T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. DAHİLİYE KLİNİĞİ Şef Uzm. Dr. İsmail EKİZOĞLU TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA SESSİZ MİYOKARD İSKEMİSİ TARAMASI VE SESSİZ İSKEMİ SAPTANAN HASTALARDA KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Muhammed Masum CANAT Koordinatör: Uzm. Dr. Rahime ÖZGÜR İstanbul 2009
ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım saygıdeğer hocam Dahiliye klinik şefi Uz.Dr. İsmail Ekizoğlu na, 1. Dahiliye önceki klinik şefi kıymetli hocam Uz.Dr. Ömer Şenkal a, Eğitim sürem boyunca her konuda anlayış, destek ve bilgilerini esirgemeyen, tez koordinatörüm klinik şef yardımcısı Uz.Dr. Rahime Özgür e, bilgi ve tecrübeleriyle mesleki gelişimime katkılar sağlayan klinik şef yardımcısı Uz.Dr. Osman Maviş e, Rotasyonlarım süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü Kardiyoloji kliniği, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları kliniği ve Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları kliniklerinde birlikte çalışma fırsatı bulduğum tüm hocalarıma, İhtisas sürem boyunca eğitimimde emekleri olan 1. Dahiliye ve 2. Dahiliye klinikleri tüm uzmanlarına, asistanlığım süresince birlikte dayanışma içinde çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm hemşirelere ve hastane personeline, Bugünlere gelmemde çok büyük emekleri olan, tüm eğitim hayatım boyunca desteklerini ve yardımlarını her zaman yanımda hissettiğim annem, babam, ablam ve kardeşime, Tüm bu yoğun süreç boyunca desteğini, yardımını ve sabrını esirgemeyen, üstün çaba ve fedakarlık gösteren çok değerli eşim Dr. Dilek Canat a, Ve varlığıyla hayatıma renk katan canım kızım Zeynep e, Sonsuz saygı ve sevgiyle teşekkürlerimi sunarım Dr. Muhammed Masum Canat i
Önsöz İçindekiler Kısaltmalar İÇİNDEKİLER i ii iii GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER Tanım 2 Epidemiyoloji 2 Sınıflama 4 Tanı 7 Tip 2 Diabetes Mellitus 12 Tedavi 15 Komplikasyonlar 27 DM ve Kardiyovasküler Hastalıklar 32 Sessiz Miyokard İskemisi 41 MATERYAL VE METOD 50 BULGULAR 52 TARTIŞMA 67 ÖZET VE SONUÇ 83 SUMMARY 85 KAYNAKLAR 87 ii
KISALTMALAR DM: Diabetes Mellitus KAH: Koroner arter hastalığı KVH: Kardiyovasküler hastalık SMİ: Sessiz miyokard iskemisi MPS: Miyokard perfüzyon sintigrafisi MI: Miyokard infarktüsü WHO: Dünya Sağlık Örgütü ADA: Amerikan Diyabet Cemiyeti EASD: European Association for the Study of Diabetes IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği LADA: Latent otoimmun diyabetli erişkin MODY: Gençlerin erişkin tipi diyabeti IGT: Bozulmuş glukoz toleransı IFG: Bozulmuş açlık glukozu OGTT: Oral glukoz tolerans testi AKŞ: Açlık kan şekeri TKŞ: Tokluk kan şekeri LDL: Düşük dansiteli lipoprotein HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein VKİ: Vücut kitle indeksi RAAS: Renin anjiyotensin aldosteron sistemi TBT: Tıbbi beslenme tedavisi iii
GİRİŞ VE AMAÇ Diabetes mellitus artan prevalansı ve kardiyovasküler hastalıklarla yakın ilişkisi nedeniyle çok önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Diyabetli olgularda ölümlerin yaklaşık %50-70 ine koroner arter hastalığı (KAH) neden olmaktadır (1,2) ve diyabeti olmayan yaşıtlarına göre tip 2 diyabetlilerde karrdiyovasküler olay riski 2-4 kat daha yüksektir (3). Yapılan büyük çalışmalara göre diyabetin kardiyovasküler hastalıklar için majör bir risk faktörü olduğu, hatta KAH ile eşdeğer kabul edilebileceği belirtilmiştir(4). Diyabette aterogenez, endotel disfonksiyonu, enflamatuvar sitokinler, insülin direnci, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin rolü, ileri glikasyon son ürünleri ve genetik faktörler gibi birçok fizyopatolojik mekanizma ile kompleks bir oluşumdur (5-11). Bu yüksek ateroskleroz riski, yalnızca klasik risk faktörleri ile açıklanabilecek düzeyin çok üstündedir. Koroner kalp hastalığının klinik görünümü diyabetli bir hastada; stable (kararlı) angina pektoris, unstable (kararsız) angina pektoris, miyokard infarktüsü (MI) ve ani ölüm şeklinde olabilir. Ayrıca sessiz miyokardiyal iskemi, ağrısız MI ve kalp yetersizliği normal populasyona göre tip 2 diyabet hastalarında daha sık görülmekte ve mortalitesi daha yüksek seyretmektedir. İlerlemiş obstrüktif KAH minimal semptomlu veya semptomsuz olabilir ve hızla ilerleyip MI ve ölüme yol açar. Bazı vakalarda ani ölüm KAH nın ilk belirtisi olabilir, koroner olayların %18 inin ilk olay olarak ani ölümle oluştuğu hesaplanmıştır (12,13). Ani kardiyak ölümlerin %50 sinden fazlası, daha önceden KAH öyküsü olmaksızın oluşur. Asemptomatik kişilerde egzersiz testi esnasında miyokard iskemisinin saptanmasının daha sonradan gelişecek koroner olay ve ölüm riskinin daha yüksek olduğunu gösterdiği ortaya konmuştur(14,15). Çalışmamızda tip 2 diyabet hastalarında miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) tekniği ile asemptomatik KAH sıklığını saptamayı ve sessiz iskemi saptadığımız hastaları; sigara kullanımı, hipertansiyon, diyabet regülasyon 1
