolizinde İSK riskini bildiren 8 çalışma dahil olmak üzere yapılmış bir meta-analiz, 0,8'lik OR (95% CI 0.4-1.9. p=0.67) ile İSK için bir risk artışı bulamamıştır ancak çalışmalar yüksek derecede heterojenite göstermiştir (I2=%68) (93). 21

GEREÇ VE YÖNTEMLER ÇALIŞMA YER, ZAMAN VE ÖZELLİKLERİ Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik kurulundan alınan 20.07.2016 tarih ve 13/07 karar no ile alınan onay ile 18-80 yaş arası akut iskemik inme tanılı 105 hastanın verileri kullanılarak retrospektif olarak yapılmıştır. 02.06.2008-01.06.2016 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Acil Servis e akut iskemik inme ile başvuran ve trombolitik tedavi uygulanan 105 hastalanın dosyaları geriye dönük olarak taranmıştır. Hastaların demografik bilgileri ve risk faktörleri kaydedilerek, 0 ve 24. Saat NIHSS skorları hesaplanmıştır, çekilen kranial görüntülemeleri değerlendirilerek erken dönem prognoz ve kanama açısından risk faktörleri değerlendirilmiştir. Akut iskemik inme tablosuyla Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi acil servisine başvuran ve trombolitik tedavi için endikasyon oluşturan, trombolitik tedavi uygulanarak Nöroloji kliniğinde yatarak tedavi edilen hastalardan dosya verileri taranarak gerekli bilgilerine (hipertansiyon, diabetes mellitus (DM), lipit profili, NIHSSskoru, vasküler görüntülemeleri, vb) tam olarak ulaşılabilenler dahil edilmiştir. Dahil Edilme Kriterleri 1) 18-80 yaş aralığında olan, 2) Akut iskemik inme kliniği ile başvuran, 3) İnmenin ilk 4.5 saatinde başvuran, 22

4) NIHS skoru 4-25 aralığında olan (4 ve 25 dahil), 5) Trombolitik tedavi verilen inme hastaları çalışmaya dahil edilecektir. Dışlanma Kriterleri 1) 18 yaş altı veya 80 yaş üstünde olan, 2) İnme sonrası hastaneye başvuru üzerinden 4.5 saatten fazla süre geçen ya da başlangıç zamanı belli olmayan, 3) Kranial BT de kanama, kitle ya da geniş infarkt bulunanlar, 4) Dosyalarında çalışma için gerekli verilere ulaşılamayan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. ÇALIŞMA EVRENİ VE ÖRNEKLEM Örneklem Büyüklüğü 8 bağımsız değişkenin NIHSS (National Institues Of Health Stroke Scale) skoru üzerine etkisini incelemede değişkenler arası belirtme katsayısı r 2 =0.14, α=0.05 ve power=0.95 olacak şekilde alınacak vaka sayısı 105 olarak hesaplanmıştır. Çalışma Populasyonu Çalışmamıza başvuran akut iskemik inmeli hastalar, trombolitik tedavi sonrasında intraserebral kanama geçirme durumlarına göre gruplara ayrılmıştır. Ayrıca intraserebral kanama (İSK) geçiren hastalar başlangıç NIHSS skorları göz önüne alınarak, 24. saat NIHSS skorlarında 4 puan ve üzeri artış ve/veya ölüm durumuna göre semptomatik İSK ya da asemptomatik İSK olarak iki gruba ayrılmıştır. Semptomatik İSK hastalarının bir kısmı ölümle sonuçlanır iken asemptomatik hastaların hiçbirisi ölmemiştir. Çalışmaya dahil edilen hasta grupları ve bunların alt grupları Şekil-10 da detaylı olarak gösterilmiştir. 23

Şekil-10. Hastaların klinik özelliklerine göre gruplandırılması İSTATİSTİKSEL ANALİZ İstatistiksel analizler SPSS versiyon 15.0 yazılımı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılan değişkenler için ortalama ve standart sapmalar kullanılarak verildi. 2x2 gözlerde Pearson Ki 24

