Term İnfantın Fizyolojik Anemisi ve Demir Desteği Dr. Ali Fettah Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Dr. Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları SUAM
Hematopoez Embriyo ve fetusta hematopoez üç dönem 1 2 3 Mezoblastik dönem (yolksac) Hepatik dönem (Karaciğer) Myeloid Dönem(Kemik iliği)
Hematopoez Hematopoez ilk olarak gebeliğin 14. gününde vitellüs kesesinde (yolk sac) ortaya çıkar Yeni gelişen dolaşım sisteminin ihtiyacı olan primitif eritrositleri içeren kan adacıkları Hematopoetik kök hücreler 3. ve 4. GH de ventral mezodermin aorta gonad mezonefroz bölgesinde ortaya çıkar Dzierzak E, Philipsen S. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a011601
Hematopoez HKH ler 6. GH de kan yolu göçerek karaciğer yerleştikleri düşünülmektedir HKH ler 11. GH de kemik iliğine yerleşmeye başlıyor 5. gestasyon ayında kök hücrelerin göçünün artması ile kemik iliği baskın HKH kaynağı haline gelir Tawian M and Peault B. Int J Biol 2005;49:243 250
Eritropoez
Megaloblastik Eritropoez Primitif Megaloblastik Eritropoez Yolk sac da 4. gestasyon haftasında başlamakta ve 10. GH ye kadar devam etmektedir Primitif eritroblastlar oluşuyor Çekirdekli megaloblastik eritroblastlar Olgun eritrosite dönüşmüyor Kısa yarı ömüre sahip
Megaloblastik Eritropoez Primitif Megaloblastik Eritropoez Embriyonel hemoglobin Hemoglobin Gower I (ζ 2 Ɛ 2 ) Hemoglobin Gower II (α 2 Ɛ 2 ) Hemoglobin Portland (ζ 2 γ 2 ) Embriyonel dönemde major hemoglobin
Normoblastik Eritropoez Hepatik eritropoez 6. GH de karaciğerde başlar ve 10. GH ye kadar gelişir Çekirdeksiz makrositik eritrositler 2 5. gestasyon aylarında karaciğer eritropoezin ana merkezi Postnatal 1. haftaya kadar devam eder
Normoblastik Eritropoez Fetal Hemoglobin, Hemoglobin F (α γ ) 12. GH 34. GH arasında major hemoglobin (%90 95) 34. GH den sonra doğuma kadar haftada %3 4 azalır Doğumda %75 80 oranlarına düşer Hb F in O 2 affinitesi yüksek Hb F in 2,3 difosfogliserat afinitesi Hb F P50: 15 mmhg (Hb A 26 mmhg) Plesantadan O geçişini kolaylaştıran faktörler
Normoblastik Eritropoez Myeloid eritropoez 18. GH kemik iliğinde eritropoez başlar 5. gestasyon ayından sonra kemik iliği eritropoezin ana merkezi 30. GH de kemik iliği selülaritesi en yüksek zirve düzeyde Jacob EA, Hematol Transfus Int J. 2016;3: 178 190
Normoblastik Eritropoez Erişkin Hemoglobin, Hemoglobin A (α 2 β 2 ) 9. gestasyon haftasında düşük seviyelerde sentezlenir 9. 21. gestasyon haftası arasında % 4 13 oranında tespit edilebilir 34. gestasyon haftasından sonra Hb F azalması ile beraber artışa geçer Jacob EA, Hematol Transfus Int J. 2016;3: 178 190