düzeyi, dislipidemi, vücut kitle indeksi, bel çevresi, KAH aile öyküsü, gibi genel KAH risk faktörleri, diyebetik nefropati ve retinopati gibi diğer diyabet komplikasyonları, hastaların aldığı tedaviler ve tıbbi beslenme tedavisine uyum gibi bazı bireysel parametreleri kullanarak sessiz iskemi saptanmayan hastalar ile karşılaştırmayı amaçladık. GENEL BİLGİLER TANIM Diabetes mellitus çeşitli etyolojik faktörler nedeniyle oluşan, mutlak veya göreceli insülin eksikliği, insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak gelişen, hipergliseminin ana belirleyici olduğu, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik bir metabolizma hastalığıdır(16,17). Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemi, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozuklukları, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis oluşur(18). Kontrolsüz diyabetten kaynaklanan hiperglisemi akut komplikasyonlar ile ölüme yol açabilir, uzun dönemde tedavisi pahalı olan ve kronik sekeller bırakan kronik komplikasyonları (retinal, renal, nöral, kardiyak ve vasküler) ile yaşam kalitesini bozar. EPİDEMİYOLOJİ Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1, bazı etnik gruplarda ise 1/1 dir. Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) çalışmalarına göre dünyanın hemen her yerinde diyabet epidemisinden bahsedilmeye başlanmıştır. Buna göre 100 milyon civarındaki diyabetli sayısının 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşacağı beklenmektedir(19). ABD de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı %6.6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının %50 civarında olduğu 2
bildirilmiştir(20). Ülkemizde ise 1997-1998 yıllarında yapılan "Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi çalışması (TUDEP) verilerine göre, 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı %7.2, bozulmuş glukoz toleransı (IGT) %6.7, bilinmeyen diyabet oranının %30 olduğu bulunmuştur(19). Kuzey Kıbrıs Türk Toplumunda yapılan TÜDEP çalışması ile aynı yöntemin kullanıldığı çalışmada ise diyabet sıklığı %11,3, bozulmuş glukoz toleransının da %13,5 olduğu saptanmıştır (21). Tüm diyabetik hastaların %5-10'unu tip 1 DM oluşturur. Prevalansı toplumlara göre değişmekle birlikte yaklaşık %0.25-1 civarındadır. Her yıl yaklaşık yüz bin kişide 7-17 kişide tip 1 diyabet gelişmektedir(22). Tip 1 diabet insidansı dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidans azalır. Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır, yaş ilerledikçe insidans artmaktadır. Bununla beraber son yıllarda bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır(19). Kadınlarda tip 2 diabet prevalansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar. Avrupa da yapılan son çalışmalar, tip 2 diyabetten önce gelen bozulmuş açlık glukozu (IFG) ve IGT nin giderek arttığına ve özellikle yaş ilerledikçe daha fazla görüldüğüne işaret etmektedir. Bozulmuş glikoz toleransının 20-44 yaş grubunda %3-5 olan prevalansı, 65-74 yas grubunda %20-30 a yükselmektedir (23). Ülkemizde 2030 yılında diyabet prevelansının % 20 lere yaklaşması beklenmektedir ve 22 milyonun üzerinde diyabetli hastaya sahip olunacağı tahmin edilmektedir. Toplumda bu derece yaygın bulunmasının yanı sıra, hızlanmış ateroskleroza, retinopati, nefropati, nöropati gibi bazı özgün mikrovasküler komplikasyonlara yol açması nedeniyle hastalığın önemi artmaktadır. İnme riskinde 2 kat, kalp krizi riskinde 2 3 kat, özellikle ayaklarda periferik vasküler yetersizlik riskinde 50 kat artış söz konusudur (16). 3
SINIFLAMA Bugüne kadar hastalığın sınıflandırılması farklı birkaç şekilde yapılmıştır. Ancak yeni gelişmelerin ışığında, ortaya çıkan bazı karışıklıkları engellemek amacıyla, 1997 yılında Amerikan Diyabet Derneği(ADA) tarafından yeni bir sınıflandırma önerilmiştir. Bu sınıflandırmada, eskiden kullanılan "insülin dependent diabetes mellitus (IDDM)" ve "non insülin dependent diabetes mellitus (NIDDM)" terimleri, tedaviye yönelik terminoloji oldukları ve Tip 2 diyabetin tedavisinde karışıklığa neden oldukları gerekçesi ile kaldırılmıştır. Yerine "Tip 1 Diabetes Mellitus ve Tip 2 Diabetes Mellitus" terimleri kabul edilmiştir. ADA nın 1997 yılında önerdiği ve 2004 yılında güncellediği sınıflama Tablo 1 de gösterilmiştir. 1. Tip 1 diyabet (Genellikle mutlak insülin eksikliğine sebep olan β hücre yıkımı vardır) A.Otoimmün B.İdiopatik 2. Tip 2 diyabet (İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir) 3. Diğer spesifik diyabet tipleri A. β hücre fonksiyonunda genetik defektler (monogenik diyabet formları) a)mody 3 (HNF-1α) b)mody 2 (glukokinaz) c)mody 1 (HNF-4α) d)mody 4 (IPF-1) e)mody 5 (HNF-1β) f)mody 6 (NeuroD1) g)mitokondrial DNA e)diğerleri B. İnsülin etkisinde genetik defektler Tip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall Sendromu, Lipoatrofik diyabet, vd. C. Ekzokrin pankreas hastalıkları Pankreatit, Travma/pankreatektomi, Neoplazi, Kistik fibrozis, Hemokromatozis, Fibrokalkülöz pankreatopati, vd. D. Endokrinopatiler Akromegali, Cushing sendromu, Glukagonoma, Feokromasitoma, Hipertiroidizm, Somatostatinoma, Aldosteronoma, vd. E. İlaç ya da kimyasal maddeler Vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksid, β- adrenerjik agonistler, tiyazidler, dilantin, α-interferon, atipik antipsikotikler, antiviral ilaçlar, 4
vd. F. İnfeksiyonlar Konjenital rubella, CMV, vd. G. İmmün kökenli nadir görülen diyabet formları Stiff-man sendromu, anti-insülin reseptör antikorları, vd. H. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram (DIDMOAD) sendromu, Friedreich ataksisi, Huntington koresi, Laurence-Moon-Biedl sendromu, Myotonik distrofi, Porfiria, Prader-Willi sendromu, Alström sendromu vd. 4. Gestasyonel diabetes mellitus (Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet) HNF-1α: Hepatosit nükleer faktör-1α, MODY 1-6: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-6 (maturity onset diabetes of the young 1-6), HNF-4α: Hepatosit nükleer faktör-1α, IPF-1: İnsülin promotör faktör-1, HNF- 1β: Hepatosit nükleer faktör-1β, NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon 1. Tablo 1:DM un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2004) LADA ( Latent Autoimmune Diabetes Adult: Latent Otoimmun Diyabetli Erişkin ): Tip 1 otoimmun diyabet içine girmekle beraber onun oldukça yavaş ilerleyen formudur. Hastaların çoğu genelde obez değildir ve aile anamnezlerinde belirgin özellik yoktur. Ayrıca GADA ve ICA da pozitiftir. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young: Gençlerin Erişkin Tipi Diyabeti): Tip 2 diyabetin erken yaşta başlayan ve otozomal dominant kalıtımla geçen alt grubudur. En az iki aile bireyinde 25 yaştan önce diyabet başlamalıdır. Ailelerin en az yarısında en az üç nesil boyunca vertikal bir geçişin olduğu otozomal kalıtım özelliği mevcuttur. Prevalans Avrupa da %0.5-1 arasında değişmektedir(24). Tip 2 diyabette ise hem insülin eksikliği hem de insülin direnci mevcuttur. Buna bağlı olarak Tip 2 diyabetten farkı genetik olarak programlanmış beta hücre disfonksiyonuna bağlı insülinin yetersiz salınmasıdır (25,26). GLUT 2 glukoz transporteri ile beta hücresine taşınan glukoz, glukokinaz tarafından fosforlanması ile ATP oluşur. ATP beta hücre membranındaki K kanallarını kapatarak depolarizasyona yol açar ve Ca un hücre içine girişi ile insülin salglanmaya başlar. MODY2 de 7. kromozomun kısa kolunda bulunan glukokinaz geninde mutasyon mevcuttur. Sonuç olarak da 5
insülinin salglanması için gereken glukoz eşiği anormal olarak yükselmekte ve diyabet gelişmektedir. Hastalarda bozulmuş glukoz toleransı ve açlık hiperglisemisi mevcuttur. Ketoasidoz görülmez. Obez değildirler. Açlık insülin düzeyi, normal guruba göre aynı olmasına rağmen hiperglisemiye göre nispeten düşüktür (24). Gestasyonel Diyabet: Gebelik döneminde başlamış olan veya ilk olarak gebelik döneminde tesbit edilen glukoz intoleransdır. Glukoz toleransının bozulması normalde gebelik süresi içinde özellikle 3. trimesterde ortaya çıkar. Bu evrede insülin direnci bulunmaktadır. Glikoza insülin cevabı normal evrenin 2 kat kadarıdır. Aynı zamanda karaciğerin glikojen depolama yeteneği azalmıştır, fakat mobilizasyonu artmıştır. Gestasyonel diyabet için tarama testi genelde 24-28. haftalar arasında yapılmaktadır. 50 gr. oral glukoz yüklemesinden 1 saat sonra plazma glukoz ölçümü yapılır. Testte gebenin aç olması gerekmez. 1 saat sonra 140 mg/dl yi geçen değerler tam diagnostik test ihtiyacını doğurur (açlık durumunda 100 gr. glukoz ile 3 saatlik OGTT ). Genellikle asemptomatik bir durumdur. Doğumla birlikte sıkılıkla düzelir, ancak daha sonraki gebeliklerde tekrarlar. Tip 2 diyabet için önemli bir risk faktörüdür. Belirli faktörler bazı kadınları gebelikte oluşabilecek glukoz intolerans açısından düşük risk grubuna sokar. Bu düşük risk grubu 25 yaş altnda ve normal vücut ağırlığında olanlar, ailede diyabet hikayesi olmayanlar ve yüksek diyabet prevalansı mevcut olan ırklardan (yerli Amerikan, Afrikalı-Amerikalı, Asyalı) olmayanları içerir (27). Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT:Impaired Glucose Tolerance) ve Bozulmuş Açlık Glukozu (IFG : Impaired Fasting Glucose): Normalin üstünde ancak diyabet tanısı koyduracak düzeyin altındaki glukoz seviyelerini içeren metabolik evreyi tarif ederler(24). Bozulumuş açlık glukozunda insülin sekresyon yetmezliği bulunmaktadır. Açlık kan şekeri 100-125 arasında olup erkek cinsiyette daha sıktır. Bozulmuş glukoz toleransı ise insülin direncini gösterir. Tanısı açlık plazma glukozu 125 mg/dl nin altında ve 2. saat OGTT düzeyleri 140-199 arasındadır. Kadın cinsiyette daha fazladır 6
(24,27). Bozulmuş glukoz toleransı ile tip 2 diyabet fizyopatolojisi birbirine benzer. Her ikisinde de açlık plazma insülin seviyeleri yüksektir. Ancak bozulmuş glukoz toleransında hepatik glukoz üretimi bozulmadığından açlık kan şekeri yükselmez (24). Bozulmuş glukoz toleransı olan kişiler günlük yaşamlarında öglisemik olup glikolize hemoglobin düzeyleri de normal veya normale yakındır. OGTT ile oral glukoz yüklemesinden sonra manifest hiperglisemi ortaya çıkar (28). Bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransının yaş ilerledikçe görülme sıklığı artar. Glukoz intoleransı ve hiperglisemi, insülinin aracılık ettiği glukoz uptake ve metabolizmasını bozan iskelet kasındaki postreseptör insülin rezistansına bağlıdır. Framingam çalışmasnda 70 yaş ve üzerinde diyabet ve bozulmuş glukoz toleransı prevalans %10 olarak bulunmuştur (29). Bu oranın yaşla artma nedeni; orta ve daha ileri yaşlarda obezitenin artması ve diyabetin ortaya çıkmasına yardım etmesi ile toplumda diyabet taramasının daha yaygın hale gelmesidir (24). TANI Diabetes Mellitus tanı kriterleri 1997 ve 2003 yılında ADA, 1999 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yeniden düzenlenmiştir. Diyabet tanısı için kan glukoz ölçümü ve Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT) en sık kullanılan testlerdir. OGTT ile diyabet tanısı aldığı halde, AKG ile diyabet saptanmayan kişilerde glikozillenmiş HbA1C yüksek değildir (<%6). Bu nedenle -özellikle yöntemin standardizasyonundaki sorunlar da dikkate alındığında- HbA1C diyabet tarama ya da tanı testi olarak kullanılmamalıdır. Tanı kriterleri venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile yapılan ölçümlere dayanmaktadır. Klinikte veya hastaların evde glisemi takibinde kullandıkları tam kan glukoz (KG), kapiller KG ve serum glukoz düzeyleri biraz daha düşüktür. Plazma ve serumdaki kan glikozu, tam kan glikozu değerinden yaklaşık %5 kadar fazladır. 7
Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozuklukları için 2003 yılı revizyonunu da kapsayan yeni tanı kriterleri Tablo 2 de görülmektedir. Diabetes mellitus Rasgele glukoz (+diyabet semptomları) AKG (en az 8 saat açlığı takiben) OGTT de 2. saat KG Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) Venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile ölçülmüş glukoz değeri, mg/dl 200 126 200 OGTT de 2. saat KG 140-199 Bozulmuş açlık glukozu (IFG) AKG (en az 8 saat açlığı takiben) 100-125 Tablo 2: DM tanı kriterleri Görüldüğü gibi diyabet tanısı üç yöntemle konulabilir. Çok ağır diyabet semptomlarının bulunduğu durumlar dışında, genellikle hangi yöntemle diyabet tanısı konulmuşsa daha sonraki bir gün diğer bir yöntemle de tanı doğrulanmalıdır. Prediyabet Daha önce Sınırda Diyabet ya da Latent Diyabet diye anılan IGT ve IFG, artık Prediyabet olarak kabul edilmektedir. Her ikisi de diyabet ve kardiyovasküler hastalık (KVH) için önemli risk faktörleridir. Tablo 2 den görüldüğü gibi, izole IFG için AKG 100-125 mg/dl ve 2.saat KG <140 mg/dl, buna karşılık izole IGT için 2.saat KG 140-199 mg/dl ve AKG <100 mg/dl olması gerektiği geniş ölçüde kabul görmektedir. Buna göre Kombine IFG + IGT olarak bilinen durumda hem AKG 100-125 mg/dl hem de 2.saat KG 140-199 mg/dl arasında olmalıdır. Bu kategori glukoz metabolizmasının ileri derecede bozukluğunu ifade eder. 8
WHO ve IDF 2006 yılı raporunda AKG 100-110 mg/dl arasında bulunan kişilerin çok az bir kısmında diyabet olabileceğinden ve bu sınırdaki kişilerde yapılması gerekecek OGTT nin getireceği ek maliyetten hareketle, normal AKG için üst sınırın 110 mg/dl olması gerektiği belirtilmiş ve 1999 yılı IFG tanımının 110-125 mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. WHO/IDF raporunda ayrıca IFG/IGT kategorileri için Glukoz Metabolizmas n n Ara (Intermedier) Bozuklukları teriminin kullanılması tavsiye edilmektedir. Buna karşılık, ADA ve EASD 2007 yılında yayınlanan son konsensus raporlarında ise 2003 yılındaki revizyona uygun olarak normal AKG üst sınırının 100 mg/dl olmasını ve IFG/IGT kriterlerinin ve bu bozukluklar için kullanılan Prediyabet teriminin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır. Tip 1 ve tip 2 diyabetin rutin tanısı için OGTT önerilmemektedir. Diyabet tanısı için; çocuklarda ve gebe olmayan yetişkinlerde açlık plazma glukoz ölçümlerinin değerlendirilmesi önerilmektedir (30,31). OGTT AKG ndan daha duyarlı ve spesifik bir test olmasına karşın, zor ve tekrarlanabilirliği düşüktür. Bu nedenle OGTT, bozulmuş açlık glukozu olanlar veya AKG normal ancak yüksek risk taşıyanların (Tablo 3) değerlendirilmesinde (Tablo 4) yararlıdır. 1. Soy geçmişinde diyabet öyküsü 2. Obezite (VKİ 27 kg/m2, bel/kalça oranı > 1.0 ve/veya android obez) 3. Yaş 45 4. Irk, etnisite (Hispanik Amerikalılar, Pasifik adalılar, vs.) 5. Gestasyonel diyabet veya makrozomi öyküsü ( 4 kg) 6. Glikozüri 7. Diyabetojenik ilaç kullanımı 8. Sekonder diyabete yol açabilecek hastalığı olanlar 9. Polikistik over sendromu 10. Daha önce IFG veya IGT tanısı alanlar 11. Hipertansiyon (Kan basıncı >= 140/90 mmhg) 12. HDL kolesterol değeri <35 mg/dl ve/veya trigliserid değeri >250 mg/dl olanlar Tablo 3: Tip 2 diyabet in yüksek risk grupları: (32,33,34) 9
Normal glukoz toleransı Bozulmuş glukoz toleransı Diabetes mellitus 2. saat plazma glukozu <140 mg/dl 2. saat plazma glukozu 140-199 mg/dl 2. saat plazma glukozu 200 mg/dl Tablo 4: OGTT değerlendirilmesi (30,31) Standart OGTT testinin endikasyonları: (35) Diyabet ve gestasyonel glikoz intoleransının araştırılması amacı ile Obez ve ailede diyabet öyküsü bulunan bireylerde Ailesinde MODY tipi diyabet bulunanlarda İri bebek doğuran kadınlarda (>4000 g) Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı olanlarda Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glikozüri saptanan vakalarda bu olaylar geçtikten sonra Metabolik sendrom düşünülen vakalarda reaktif hiperglisemiye uygun yakınmaları olan kisilerde uygulanmalıdır. Diyabet tanısının basitleştirilmesi ile hatasız bir şekilde diyabet tanısı konulan bireylerin sayısını arttırmak mümkün olabilir (36). Bu hastalığın ileri döneminde gelişebilecek mikro ve makro vasküler komplikasyonların daha iyi önlenebilmesi tanının erken konulması ve metabolik kontrolün iyi yapılması ile mümkün olacaktır. Yapılan çeşitli çalışmalarda, bozulmuş glikoz toleransı olan hastalarda diyabetin kardiyovasküler komplikasyonlarının görülme riskinin %26, 10 yıl içinde diyabet geliştirme riskinin ise %30 civarında olduğu gösterilmiştir. Bu dönemin de, tanıdan 2-12 yıl önce oluştuğu bildirilmektedir(35). O halde, diyabetin komplikasyonları, klasik semptomların ortaya çıkmasından yıllar önce oluşmaya başlamaktadır. Erken tanı ve erken 10
tedaviyi mümkün kılabilecek parametreler ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır (33,36, 37). Diabetes Mellitus ta Yeni Tanı Yöntemleri: Bunlar başlıca 4 gruptur. 1. İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip 1 diyabetin teşhisinde değerlidirler (47,48). Tip 1 diyabette rutin olarak otoantikorların ölçülmesine gerek yoktur. LADA gibi otoimmun diyabet formlarının belirlenmesinde yararlanılabilir. - Adacık hücresi stoplazmik antikoru (islet cell antibody: ICA) - İnsülin otoantikoru (insulin auto antibody: IAA) - Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları (Anti-GAD) - Anti-tirozin fosfataz ve anti-fogrin antikorları (IA2 ve IA2-β) 2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glikoz ve C-peptid oranları: C-peptid düzeyi, pankreas β-hücre (endojen insülin) rezervini yansıtır. Tip 1 diyabette rutin olarak ölçülmesine gerek yoktur. LADA gibi otoimmun diyabet formlarının tip 2 diyabetten ayrılmasında ve insülin tedavisine geçilecek tip 2 diyabet olgularının belirlenmesinde açlık ve uyarılmış C-peptid düzeyleri ölçülebilir. Ancak aşırı hiperglisemi durumunda glukoz toksisitesinin pankreas β-hücrelerine etkisi nedeniyle C-peptid düzeyi gerçek endojen insülin rezervini yansıtmayabilir. Ayrıca periferik insülin direnci belirlenmesinde kullanılır. - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - İnsülin tolerans testi (ITT) - İnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assesment (HOMA) - Continiuos infusion of glucose with model assesment 3. Beta hücre stimülasyon testleri: - İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) 11