Kare ve Fisher s Exact Testleri ile karşılaştırıldı. 2x2 den fazla gözlerde bonferroni düzeltmesi ve post-hoc analizler uygulandı. Verilerin normal dağılım gösterdiği durumlarda 2 li gruplarbağımsız gruplarda t testi ile, 2 den fazla gruplar ise tek Yönlü ANOVA testi ile değerlendirildi. Ölçümsel verilerin korelasyonunda Pearson korelasyon testinden faydalanıldı. P-değerinin 0.05 in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar şeklinde değerlendirildi. 25

BULGULAR Çalışmaya 57 si erkek, 48 i kadın olmak üzere toplamda 105 hasta dahil edilmiştir. Çalışma grubu sosyodemografik ve klinik özellikler bakımından incelendiğinde yaş aralığı en sık 71-80 arasındadır. Hastaların %67.6 sında hipertansiyon, %22.9 unda diabetes mellitus, %10.5 inde geçirilmiş serebrovasküler hastalık öyküsü, %29.5 inde hiperlipidemi saptanmıştır. %41.9 unda sigara, %18.1 inde alkol öyküsü bulunmakta idi. (Tablo-2). Hastaların %32.4 ünde intraserebral kanama (İSK) gelişmiştir. Bunların da %41.2 sinde ise semptomatik İSK (sisk) gelişmiştir. İnme etyolojisi açısından olgular değerlendirildiğinde %51.4 ü kardiyoembolik, %48.6 sı ise aterotrombotikti. Hastaların tedavi sırasında %5.7 siölmüştür.tedaviye kadar geçen süre bakımından incelendiğinde hastaların sadece %10.5 ine ilk 90 dk da trombolitik tedavi uygulanabilmiştir. Hastaların başvuru sırasındaki NIHSS skorlarının dağılımı ve diğer klinik özellikler Tablo-2 de özetlenmiştir. Tedavi süresi sonrasında hastaların sağkalım durumuna göre sosyodemografik ve klinik özellikleri incelendiğinde; Semptomatik İSK hastalarında sağkalım oranları asemptomatik İSK hastalarından daha düşük bulunmuştur (p=0.022). Başvuru sırasındaki NIHSS puanı 11-15 puan olan hastalarda sağkalım oranları NIHSS puanları 16-20 puan ve 21-25 puan olan hastalardan daha yüksek bulunmuştur (p=0.035). Sağkalım ile diğer değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmemiştir (Tablo-3). 26

Tablo-2. Hastaların risk faktörleri ve diğer klinik özelliklerine göre sınıflandırılması Cinsiyet Yaşgrupları Sigara kullanımı Alkol kullanımı Hipertansiyon Diabetes Mellitus Serebrovasküler hastalık Hiperlipidemi İntraserebral kanama İntraserebral kanama özelliği Etiyoloji Sağkalım durumu Tedaviyekadar geçen süre Başvurudaki NIHSS puanı n (%) Erkek 57 (54.3) Kadın 48 (45.7) 18-40 yaş 5 (4.9) 41-50 yaş 13 (12.6) 51-60 yaş 22 (21.4) 61-70 yaş 20 (19.4) 71-80 yaş 43 (41.7) Var 44 (41.9) Yok 61 (58.1) Var 19 (18.1) Yok 86 (81.9) Var 71 (67.6) Yok 34 (32.4) Var 24 (22.9) Yok 81 (77.1) Var 11 (10.5) Yok 94 (89.5) Var 31 (29.5) Yok 74 (70.5) Var 34 (32.4) Yok 71 (67.6) Semptomatik 14 (41.2) Asemptomatik 20 (58.8) Kardiyoembolik 54 (51.4) Aterotrombotik 51 (48.6) Ölüm 6 (5.7) Sağ 99 (94.3) 0-90 dk 11 (10.5) 91-180 dk 82 (78.1) 181-270 dk 12 (11.4) 4-10 20 (19.0) 11-15 36 (34.3) 16-20 33 (31.4) 21-25 16 (15.2) NIHSS: Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası. 27

