Doç.Dr.Betül TAVİL TPHD Yan Dal Kursu Ocak 2012-ANKARA

Doç.Dr.Betül TAVİL TPHD Yan Dal Kursu Ocak 2012-ANKARA 1

ITP yeni terminoloji, olgu, ayırıcı tanı, genel bilgiler ve tedavisi OIHA olgu, ayırıcı tanı, genel bilgiler ve tedavisi 6/12/2012 2

Kişinin trombositlerine karşı otoantikor geliştirmesi İmmün trombositopenik purpura veya İmmün trombositopeni (ITP) Eritrositlerine karşı otoantikor geliştirmesi Otoimmün hemolitik anemi (OIHA) ITP ve OIHA çocukluk çağında SIK Acil tanı ve tedavi gerektirmekte 6/12/2012 3

IWG (International Working Group-2009) Terminoloji 6/12/2012 4

Tanıdan sonraki ilk 3 ay: Yeni tanı ITP 3-12 ay: Persistan ITP 12 ay: Kronik ITP 6/12/2012 5

6/12/2012 6

6 yaş, erkek hasta Vücudunda noktasal tarzda kanamalar ve morluklarla acile başvurdu Daha önce bilinen bir hastalığı yok Aile öyküsü yok 2 hafta önce ÜSYE geçirmiş Şu anda ateşi ve herhangi bir şikayeti yok FM: Gövde, kol ve bacaklarda yaygın peteşi, purpura ve ekimoz (+) Oral mukoza doğal LAP-HSM yok 6/12/2012 7

Hb: 12.5 g/dl Htc: %37 WBC: 8200/mm³ Plt: 12000/mm³ PY: trombositleri iri ve tekli, eritrosit morfolojisi normal 6/12/2012 8

6/12/2012 9

PY nın incelenerek pseudo-trombositopeninin dışlanması 6/12/2012 10

Konjenital trombositopeni sendromlarının dışlanması 6/12/2012 11

1. PY da trombositlerin normalden küçük veya büyük olması ve/veya anormal inklüzyon cisimleri, 2. Aile öyküsü, 3. ITP tedavisine karşın trombosit sayısında yeterince yükselme olmaması, 4. Olgularda fizik anomalilerin/patolojilerin olması (Radius yokluğu, MR, işitme kaybı, nefrit vb.) 6/12/2012 12

1. Bernard Soulier 2. MYH9 sendromları (May-Hegglin anomalisi, Fechtner sendromu, Epstein sendromu, Sebastian sendromu) 3. Akdeniz trombositopenisi 4. Velokardiyofasyal / DiGeorge sendromu 5. Paris-Trousseau trombositopeni / Jacobsen sendromu 6. Gri trombosit sendromu 6/12/2012 13

Bernard Solier Hastalığı 6/12/2012 14

May Heglin Anomalisi 6/12/2012 15

Wiskott Aldrich Sendromu 6/12/2012 16

Wiscott Aldrich Sendromu 6/12/2012 17

TAR sendromu Konjenital amegakaryositik trombositopeni Radioulnar sinoztoz ve amegakaryositik trombositopeni 6/12/2012 18

TAR (trombositopeni-radius yokluğu) sendromu 6/12/2012 19

6/12/2012 20

6/12/2012 21

6/12/2012 22

Trombosit membranında yer alan glikoproteinlere yönelik antikorlar (Gp IIb/IIIa): Anti-trombosit Ak lar Ak la kaplı trombositler dalakta Fc reseptörlerine bağlanmakta ve yıkılmaktadır Anti-trombosit Ak lar her hastada gösterilemeyebilir 6/12/2012 23

Çocukluk çağında ITP akut ve kendini sınırlayıcı nitelikte %75-80 olgu 6 ay içinde kendiliğinden düzelir Viral enfeksiyon (HCV, HBV, HIV), ilaçlar (Sulfonamidler) veya aşı (MMR) sonrasında Akut ITP ortaya çıkabilir 6/12/2012 24