- Glukagon testi - Standart mixt meal ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4. Diğer testler: - Kapiller bazal membran kalınlığının ölçümü - Glukoz taşıyıcılarının ölçümü - Amylin (İslet Amiloid Polipeptid - IAPP) ölçümü TİP 2 DİABETES MELLİTUS Toplumda en sık görülen diyabet tipidir, DM un %80-90 ı tip 2 DM tur ve tip 2 DM hastalarının %80 den fazlası obezdir. Daha önceleri insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olarak isimlendirilen (NIDDM) Tip 2 DM ilerleyici bir hastalıktır ve değişken oranlarda insülin direnci, ilerleyici β hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir. İnsülin konsantrasyonları insülin direncinin büyüklüğüne bağlı olarak yüksek olabilir. Bu olay süreğen değildir. Sürekli uyarı ile insülin salgılayan β hücreleri yorulur, hatta amyline ile kaplanarak insülin salgısı azalır. İnsülin direncine insülin yetersizliği ve hatta yokluğu eklenerek diyabetin fizyopatolojik tablosu tamamlanır. Tip 2 diyabetik kişiler başlangıçta ve sıklıkla hayat boyu yaşamak için insülin tedavisine gereksinim duymazlar. Yaklaşık 1/3-1/4' ü insülin tedavisi ihtiyacı gösterir. İnsülin insanlarda ve diğer memelilerde pulsatil biçimde salgılanır. Açlık durumunda insanlar 11-13 dakika periyodisiteye sahip plazma insülin düzeyi dalgalanmaları gösterirler. Bu salgılanma glukoz konsantrasyonlarının dalgalanmaları ile eş zamanlıdır. Tip 2 diyabette insülin salgılanmasının hızlı dalgalanmaları kaybolmuştur ve büyük amplitüdlü salınımların (pulse) sayısı normal kalmakla birlikte amplitüdü azalmıştır. Bu kaybın tip 2 diyabetin erken evrelerinde oluştuğu görülmektedir. Böylece bu dalgalanmaların kaybı yalnızca 12
erken tip 2 diyabetin belirleyicisi olabilmekle kalmaz, aynı zamanda karaciğer ve hasta insülin etkisinin azalmasıyla hiperglisemiye katkıda bulunabilir(38). Tip 2 diyabetin özellikleri Tablo 5 te özetlenmiştir. 1.Tip 2 DM hem insülin sekresyonu hem de insülin etkisinde bozuklukla birliktedir. 2.Tip 2 DM herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar. Ancak obezite artışının sonucu olarak özellikle son 10-15 yılda çocukluk veya adolesan çağlarında ortaya çıkan tip 2 diyabet vakaları artmaya başlamıştır. 3. Güçlü bir genetik yatkınlık söz konusudur. Ailede genetik yoğunluk arttıkça, sonraki nesillerde diyabet riski artar ve hastalık daha erken yaşlarda görülmeye başlar. 4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80'inde obezite hikayesi olsa da özellikle yaşlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir. 5. Hastalık genellikle sinsi başlangıçlıdır, diyabetin klasik semptomları olan polidipsi, polifaji, kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kez de uzun süren bir asemptomatik dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur. 6. Tip 2 diabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, ama uzun süreli hiperglisemik seyirde, β ücre h rezervinin azaldığı ileri dönemlerde ve ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) DKA gelişebilir. 7. Tip 2 diabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler. Tablo 5: Tip 2 DM un Özellikleri Patogenezinde ağırlıklı olarak insülin direnci rol oynamasına rağmen kesin etiyoloji bilinmemektedir. Genetik faktörler tip 1 diyabete göre kesinlikle daha fazla rol almaktadır. Tek yumurta ikizi çalışmalarında % 75'in üzerinde bu hastalıkta beraberliğin var olduğu gösterilmiştir. Tip 1 diyabetten farklı olarak dolaşan adacık hücre antikoru bulunmamaktadır. Çevre faktörleri ile genetik faktörler şu üç mekanizma ile tip 2 diabete yol açarlar (39,40) : a) Periferik dokularda insülin direnci 13
b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karaciğerde glikoz üretiminin artması Bu hastalarda temel bozukluk insülinin fizyolojik etkilerine karşı periferik dokularda, özellikle de çizgili kaslarda direnç gelişmesidir. İnsülin direncini oluşturabilen veya arttırabilen etkenler arasında yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, psişik ve fiziksel stresler, glukokortikoid ve seks hormonu yapısındaki bazı ilaçlar, akromegali, cushing hastalığı ve benzeri endokrinopatiler, gebelik, glukoz toksisitesine yol açan uzun süreli hiperglisemi ve genetik yatkınlık bulunur. Tip 2 diyabette beta hücrelerinin kan şeker düzeyine yanıtı anormaldir. Ancak yapılan deneyler göstermiştir ki hasta beta hücrelerinin nörojenik uyarılara, oral antidiyabetiklere ve sekretine karşı insülin yanıtının bozulmamış olduğunu göstermiştir. Tip 2 diyabette özellikle glukoza karşı erken insülin yanıtında bir bozukluk mevcuttur ve beta hücresi glikozu tanımakta güçlük çeker. Gençlerde ortaya çıkan erişkin tipi diyabette (MODY) ve klasik tip 2 diyabetli olguların bir kısmında genetik olarak belirlenen glukokinaz enzim eksikligi bu bozukluğa neden olur. Karaciğerden glukoz üretiminin artması kısmen insülin eksikliğinden ve bunun sebep olduğu glukagon fazlalığından, kısmen de insülinin etkisizliğinden kaynaklanır. Bu bozukluğun sonucu olarak açlık hiperglisemisi gelişmektedir. Tip 2 Diabetes Mellitus üç evreye ayrılır (41): Preklinik evre: Beta hücre fonksiyonları nisbeten normal olduğundan bu evrede, periferdeki insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak (hiperinsülinemi) aşılmaya çalışılmakta ve böylece bir süre normal glukoz toleransı sürdürülmektedir. Bu dönemde kan glukozu normal düzeydedir. OGTT normaldır. Bozulmuş glukoz toleransı dönemi: Aşırı çalışan beta hücrelerinde bitkinlik ve salgı yetmezliği gelişir. OGTT patolojik olmuştur. Açlık glisemisi normal olduğu halde OGTT de ikinci saat değeri 140 mg/dl nin üstüne çıkmaktadır. Bu dönemde de hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferik direnci 14