Eritropoietin Erişkin eritropoezde olduğu gibi fetal eritropoezde de eritropoietin aktif rol oynar Primitif megaloblastik eritropoezde eritropeitin etkisi Ø Hepatik ve myeloid eritropoezde etkili 16. gestasyon haftasında fetal kan örneklerinde EPO+ 30. gestasyon haftasına kadar EPO sentezinin ana yeri karaciğer Bu dönemden sonra böbreklerde EPO sentezi + Gruslin A. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998;20(11):1083 91 Teramo KA, et al. Pediatric Research 2018, epub of print Dzierzak E, Philipsen S. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a011601
Normoblastik Eritropoez Gestasyon haftası arttıkça eritropoietin ve eritropoez de artar Son trimesterde eritropoez normalin erişkinin 3 4 katı yüksek
Doğum ve İlk Nefes Oksijen kaynağı; Plesantadan Akciğer Oksijen satürasyonu %50 %95 Yüksek O2 afiniteli Fetal Hemoglobin Düşük O2 afiniteli Erişkin Hemoglobin değişimi Eritrositlerde 2,3 Difosfogliserat düzeyinde Doku oksijenasyonunda artış Eritropoietin düzeyi düşmeye başlar ve sıfırlanır
Doğum ve İlk Nefes Eritropoez hızla baskılanır Kemik iliğinde eritroid hücre oranı %35 %15 Periferik kanda normoblastlar kaybolur retikülosit, Neositolizis Birinci haftadan sonra retikülosit oranı % 0,5 civarına iner
Term Yenidoğan İlk İki Hafta Normal Değerler
Ek Olarak Büyüme nedeniyle kan volümünde artış Hemodilusyon Term yenidoğanda eritrosit ömrü 60 90 gün Normal erişkin eritrosit 120 gün Eritrosit yıkımında artış
Term İnfantın Fizyolojik Anemisi Yapım azalması Yıkım artması Büyümenin devam etmesi Hemoglobin Düzeyi İlk haftadan sonra giderek azalarak 8. 12. haftalarda 11 11,5 gr/dl düşer Alt sınır 9 gr/dl
Term İnfantın Normal Değerleri
Term İnfantın Fizyolojik Anemisi 2. 3. aydan sonra hemoglobinin azalması Doku oksijenasyonundaki azalma Eritropoetin sentezini artırır Eritropoez tekrar başlar ve hemoglobin Eritropoezi başlatan hemoglobin düzeyi gestasyon yaşı azaldıkça düşmektedir
Fizyolojik Anemide Serum Eritropoetin Düzeyleri Kling PJ, et al. J Pediatr 1996;128:791 6
Term İnfant ve Demir Term infantındemir durumunu Doğum esnasındaki gestasyon haftası Maternal faktörlere ve demir durumuna Umblikal kordun klemplenme zamanı
Fetus ve Demir Term infantta doğumda vücut demiri 75 mg/kg, toplamda 250 mg Demirin %80 ni 3. trimesterde geçmekte Transfer hızı 7mg/gün Fetus demir alımında annenin demir durumuna bakmaksızın yeterli demiri temin etmek için parazit gibi davranıyor Cao C and Fleming MD. Nutrition Reviews 2016;74(7):421 431
Maternal Demir Düzeyi Maternal demir eksikliği anemisi olanlarda Azalmış fetal demir deposu görülmekte Hgb<8,5 gr/dl ferritin <60 mg/dl Hgb <6gr/dl ferritin <30 mg/dl Maternal ferritin <12 mg/dl olanların %14 term infant ferritin <30 mg/dl Maternal demir eksikliği anemisi olan bebeklerin 6 9. aylarda demir eksikliği görülme riski Rao R and Georgieff MJ. Semin Fetal Neonatal Med. 2007;12:54 63
Maternal Faktörler Maternel sigara içimi Fetal hipoksi, eritropoezde artışa neden olarak demir ihtiyacını artırıyor Kordon kanı ferritin düzeyleri %20 40 Matenal diabetes mellitus Fetusun metabolik aktivitesinde ve oksijen kullanımında Plesantal vaskuler hastalığa bağlı demir transportunda azalma Rao R and Georgieff MJ. Semin Fetal Neonatal Med. 2007;12:54 63