Tablo-3. Sağkalım durumuna göre sosyodemografik ve klinik özelliklerin dağılımı Cinsiyet Yaşgrupları Sigara kullanımı Alkol kullanımı Hipertansiyon Diabetes Mellitus Serebrovasküler hastalık Hiperlipidemi İntraserebral kanama İntraserebral kanama özelliği Etiyoloji Tedaviyekadar geçen süre Başvurudaki NIHSS puanı Sağkalım durumu Ölüm Sağ n (%) n (%) Erkek 4 (7.0) 53 (93.0) Kadın 2 (4.2) 46 (95.8) 18-40 yaş 0 (.0) 5 (100.0) 41-50 yaş 2 (15.4) 11 (84.6) 51-60 yaş 2 (9.1) 20 (90.9) 61-70 yaş 1 (5.0) 19 (95.0) 71-80 yaş 1 (2.3) 42 (97.7) Var 4 (9.1) 40 (90.9) Yok 2 (3.3) 59 (96.7) Var 3 (15.8) 16 (84.2) Yok 3 (3.5) 83 (96.5) Var 6 (8.5) 65 (91.5) Yok 0 (.0) 34 (100.0) Var 1 (4.2) 23 (95.8) Yok 5 (6.2) 76 (93.8) Var 1 (9.1) 10 (90.9) Yok 5 (5.3) 89 (94.7) Var 1 (3.2) 30 (96.8) Yok 5 (6.8) 69 (93.2) Var 4 (11.8) 30 (88.2) Yok 2 (2.8) 69 (97.2) Semptomatik 4 (28.6) 10 (71.4) Asemptomatik 0 (0.0) 20 (100.0) Kardiyoembolik 2 (3.7) 52 (96.3) Aterotrombotik 4 (7.8) 47 (92.2) 0-90 dk 1 (9.1) 10 (90.9) 91-180 dk 4 (4.9) 78 (95.1) 181-270 dk 1 (8.3) 11 (91.7) 4-10 0 (.0) 20 (100.0) 11-15 0 (.0) 36 (100.0) 16-20 4 (12.1) 29 (87.9) 21-25 2 (12.5) 14 (87.5) p 0.688 a 0.338 a 0.234 a 0.071 a 0.102 a 1.000 a 0.494 a 0.668 a 0.085 a 0.022 a 0.428 a 0.392 a 0.035 a NIHSS: Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası. a Fisher in kesin testi 28

Şekil-11. İntraserebral kanama özelliğine göre sağkalım oranlarının dağılımı (p<0.05) Tedavi sonrasında hastalar intraserebral kanama (İSK) varlığına göre sosyodemografik ve klinik özellikleri bakımından incelendiğinde, başvuru sırasındaki NIHSS puanı 4-10 puan olan hastalarda İSK oranları NIHSS puanları daha yüksek (11-15 puan,16-20 puan ve 21-25 puan) olan hastalardan daha düşük bulunmuştur (p=0.022). İSK ile diğer değişkenler arasında ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (Tablo-4). 29