aşamamaktadır. Özellikle bol karbonhidratlı yemeklerden sonra poliüri ve polidipsi gelişebilir. Bu dönemde KAH için risk faktörleri olan hipertansiyon, hipertrigliseridemi, HDL-kolesterol düşüklüğü sık görülür ve bu nedenle makrovasküler komplikasyonlar gelişebilmektedir. Preklinik ve bozulmuş glikoz toleransı evrelerinin ikisine birden kompanse periferik insülin direnci dönemi denir. Kompanse dönemde insülin direncine sebep olan non-genetik faktörler azaltılabilirse aşikar diyabet ortaya çıkışı da geciktirilebilir. Kompanse dönemde aşikar diabete geçişin ortalama 10-20 yıl olduğu düşünülmektedir. Aşikar diyabet: Bu döneme geçişte üç önemli mekanizma işler. İlki ve en önemlisi beta hücre sayı ve salgı fonksiyonunda azalmadır. Bunu genetik belirlese de, hiperglisemi ve artmış yağ asitlerinin toksik etkisi de beta hücre fonksiyonlarını bozabilmektedir. İkinci mekanizma karaciğer glukoz üretiminin artmasıdır ki bu bozulmuş glukoz toleransı döneminde genelde normaldır. Üçüncü mekanizma ise periferik insülin direncinin giderek artmasıdır. Aşikar diyabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiyabetik ajanlar yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla beraber uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyulur (40). TEDAVİ 1. Tip 2 Diyabet Tedavisine Güncel Yaklaşım Son yıllarda tip 2 diyabetli hastaların tedavisine yaklaşım biçimi büyük ölçüde değişmiştir. Yeni önerilere göre glisemik kontrol hedeflerin daha aşağı çekilmesi ve geleneksel basamaklı tedavinin yerine insülin ve kombinasyon tedavilerine daha erken başlanması benimsenmiştir. Tip 2 diyabet tedavisinde geniş çapta kabul gören, iki güncel yaklaşım biçimi aşağıda özetlenmiştir: 15
a) IDF önerileri: Tip 2 diyabetli hastaların tedaviye uyumlarını artırmak ve HbA1C düzeylerini düşürerek hastalığın morbidite ve mortalitesini azaltmak amacı ile 2005 yılında IDF-Avrupa Bölgesi tarafından oluşturulan Tip 2 Diyabet Tedavisinde Küresel Ortaklık Grubu, tip 2 diyabetin daha erken ve daha agresif biçimde tedavi edilmesini önermektedir (Tablo 6). - Hedef HbA1C %6.5 olmalı ve tedavinin ilk 6 ayında bu hedefe ulaşılmasının sağlanması, - Başlangıçta HbA1C >%9 olan hastalarda OAD kombinasyonları ve gerekiyorsa insülin tedavisine başlanması, - Başlangıç HbA1C <%9 olan hastalarda, ön plandaki patogeneze dayalı OAD monoterapisine (insülin salgılatıcı ya da insülin duyarlılaştırıcı) başlanması, - 3 ay sonunda HbA1C hedefi sağlanamamışsa ikinci bir grup OAD veya insülin eklenmesi uygun görülmektedir (42). Tablo 6: Tip 2 DM tedavi yaklaşımı için 2005 IDF önerileri b) EASD/ADA önerileri: 2006 yılında EASD ve ADA tarafından yayınlanan Tip 2 Diyabetlilerde Tedaviye Başlama ve Tedaviyi Düzenleme Kılavuzu nda tip 2 diyabetli hastalarda uygulanması önerilen yeni tedavi algoritmi belirlenmiştir (Tablo 7). - Hedef HbA1C değerinin %7, açlık ve öğün öncesi gliseminin 70-130 mg/dl ve tokluk pik gliseminin <180 mg/dl olması, - Yeni tanı alan tip 2 diyabetli hastalarda yaşam tarzı değişimi ile eş zamanlı olarak (herhangi bir kontrendikasyon yoksa) metformin de başlanması, - 2-3 ay içinde hedef HbA1C düzeyine ulaşılamamışsa sulfonilüre, tiazolidinedion (glitazon) ya da bazal insülin seçeneklerinden birinin tedaviye eklenmesi, - İkinci basamak tedavinin yetersiz kalması durumunda daha yoğun bir insülin tedavisine geçilmesi veya üçüncü bir OAD eklenmesi - Glisemik kontrolün sağlanamaması durumunda bazal-bolus insülin tedavisine geçilmesi - Başlangıçta HbA1C >%8.5 olan ve ciddi hiperglisemik semptomları bulunan hastalarda insülin ile tedaviye başlanması önerilmektedir (42). Tablo 7: Tip 2 DM tedavi yaklaşımı için 2006 EASD/ADA önerileri 16
2. Tip 2 diyabet tedavisinde Yaşam Tarzı Önerileri a) Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT) Amerikan Diyetisyenler Birliği ve ADA, tip 1 ve tip 2 diyabetlilerin tanıyı izleyen ilk bir ay içinde, gestasyonel diyabet olgularının ise tanıyı izleyen ilk hafta içinde mümkünse diyabet ekibinde bulunan bir diyetisyene sevk edilmesini ve TBT için 2-3 vizitte toplam 2,5 3 saat ayrılması gerektiğini önermektedir. Diyabetin önlenmesi ve tedavisinde TBT nin amaçları: 1. Metabolik kontrolü sağlamak 2. Besin öğesi alımını yaşam tarzını modifiye ederek diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişme oranını azaltmak veya önlemek 3. Bireyin kişisel ve kültürel tercihlerini ve değişime istekliliğini dikkate alarak beslenme gereksinimini belirlemek 4. Besin seçiminde bilimsel kanıtlarla desteklenmiş sınırlamaları yaparken yemek yemenin zevkini sağlamak. 5. Tip 1 diyabetli gençler, tip 2 diyabetli gençler, diyabetli gebe veya emziren kadınlar ve yetişkinler için yaşamın değişik dönemlerinde gerekli besin gereksinimlerini karşılamak 6. İnsülin veya insülin salgılatıcı ilaç kullananlarda, akut hastalıklarda, diyabet tedavisi, hipogliseminin tedavisi ve önlenmesi, egzersiz konusunda kendi kendini yönetme eğitimini sağlamak. TBT nin etkinliği: Prediyabetli veya diyabetli hastalar bireyselleştirilmiş TBT almalıdır. Bu tedavi diplomalı bir diyetisyen tarafından en iyi biçimde sağlanabilir. Beslenme eğitimi prediyabetli veya diyabetli kişinin bireysel gereksinimlere, gerekli değişiklikleri yapabilirlik durumuna, değişime istekliliğine duyarlı olmalıdır. TBT, HbA1C düzeylerinde, tip 1 diyabetlilerde yaklaşık %1, tip 2 diyabetlilerde %1-2, LDL kolesterol düzeylerinde 15-25 mg/dl azalma sağlar (42). 17