Adolesanlarda kronik ITP gelişme riski daha yüksek Altta yatan bir otoimmün hastalık veya immün yetmezlik kronik ITP 6/12/2012 25

İnsidansı: 3-6/100 000 Çocuklarda en sık trombositopeni nedeni En sık: 2-5 yaş, erkek En sık görülen kanama semptomları: Ciltte peteşi, purpura, ekimoz ve mukozal kanamalar İntrakranial kanama riski, uygulanan tedaviden bağımsız olarak %0.1-0.2 6/12/2012 26

ASH Guideline ına göre hasta tipik ITP bulguları ile başvuruyorsa KİA na gerek yok Calpin ve arkadaşları 332 tipik ITP bulguları gösteren çocuk ve adolesan hastaya KİA yapmışlar ve hiçbir hastada lösemi saptanmadığını bildirmişler Hastada konstitüsyonel semptomlar (terleme, kilo kaybı, ateş, halsizlik vb), HSM, LAP, eşlik eden sitopenilerin olması durumunda KİA yapılmalıdır. Calpin C, Dick P, Poon A, et al. Is bone marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura to rule out leukemia? Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:345-7. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidencebased practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117:4190-207. 6/12/2012 27

Hasta stabil ise beklenebilir Hastanın aktivitesi yüksekse İnvaziv bir girişim yapılması gerekiyorsa Puberteye girmiş bir kız çocuksa ve adet periodu yakınsa Hasta TEDAVİ EDİLMELİDİR 6/12/2012 28

Plt sayısı 10x10³/L Mukozal kanama (+) Tedavi 6/12/2012 29

Birinci basamak tedavi: Kortikosteroid veya IVIG Steroid: Yüksek doz metil prednizolon tedavisi (3 gün 30 mg/kg/gün; 4 gün 20 mg/kg/gün, maksimum 1 gram) IVIG: 0.8-1 gr/kg, tek doz Mukozal kanama: Anti-fibrinolitik tedaviler; Traneksamik asit / Aminokaproik asit 6/12/2012 30

Anti-D immunoglobulin: kan grubu Rh(+) ve splenektomi yapılmamış olgularda başarı şansı %70 Hemoliz bulguları olan hastalarda önerilmez Tedavi sırasında ve sonrasında hemoliz açısından yakın takip önerilmekte 6/12/2012 31

Rituximab (Anti CD-20 monoklonal Ak) Diğer immünsupresif tedaviler Splenektomi 6/12/2012 32

6/12/2012 33

Eltrombopag: küçük non-peptid bir molekül Romiplostim: peptid yapısında Endojen TPO yapısından farklı.. Kortikosteroid ve immünsupresif tedaviler gibi yan etkileri yok Standart ITP tedavisine dirençli olgularda kullanımı onaylı.. Henüz gebelerde ve çocuk hastalarda onayı yok Sonuçlar ümit verici 6/12/2012 34

Klaassen RJ, Mathias SD, Buchanan G, Bussel J, Deuson R, Young NL, Collier A, Bomgaars L, Blanchette V. Pilot study of the effect of romiplostim on child health-related quality of life (HRQoL) and parental burden in immune thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer. 2012;58(3):395-8. Bussel JB, Buchanan GR, Nugent DJ, Gnarra DJ, Bomgaars LR, Blanchette VS, Wang YM, Nie K, Jun S. A randomized, doubleblind study of romiplostim to determine its safety and efficacy in children with immune thrombocytopenia. Blood. 2011;118(1):28-36. Elalfy MS, Abdelmaksoud AA, Eltonbary KY. Romiplostim in children with chronic refractory ITP: randomized placebo controlled study. Ann Hematol. 2011;90(11):1341-4. 6/12/2012 35

İntrakranial kanama/ hayatı tehdit eden kanamalar IVIG 1 gr/kg Yüksek doz MPZ 30 mg/kg Trombosit transfüzyonu Splenektomi 6/12/2012 36