Umbilikal Kord Klempleme Zamanı Umblikal kordun geç klemplenmesi (2 3dk) 20 ml/kg kan volumü 40 50 mg/kg demir deposu Neonatal demir depolarında belirgin artış + Postnatal 2.,3. ve 6. ayda ferritin seviyeleri erken klemplenenlere göre daha yüksek Postnatal 3. ayda demir eksikliği riskini %33 azaltıyor Eichenbaum Pikser et al. J Midwifery Womens Health 2009;54:321 326 McDonald SJ, et al. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD00407
Umbilikal Kord Klempleme Zamanı Erken klempleme (10 sn) vs. Geç klempleme (180sn) Term infantlarda 4. ayda demir durumu incelenmiş Gruplar arasında hemoglobin değerinde fark Ø Geç klemplenenlerde %45 daha yüksek ferritin seviyeleri Daha az demir eksikliği saptanmış (%0,6 vs. %5,7) Andersson O,et al. Effect of delayed versus early umbilical cord clamping on neonatal outcomes and iron status at 4 months: A randomised controlled trial. BMJ 2011;343:d7157
Gestasyon Haftası ve Demir Kordon kanı serum ferritin geometrik ortalaması 37. gestasyon haftasında 76 μg/l 39 41. gestasyon haftasında 101 107 μg/l Hua Y, et al. Inadequate iron stores in early term neonates.j Perinatol 2018;38:1017 1021
Gestasyon Haftası ve Demir Maternal demir eksikliği olmayan term infantlar Hua Y, et al. Inadequate iron stores in early term neonates.j Perinatol 2018;38:1017 1021
0 6 Ay Demir Desteği Doğumdan sonra 2. aya kadar geçen dönem Eritropoez azaldığı için demir kullanımı azalır Yaşlanan eritrositlerin yıkılması demir depolanır Ferritin: 200 600 ng/ml Anne Sütü 2. haftada 0,6 mg/l demir içerirken 5. ayda 0,3 mg/l demir içerir Biyoyararlanımı %50 * 0 6 ay term infantlarde demir ihyacı 0,27 mg/gün 4. 6. aya kadar term infantlarda demir yeterli Ek desteğe genellikle ihtiyaç duyulmaz * Aggett PJ, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34(4):337 45
0 6 Ay Demir Desteği Anne sütü ile beslenen normal doğum ağırlığına sahip 77 term Kanadalı infantınkatıldığı randomize çalışma 1. 6. aylar arasında 7,5 mg/kg/gün demir desteği vs plasebo Destek verilen grupta 6. ayda hemoglobin (12,4 vs 11,6 g/dl), ancak 12. ayda fark yok 13. ayda yapılan Bayley psikomotor gelişim indeksi demir desteği alanlarda yüksek (100±12 vs 93±9) Sadece 37 hasta değerlendirilmiş, sayı az, kanıt düzeyi zayıf Friel JK, et al. A double masked, randomized control trial of iron supplementation in early infancy in healht term breast fed infants. J Pediatr 2003;143:582 6
0 6 Ay Demir Desteği Normal doğum ağırlığına sahip, anne sütü ile beslenen term bebeklerde ilk 6 ay demir desteği verilmesi yönünde yeterli kanıt olmadığı için demir desteği verilmesini ÖNERMİYOR J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):119 29.