b) Diyabette Egzersiz ve Fizik Aktivite Diyabetli bireyin fiziksel aktivitesini artırması, KG ve lipid düzeyleri ile kan basıncı kontrolünün sağlanmasını kolaylaştırır. Fiziksel aktiviteyi artırmayı hedefleyen bir egzersiz programına başlamadan önce, diyabetli bireyin egzersizin olası yan etkileri ve kontrendikasyonları yönünden dikkatli bir şekilde araştırılması gereklidir. Kişisel gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre egzersizi bireyselleştirmek gerekir. Prediyabetli ve diyabetli (özellikle tip 2) bireylerin kilo vermeye yönelik olarak planlanan kalori kıısıtlaması ile birlikte haftada toplam 150 dakika civarında ılımlı fiziksel aktivite (örneğin, tempolu yürüme) programı uygulamaları gereklidir. Egzersiz sırasında hastanın kalp hızını kendi kendine izlemesi ve maksimal kalp hızının (Maksimal kalp hızı=220 yaş) %60-80 civarında ayarlaması önerilir. İstirahat kalp hızına göre egzersiz kalp hızı bireysel olarak ayarlanabilir. Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğuma egzersizleri ihmal edilmemelidir (42). 3. Oral Antidiyabetik İlaçların Kullanım İlkeleri Oral antidiyabetik ilaçlar tip 2 diyabette yaşam tarzı önerilerine (TBT ve fiziksel aktivite) ilave olarak kullanılabilir. OAD ler gebelikte kontrendikedir. Başlıca insülin salgılatıcı (sekretogog), insülin duyarlılaştırıcı (sensitizer) ve α - glukozidaz inhibitörleri olarak üç grup OAD vardır. Ayrıca yeni geliştirilen ve bir kısmı oral olarak kullanılabilen insülinomimetik ilaçlar da tip 2 diyabet tedavisinde geniş kullanım alanı bulabilecektir. a) İnsülin Salgılatıcı İlaçlar Bu grupta pankreas β-hücrelerinden insülin salınımını artıran sulfonilüreler ile etki mekanizması benzer ancak etki süresi daha kısa olan glinidler de yer alır (Tablo 8). 18
Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı A.SÜLFONİLÜRELER (2. Kuşak Sülfonilüreler) Glipizid Minidiab 5 mg tb 2.5-40 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam ) Glipizid kontrollü salınımlı formu Glucotrol XL 5, 10 mg tb 5-20 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce Gliklazid 80 mg tb Gliklazid modifiye salınımlı formu Diamicron, Betanorm, Oramikron, Glumikron, Glikron 80 mg tb Diamicron MR, Betanorm MR, Efikas MR 30 mg tb Glibenklamid Gliben, Dianorm 5 mg; Diyaben 3.5, 5 mg tb Glimepirid Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2, 3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg tb veya kahvaltıda 80-240 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) 30-90 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda 1.25-20 mg Günde 1-2 kez, yemekte 1-8 mg Günde 1 kez, Kahvaltıdan önce veya kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glibornurid Glutril 25 mg tb 12,5-75 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam ) Glikuidon Glurenorm 30 mg tb 15-120 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) B. MEGLİTİNİDLER ( Kısa etkili sekretogoglar) Repaglinid Novonorm, Novade 0.5, 1, 2 mg tb Nateglinid Starlix, İncuria 120 mg tb 0.5-6 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce 60-360 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce Tablo 8: İnsülin salgılatıcı ilaçlar 19
İnsülin salgılatıcı ilaçların yan etkileri: Hipoglisemi, alerji, deri döküntüleri, flushing (klorpropamid), hepatotoksisite, hematolojik toksisite ( agranülositoz, kemik iliği aplazisi) olarak sayılabilir. İnsülin salgılatıcı ilaçların kontrendikasyonları: -Tip 1 diabetes mellitus (Özellikle LADA ile ayırıcı tanının iyi yapılması gerekir) -Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vd. nedenler) -Diyabet koması (DKA, HHD) -Gebelik -Travma, stres, cerrahi müdahale -Ağır infeksiyon -Sulfonilüre alerjisi -Ağır hipoglisemiye yatkınlık -Karaciğer ve böbrek yetmezliği Ayrıca diyabetli hastalarda kullanılan pek çok ilaç çeşitli mekanizmalar ile sulfonilürelerin etkisini değiştirebilir. Bu ilaçlar kullanılacağı zaman sulfonilüre dozunun ayarlanması gerekebilir (42). b) İnsülin Duyarlılaştırıcı (sensitizer) İlaçlar Bu grupta biguanid ve tiazolidinedion (glitazon) olmak üzere iki alt grup ilaç yer alir (Tablo 9). Biguanidler karaciğer düzeyinde, glitazonlar ise daha ziyade yağ dokusu düzeyinde insülin duyarlılığını artırıcı etki gösterirler. Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı A. BİGUANİDLER Metformin HCl Metformin HCl uzatılmış salınımlı * Glucophage, Glukofen, Matofin 500, 850, 1000 mg; Glifor, Diaformin 850, 1000 mg; Gluformin retard, Glukofen retard 850 mg tb Glucophage XR 500, 1000 mg tb; 500-2550 mg Günde 1-2 kez, yemekte veya tok karnına 500-2000 mg Günde 1 kez, yemekle birlikte veya 20
Glumetza extended release 1000 mg tb B. TİAZOLİDİNDİONLAR ( Glitazonlar, TZD ler) Rosiglitazon Avandia 4 mg; Rosenda, Rosvel, Rositaz 4, 8 mg tb Pioglitazon *Ülkemizde yok Actos 15, 30 mg; Glifix, Piogtan, Dropia, Piondia 15, 30, 45 mg tb Tablo 9: İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar Metforminin yan etkileri: tok, tercihen akşam 2-8 mg Günde 1-2 kez, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız 15-45 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız Gastrointestinal irritasyon (gaz, şişkinlik gibi yan etkiler genellikle geçicidir), kramplar, diyare, ağızda metalik tad, B-12 vitamin eksikliği, laktik asidoz (insidens %0.03) olarak sayılabilir. Metforminin kontrendikasyonları: Renal fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin >1.4 mg/dl), hepatik fonksiyon bozukluğu, laktik asidoz öyküsü, kronik alkolizm, KV kollaps, akut MI, ketonemi ve ketonüri, konjestif kalp yetmezliği, kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı), periferik damar hastalığı, major cerrahi girişim, gebelik ve emzirme dönemidir. Glitazonların yan etkileri: Ödem, anemi, konjestif kalp yetersizliği (özellikle yoğun insülin tedavisi ile birlikte kullanıldığında), sıvı retansiyonu, kilo artışı, LDL-kolesterol artışı (özellikle rosiglitazonda), transaminazlarda yükselme olarak sayılabilir. Ayrıca KV olay (fatal ve nonfatal) ve postmenopozal kadınlarda kırık riskinde artış yönünden bu grup ilaçlar halen sorgulanmaktadır. Glitazonların kontrendikasyonları: Alanin amino transferaz (ALT) >2.5 X normal üst sınır, New York Kalp Cemiyeti kriterlerine göre sınıf III-IV te olmak, konjestif kalp yetersizliği, 21