NSAID ve Aspirin verilmemeli Web site www.itpkids.org (Boston Children s Hospital) 6/12/2012 37

6/12/2012 38

6/12/2012 39

6/12/2012 40

6/12/2012 41

15 yaş, kız 2 gündür solukluk, halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı Nefesinin yetmediğini hissediyor Özgeçmiş: özellik yok Aile öyküsü yok FM: Soluk görünümde ve skleraları ikterik KTA: 110/dk, kısa sistolik üfürüm (+) Diğer vital bulguları normal HM-LAP ø Dalak kot altında palpable 6/12/2012 42

Hb: 5.5 g/dl MCV, WBC, Plt sayısı normal Ret:%15 D coombs pozitif PY: sferosit, polikromazi, normoblastlar 6/12/2012 43

6/12/2012 44

Retikülosit artışı Periferik yıkım artışına kemik iliğinin yanıtı Kan kaybı veya hemoliz İntrensek nedenler Eritrosit enzim eksikliği Membrane hastalıkları Ekstrensek nedenler İmmün nedenler Non-immün nedenler 6/12/2012 45

6/12/2012 46

6/12/2012 47

6/12/2012 48

Anemi: Normositer (retikülosit yüksekliği) --- hafif makrositoz WBC ve Plt --- normal veya hafif yüksek Evans sendromu: Otoantikorlar --- ITP, OIHA, nötropeni Retikülosit Sağlıklı bir kemik iliğinin aniden gelişen anemiye yanıtı Retikülosit Kemik iliğinin viral enfeksiyon tarafından baskılanması veya anemiye neden olan otoantikorların retikülositleri de etkilemesi veya çok erken dönemde Kİ nin henüz yanıt vermemiş olması 6/12/2012 49

Sferositler: Eritrosit membran kaybının, sitoplazma kaybından fazla olması Özellikle sıcak antikorla (warm) gelişen OIHA de Eritrositlerin kümelenmesi/aglutinasyonu polivalan IgM yapısında antikorların neden olduğu Soğuk aglutinin hastalığı nda göze çarpar Normoblastlar: Kemik iliğinde artmış eritropoez 6/12/2012 50

6/12/2012 51

İdrar incelemesi: Normal veya Ekstravasküler hemolizde artmış bilirubin nedeniyle koyu sarı veya intravasküler hemolizde hemoglobinüri nedeniyle kırmızıkahverengi olabilir. 6/12/2012 52

DAT (Direct Antiglobulin Test) / Direk Coombs testi: OİHA de diagnostik test Eritrosit yüzey antijenlerine bağlanmış antikorları gösterir. Standart coombs reaktanı: Antihuman IgG Eritrositler antikorlarla kaplı ise Antihuman IgG bu antikorlara bağlanır ve eritrositlerin aglutinasyona neden olur ve test (+) sonuç verir 6/12/2012 53

OIHA de indirek bilirubin, LDH, AST yükselebilir. Haptoglobulin düşük bulunabilir. Ancak haptoglobulin çok faydalı ve diagnostik bir test değil İnfantlar yeterince haptoglobulin sentezlemeyebilir İnflamasyonda akut faz reaktanı olarak yükselebilir 6/12/2012 54

OIHA de Ak la kaplı eritrositler otoantikor cinsine göre intravasküler veya ekstravasküler (KC veya dalakta) alanda yıkılabilir. OIHA: sıcak veya soğuk Ak lar IgG tipi Ak larla kaplı eritrositler dalakta IgM tipi Ak larla kaplı eritrositler kompleman aracılı hemolizle yıkılır Anemi düzeyini hemolizin derecesi ve Kİ nin kompensatuar üretim hızı belirler. 6/12/2012 55