0 6 Ay Demir Desteği Formüla Mama ile Beslenen İnfant Formüla mama içindeki demirin biyoyararlanımı düşük %10 Amerika, demirden zenginleştirilmiş 10 12 mg/l Avrupa, demirden zenginleştirilmiş 4 8 mg/l Türkiye
0 6 Ay Demir Desteği Formüla Mama ile Beslenen İnfant Düşük sosyoekonomik düzeye sahip 283 Kanadalı infant katıldığı randomize çalışma Demirden zenginleştirilmiş formüla mama (12,8 mg/l) 6. Ay Hgb:11,3 gr/dl Ferritin: 26,8 μg/l DEA:%8 12. Ay Bayley Gelişim Skorları 100,5±14,1 Demirden zenginleştirilmemiş formüla mama (1,1 mg/l) 6. Ay Hgb:10,7 gr/dl Ferritin: 15,7 μg/l DEA:%28 12. Ay Bayley Gelişim Skorları 94,2±12,6 Moffatt, et al. Prevention of iron deficiency and psychomotor decline in high risk infants through use of iron fortified infant formula: a randomized clinical trial J Pediatr 1994;125:527 34
0 6 Ay Demir Desteği Formüla Mama ile Beslenen İnfant Formüla mamaların 4 8 mg/l olacak şekilde demirden zenginleştirilmesinin güvenli ve etkili olduğunu Ancak yeterli demir desteğinin tespit edilmesi için randomize kontrollu çalışmalara ihtiyaç olduğunu bildirmişlerdir J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):119 29.
Günlük Demir İhtiyacı 0 6 ay term infantlarde demir ihtiyacı 0,27 mg/gün 6 12 ay term infantlarde demir ihtiyacı 11 mg/gün Demir ihyacında arş demir profilaksi gündeme getiriyor Pediatrics.2010 ;126(5):1040 50
4. 6. Aydan Sonra Demir Damla Desteği Sadece anne sütü ile beslenen term infantlara Anne sütü ve formüla mama ile karışık beslenen ve günlük beslenmesinin yarısından fazlası anne sütü olan term infantlara Demir desteğini 1 mg/kg/gün dozunda 4. aydan sonra oral olarak başlanmasını önermektedir Süre: Demirden zengin ek gıda tüketimi ile yeterli demir desteği sağlanana kadar Bir yaşında anemi taraması yapılması önermektedir J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):119 29.
4. 6. Aydan Sonra Demir Damla Desteği Anne sütü ile beslenen Avrupalı bebeklere 4. 6. aydan sonra düzenli 1 mg/kg/gün demir damla desteğini önermiyor Ancak yüksek risk grubu olan bölgelerde; Düşük sosyoekonomik düzey, Demir eksikliği anemisinin sık, Demirden zengin gıdalara ulaşımı zor olan bölgelerde demir desteğini öneriyor J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):119 29.
Sağlık Bakanlığı Önerileri Anne sütü ile beslenme özendirilmeli Doğumdan sonraki ilk 6 ay sadece anne sütünün verilmesi 6. aydan sonra da demirden zengin ek besinler ile beraber emzirmenin sürdürülmesi 4 12 ay arası bebeklere 10 mg/gün demir preperatı en az 5 ay süre ile verilmesi (Ücretsiz) 2004 yılından itibaren düzenli Aile Hekimleri tarafından uygulanmaktadır Tüm bebeklere 9. 12. aylar arasında hemogram bakılması
Türk Hematoloji Derneği Ulusal Tedavi Klavuzu 2011 Demir Desteği ve Demir Eksikliğinden Korunma Önerileri Anne sütü ile beslenme özendirilmelidir.doğumdan sonraki ilk 4 6 ay anne sütü yeterlidir Altı aydan sonra, anne sütünün yanında, demirden zengin içerikli ek gıdalarla beslenmesi önerilir Altı aydan sonra anne sütü alamayan bebeklerin, ek gıdanın yanında demirden zengin formüla mama ile beslenmesi önerilir Bir yaşından sonra inek sütü tüketimi 2 su bardağı ile sınırlandırılmalıdır Miadından doğan bebeklere 4. aydan sonra 1 mg/kg/gün dozunda elementer demir içeren damlalar başlanarak, 1 yaşına kadar demir profilaksisine devam edilmesi önerilir.