Tablo-4 İntraserebral kanama varlığına göre sosyodemografik ve klinik özelliklerin Cinsiyet dağılımı Yaşgrupları İntraserebral kanama Var Yok n (%) n (%) Erkek 20 (35.1) 37 (64.9) Kadın 14 (29.2) 34 (70.8) 18-40 yaş 1 (20.0) 4 (80.0) 41-50 yaş 4 (30.8) 9 (69.2) 51-60 yaş 9 (40.9) 13 (59.1) 61-70 yaş 8 (40.0) 12 (60.0) 71-80 yaş 10 (23.3) 33 (76.7) p 0.518 a 0.515 b Sigara kullanımı Var 16 (36.4) 28 (63.6) Yok 18 (29.5) 43 (70.5) 0.459 a Alkol kullanımı Var 7 (36.8) 12 (63.2) Yok 27 (31.4) 59 (68.6) 0.646 a Hipertansiyon Var 22 (31.0) 49 (69.0) Yok 12 (35.3) 22 (64.7) 0.659 a Diabetes Var 5 (20.8) 19 (79.2) Mellitus Yok 29 (35.8) 52 (64.2) 0.169 a Serebrovasküler Var 5 (45.5) 6 (54.5) hastalık Yok 29 (30.9) 65 (69.1) 0.329 b Hiperlipidemi Var 12 (38.7) 19 (61.3) Yok 22 (29.7) 52 (70.3) 0.370 a Etiyoloji Kardiyoembolik 19 (35.2) 35 (64.8) Aterotrombotik 15 (29.4) 36 (70.6) 0.527 a Sağkalım Ölüm 4 (66.7) 2 (33.3) durumu Sağ 30 (30.3) 69 (69.7) 0.085 b 0-90 dk 2 (18.2) 9 (81.8) Tedaviyekadar 91-180 dk 29 (35.4) 53 (64.6) geçen süre 181-270 dk 3 (25.0) 9 (75.0) 0.539 b 4-10 1 (5.0) 19 (95.0) Başvurudaki 11-15 12 (33.3) 24 (66.7) NIHSS puanı 16-20 15 (45.5) 18 (54.5) 0.022 a 21-25 6 (37.5) 10 (62.5) NIHSS: Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası. a Ki-kare testi, b Fisher in kesin testi Tedavi sonrasında hayatta kalan hastalarisk varlığına göre sosyodemografik ve klinik özellikler bakımından incelendiğinde, başvuru sırasındaki NIHSS puanı 4-10 puan olan hastalarda İSK oranları NIHSS puanları 11-15 puan ve16-20 puan olan hastalardan daha düşük bulunmuştur (p=0.022). İSK ile diğer değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (Tablo-5). 30

Tablo-5. Tedavi sonrasında sağ kalanlarda intraserebral kanama varlığına göre Cinsiyet Yaşgrupları sosyodemografik ve klinik özellikler İntraserebral kanama Var Yok n (%) n (%) Erkek 16 (30.2) 37 (69.8) Kadın 14 (30.4) 32 (69.6) 18-40 yaş 1 (20.0) 4 (80.0) 41-50 yaş 2 (18.2) 9 (81.8) 51-60 yaş 7 (35.0) 13 (65.0) 61-70 yaş 8 (42.1) 11 (57.9) 71-80 yaş 10 (23.8) 32 (76.2) p 0.979 a 0.532 b Sigara kullanımı Var 12 (30.0) 28 (70.0) Yok 18 (30.5) 41 (69.5) 1.000 a Alkol kullanımı Var 4 (25.0) 12 (75.0) Yok 26 (31.3) 57 (68.7) 0.770 b Hipertansiyon Var 18 (27.7) 47 (72.3) Yok 12 (35.3) 22 (64.7) 0.434 a Diabetes Var 4 (17.4) 19 (82.6) Mellitus Yok 26 (34.2) 50 (65.8) 0.124 a Serebrovasküler Var 4 (40.0) 6 (60.0) hastalık Yok 26 (29.2) 63 (70.8) 0.485 b Hiperlipidemi Var 11 (36.7) 19 (63.3) Yok 19 (27.5) 50 (72.5) 0.364 a Etiyoloji Kardiyoembolik 18 (34.6) 34 (65.4) Aterotrombotik 12 (25.5) 35 (74.5) 0.326 a 0-90 dk 2 (20.0) 8 (80.0) Tedaviyekadar 91-180 dk 26 (33.3) 52 (66.7) geçen süre 181-270 dk 2 (18.2) 9 (81.8) 0.533 b 4-10 1 (5.0) 19 (95.0) Başvurudaki 11-15 12 (33.3) 24 (66.7) NIHSS puanı 16-20 13 (44.8) 16 (55.2) 0.028 a 21-25 4 (28.6) 10 (71.4) NIHSS: Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası. a Ki-kare testi, b Fisher in kesin testi Hipertansiyonu bulunan hastalar bulunmayanlara (p=0.009), sigara kullananlar kullanmayanlara (p=0.017), alkol kullananlar kullanmayan hastalara göre (p=0.012) ve ölen hasta grubunda da (p=0.022) semptomatik İSK oranları daha yüksek bulunmuştur (Tablo-6). 31