6/12/2012 56

OIHA: çocuklarda genellikle primer veya idiyopatik Sekonder: Altta yatan hastalığın başlangıç bulgusu Ensık nedenler: Otoimmün hastalıklar (SLE), Ailede otoimmün hastalık öyküsü (+) Konjenital immün yetmezlik, malignite öyküsü (+) İlaçlar: Kemoterapötikler, antibiyotikler 6/12/2012 57

Kardiyovasküler stabilite sağlanması için IV sıvı veya kristaloid gibi volum genişleticilerden kaçınılmalı; hastanın anemisini derinleştirebilir Eritrosit transfüzyonu: çözüm değil Antikorlar transfüze edilen eritrositleri de hemolize uğratabilir Kan bankası en erken şekilde haberdar edilmeli; cross problemleri yaşanabilir En az rxn veren eritrosit süspansiyonu kullanılmalıdır 6/12/2012 58

Hastanın vital bulguları ve Hb düzeyleri monitorize edilmeli.. Hemoliz devam ediyorsa hastanın stabilizasyonu kolayca bozulabilir 6/12/2012 59

OIHA olgularının %80 i IgG (sıcak Ak)--- steroid tdv Kortikosteroidler: Fc reseptörlerini bloke eder ve otoantikor üretimini baskılar MPZ: 1-2 mg/kg/gün IV--- 1-2 mg/kg/gün po --- aylar içerisinde azaltılarak kesilmeli MPZ tdv yanıt oranı: %80 Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M, et al. Autoimmune hemolytic anemia in children. Pediatr Hematol Oncol 2007;24:309-15. 6/12/2012 60

Paroksismal soğuk hemoglobinürisi: Soğukta rxn veren IgG tipi Ak lar Genellikle kendi kendini sınırlandırmakla birlikte kısa süreli steroid tdv.si gerekebilir Soğuk aglutinin hastalığı: Soğukta rxn veren IgM tipi Ak lar Steroid tdv.sine yanıtsızdır; IgM tipi antikorlar plazmaferezle uzaklaştırılabilir Hastalar soğuğa maruz bırakılmamalı Eritrosit süspansiyonları ısıtılarak transfüze edilmeli 6/12/2012 61

IVIG: 1. basamak tdv.de kullanılmasına rağmen tdv.ye yanıt oranları %30 lardadır. OIHA de standart tdv olarak değil ancak yardımcı tdv veya ağır-steroide yanıtsız olgularda kullanılabilecek bir tdv seçeneği Rituximab (anti-cd20 monoklonal Ak): Çocukluk çağı OIHA sinde diğer tedavilere dirençli olgularda kullanılmalıdır. OIHA li 15 çocukta yanıt oranı %87 olarak bildirilmiştir. Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC, et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune hemolyic anemia: results in 73 patients. Am J Hematol 1993;44:237-42. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood 2003;101:3857-61. 6/12/2012 62

Diğer immünsupresif tdv.ler: Siklosporin, 6-Merkaptopurin, Mikofenolat mofetil, Siklofosfamid Splenektomi: tam yanıt %30, parsiyel yanıt %30 6/12/2012 63

Başlangıçta hastanın Hb düzeyi 4-6 saat aralarla kontrol edilmeli Hb düzeyi çok düşük değil, Kalp yetmezliği yoksa, Transfüzyon yapılmaz Kliniği stabil Steroid Kardiyovasküler semptomlar ortaya çıkmışsa acil tx 1. Kan bankası otoantikoru tanımlamaya çalışmalıdır 2. Cross match işleminde en az rxn veren eritrositler verilmelidir. 6/12/2012 64

Transfüzyon hızı çok yavaş olmalı.. 5ml/kg, 4 saatte tx tamamlanmalı Hasta tx reaksiyonlarına karşı çok yakın takip edilmeli Renal yetmezlik gelişme riski nedeniyle hastalar iyi hidrate edilmeli ancak kardiyovasküler instabilite riski nedeniyle fazla hidrasyondan kaçınılmalı Hastaların aldığı- çıkardığı ve tansiyon takipleri yapılmalı 6/12/2012 65

6/12/2012 66

6/12/2012 67