Zamanında doğmuş, sadece anne sütü ile beslenen 4. ayındaki sağlıklı bebekler 1. Grup: 1 yaşına kadar 1 mg/kg/gün Fe+2 profilaksi + 2. Grup: Profilaksi kullanmayan Gruplar 6 ay boyunca anne sütü, devamında ek gıda +
Prospektif randomize kontrollu çalışma 4. ayına kadar sadece anne sütü ile beslenen term bebekler 1. Grup: 6 12 ay arasında 1 mg/kg/gün Fe+2 profilaksi + 2. Grup: Profilaksi kullanmayan Demir profilaksisinin anemi gelişimine etkisi bulunmadı Ancak ferritin değerleri profilaksi alan grupta yüksek saptandı Demir profilaksisinde zorluklar yaşandığında demirden zengin diyet yaklaşımı etkin olabilir
Randomize, çift kör, plasebo kontrollu bir çalışma Normal doğum ağırlığına sahip, anne sütü ile beslenen term infant Honduras Düşük sosyoekonomik düzey, demir eksikliği İsveç Yüksek sosyoekonomik düzey 3 grup: 4 9 ay demir desteği, 6 9 ay demir desteği ve 6 9 ay plasebo 4. ayda başlanan profilaksinin 6. aya göre daha etkili olmadığı Düşük sosyoekonomik düzeye sahip olanlarda profilaksinin etkili olduğu Yüksek sosyoekonomik düzeye sahip olanlarda profilaksinin ek yarar sağlamadığı Demirden zengin beslenmenin demir ihtiyacını karşıladığı J Pediatr 2001;138:679 87
Demir ve Beyin Gelişimi Demir fetus ve infantınbeyin gelişimi için gerekli Myelinizasyonda Nörotransmiter metabolizmasında Nöronal ve glial enerji metabolizmasında Hafıza fonksiyonlarında görev alıyor J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(1):119 29.
Demirin Psikomotor Gelişim Üzerine Etkileri Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi olanlarda psikomotor gelişimin etkilendiği biliniyor
6. 12. aylar asında demirden zengin (12,7 mg/ml) ve demirden fakir (2,3 mg/ml) formul mama ile beslenen bebeklerin 10 yaşında nöro gelişimsel değerlendirme yapılmış Demirden zengin formüla mama ile beslenenlerde ve anemi olmayanlarda daha düşük kognitif ve vizüel motor skorlar saptanmış Demir düzeyi yeterli olanlara demirden zengin formula mama verilmesi ile fazla demirin nörogelişimsel yan etkisi görülmüş olabilir Demirin azıda çoğuda problemli olabilir Arch Pediatr Adolesc 2012;166:208 215
Zamanında doğmuş, anne sütü ile beslenen, anemisi olmayan, ailenin ilk çocuğu olan 4. ayındaki sağlıklı bebekler 1.Grup: 4. 9. aylar arasında 1 mg/kg/gün demir desteği+maltodextrin 2.Grup: Sadece maltodextrin BMJ open 2015;5:e009441
Fazla Demirin Olası Yan Etkileri Fazla demir büyümeyi etkiler mi? Demir deposu tam infantlara verilen demir desteği büyüme eğrilerinde azalmaya neden olabilir Diğer nutrientlerin (Zn, Cu vb.) emilimini azaltabilir Yeterli çalışma ve meta analiz sonuçları yok Fazla demir barsak mikroflorasını etkiler mi? Kenya da yapılmış çalışmada, 4 ay demir içeren mikronutrient toz kullanlarda Dışkıda Shigella, Clostridium, patojenik E.coli Fekal calprotektin Fazla demir enfeksiyon riskini artırır mı? Özellikle sıtma endemik olduğu yerlerde artırmakta Diyare J Pediatr 2001;138:679 87, Gut 2015;64:731 42
Fazla Demirin Olası Yan Etkileri 6 ayını doldurmuş, sadece anne sütü ile beslenen term sağlıklı bebekler 1. Grup: Son 2 aydır demir profilaksisi+ 2. Grup: demir profilaksisi Ø Bilici M. Süt çocuklarında demir profilaksisinin oksidan aktivite ve deoksiribonükleikasit üzerine etkisi, Uzmanlık Tezi, 2016
Nörodejenersyon??