Tablo-6. İntraserebral kanama özelliğine göre sosyodemografik ve klinik özelliklerin Cinsiyet Yaşgrupları dağılımı İntraserebral kanama özelliği Semptomatik Asemptomatik n (%) n (%) Erkek 9 (45.0) 11 (55.0) Kadın 5 (35.7) 9 (64.3) 18-40 yaş 0 (.0) 1 (100.0) 41-50 yaş 2 (50.0) 2 (50.0) 51-60 yaş 4 (44.4) 5 (55.6) 61-70 yaş 4 (50.0) 4 (50.0) 71-80 yaş 4 (40.0) 6 (60.0) p 0.588 a 1.000 b Sigara kullanımı Var 10 (62.5) 6 (37.5) Yok 4 (22.2) 14 (77.8) 0.017 a Alkol kullanımı Var 6 (85.7) 1 (14.3) Yok 8 (29.6) 19 (70.4) 0.012 b Hipertansiyon Var 13 (59.1) 9 (40.9) Yok 1 (8.3) 11 (91.7) 0.009 b Diabetes Var 2 (40.0) 3 (60.0) Mellitus Yok 12 (41.4) 17 (58.6) 1.000 b Serebrovasküler Var 3 (60.0) 2 (40.0) hastalık Yok 11 (37.9) 18 (62.1) 0.627 b Hiperlipidemi Var 2 (16.7) 10 (83.3) Yok 12 (54.5) 10 (45.5) 0.066 b Etiyoloji Kardiyoembolik 6 (31.6) 13 (68.4) Aterotrombotik 8 (53.3) 7 (46.7) 0.201 a Sağkalım Ölüm 4 (100.0) 0 (.0) durumu Sağ 10 (33.3) 20 (66.7) 0.022 b 0-90 dk 0 (.0) 2 (100.0) Tedaviyekadar 91-180 dk 13 (44.8) 16 (55.2) geçen süre 181-270 dk 1 (33.3) 2 (66.7) 0.627 b 4-10 1 (100.0) 0 (.0) Başvurudaki 11-15 2 (16.7) 10 (83.3) NIHSS puanı 16-20 9 (60.0) 6 (40.0) 0.057 b 21-25 2 (33.3) 4 (66.7) NIHSS: Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası. a Ki-kare testi, b Fisher in kesin testi IV tpa sonrasında hayatta kalan hastalarda İSK özelliğine göre sosyodemografik ve klinik özelliklerin dağılımı incelendiğinde, hipertansiyonu bulunan hastalarda semptomatik İSK görülme oranı hipertansiyonu bulunmayan hastalardan daha yüksek bulunmuştur (p=0.024). Hipertansiyonun aksine, hiperlipidemisi bulunan hastalarda ise semptomatik İSK görülme oranı hiperlipidemi bulunmayan olanlardan daha düşük bulunmuştur (p=0.049). Başvuru sırasındaki NIHSS puanı 0-4 puan olan hastalarda semptomatik İSK oranları NIHSS 32

puanları 21-25 puan olan hastalardan daha yüksek bulunmuştur (p=0.040). Bu durum sadece NIHSS skoru 0-4 arasında olan bir hastaya ıv tpa uygulanmasıyla ilintili olabilir. Bu durumda düşük NIHSS skoru bulunan hastlarda özellikte 4 ve altı tpa uygulamasınıngerekmediği aksine kanam bakımından risk olduğu bilgisiyle uyumludur. İSK özelliği ile diğer değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (Tablo 7). Şekil-12. Başvuru sırasındaki NIHSS puanına göre sağkalım ve İSK dağılımı (p<0.05) IV tpa sonrasındasosyodemografik ve klinik özellikler NIHSS puanı değişimi bakımından incelendiğinde, İSK bulunan hastalarda tedavi sonrasında NIHSS puanlarının arttığı,isk bulunmayanlarda ise NIHSS puanlarının azaldığı izlenmiştir (p=0.048). tpa uygulaması sonrasında NIHSS puanları ile diğer değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmemiştir (Tablo-8). 33