c) α-glukozidaz İnhibitörleri Barsaktan glukoz absorpsiyonunu geciktirirler. Tokluk hiperglisemi tedavisinde etkilidirler. Bu grupta yer alan ilaçlardan, yalnızca akarboz ülkemiz piyasasında bulunmaktadır (Tablo 10). Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Akarboz Acaris, Arokan, Glucobay, Glynose 50,100 mg tb 25-300 mg Günde3 kez, yemeklerde ilk lokma ile birlikte Miglitol * Glyset 50, 100 mg tb 25-300 mg Günde 1-3 kez, yemeğin başlangıcında *Ülkemizde yok Tablo 10: α-glukozidaz inhibitörleri α-glukozidaz inhibitörlerinin yan etkileri: Şişkinlik, hazımsızlık, diyare, karaciğer enzimlerinde reversibl artış, nadiren demir eksikliği anemisi olarak sayılabilir. α-glukozidaz inhibitörlerinin kontrendikasyonları: İnflamatuvar barsak hastalığı, kronik ülserasyon, malabsorbsiyon, parsiyel barsak obstrüksiyonu, siroz, gebelik, laktasyon, 18 yaş altı diyabetlilerdir (42). d)insülinomimetik İlaçlar Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insülin sekresyonunu artırarak etkili olmaktadırlar (Tablo 11). i) Amilin analogları: Bir β-hücre hormonu olan amilin in sentetik analoğu olan Pramlintid tip 1 ve tip 2 diyabette insülin tedavisine destek amacıyla ABD nde kullanıma girmiştir. Tokluk glisemisine etkilidir, günde 3 kez cilt altı injeksiyon gerektirir. ii) İnkretin-bazlı ilaçlar (inkretin mimetikler): Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi de inkretin hormonların ( GLP-1 ve GIP) düzeyi ve/veya etkisinin azalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edilememesidir. Bu grupta 22
yer alan ilaçlar inretin hormonları taklit etmek ya da inkretinlerin degredasyonunu inhibe etmek üzere geliştirilmiştir. Glukoz bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye neden olmazlar. I. GLP-1 reseptör (GLP-1R) agonistleri: Endojen inkretin olan glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) i taklit ederler. Bu gruptan ajanlara örnek: Eksendin-4 (Eksenatid, Eksenatid LAR, Liraglutid) ciltaltı injekte edilir. Eksenatid (Byetta) Amerika Birleşik Devletleri nde 2005 yılından beri kullanılmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda kullanılan Eksenatid (Byetta), ülkemizde de kullanıma sunulmak üzeredir. Günde 2 kez enjeksiyon gerektiren bu ilaç, diğer anti-hiperglisemik ilaçlar ve insülinin aksine 2-4 kg kaybı sağlamaktadır. Metformin, sülfonilüre veya glitazon grubu ilaçlarla kombine edilebilir. II. İnkretin artırıcı ajanlar ( DPP-4 inhibitörleri): Endojen inkretinler GLP-1 ve GIP in yıkımını inhibe ederler. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP- 4) inhibitörleri (Sitagliptin, Vildagliptin), oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. DPP-4 inhibitörleri sülfonilüre, metformin veya glitazon grubu ilaçlarla birlikte kullanılabilirler. Bu grup ilaçlar genellikle günde 1 kez (gerekirse 2 kez) kullanılır, önemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Kilo açısından (metformin ve akarboz gibi) nötr etkilidir. Sitagliptin ( Januvia) Avrupa ve Amerika da 2006 yılında ülkemizde ise yakın zamanda kullanıma sunulmuştur. Vildagliptin (Galvus) ise yurt dışında henüz kullanılmaya başlanmıştır. İlaç grubu Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı İkretin Eksenatid * Byetta 5,10 µg Günde 2 kez 5- Günde 2 kez sabah mimetik kartuş 10 µg ve akşam yemekten 0-60dk önce, cilt altı enj. 23
Amilin mimetik DPP-4 inhibitörleri Pramlintid asetat* Sitagliptin fosfat monohidrat Vildagliptin* Symlin flakon veya kartuş Januvia 100 mg tb Galvus 50 mg tb *Ülkemizde yok ** İnsülin dozları %50 azaltılmalı, karbonhidrat miktarı artırılmalıdır. Tip 1 diyabette günde 3 kez 15-60 µg** Tip 2 diyabette günde 3 kez 60-120 µg** 100-200 mg 50-100 mg Günde 2-3 kez ana yemaklarden önce cil altı enj. Günde 1 kez, kahvaltıda veya kahvaltıdan önce Günde 1-2 kez yemeklerden bağımsız Tablo 11: İnsülinomimetik ilaçlar Monoterapide Kullanılan İlaçlara Yanıt Tip 2 diyabetlilerde tek başlarına kullanıldıklarında çeşitli ilaç gruplarının glisemi ve HbA1C üzerindeki etkileri Tablo 12 de görülmektedir. Başlangıçta alınan iyi yanıtlar, diyabet süresi ilerledikçe azalır ve kombinasyonlar gündeme gelir. AKG da azalma HbA1c de azalma Yaşam tarzı değişimi 40-60 mg/dl % 1,0-2,0 Metformin 50-60 mg/dl % 1,5 İnsülin 50-80 mg/dl % 1,5-2,5 Sülfonilüreler 40-60 mg/dl % 1,0-2,0 Glinidler 30-40 mg/dl % 1,0-1,5 Glitazonlar 25-55 mg/dl % 0,5-1,4 α-glukozidaz inhibitörleri 20-30 mg/dl % 0,5-1,0 Plamlinitid/Eksenatid * 20-30 mg/dl % 0,5-1,0 DPP-4 inhibitörleri 20-30 mg/dl % 0,5-1,0 * Ülkemizde yok Tablo 12: Monoterapide Kullanılan İlaçlara Yanıt Tip 2 diyabette doğal sürecin sonucu olarak monoterapiler zamanla yerlerini kombinasyon tedavilerine bırakır. Hastalığın fizyopatolojik temeline uygun olarak insülin duyarlılaştırıcı ve insülin salgılatıcı ilaçlar kombine edilir. Maliyet ve deneyim süresi göz önüne alındığında en çok metforminli kombinasyonlar tercih edilmesi önerilmektedir. Hastanın özelliklerine göre, metformin genellikle sulfonilüreler ile kombine edilir. Ayrıca sensitizerlerin iki alt grubunu da 24
kombine etmek mümkündür. Hastanın tedaviye uyumunu artırmak amacı ile farklı OAD grubundan ilaçların hazır kombinasyonları üretilmiştir (42). 4. İnsülin Tedavisi İnsülin glukozun hücre içine girişini sağlar, glikojen depolanmasını hızlandırır, yağ ve proteinlerin yıkımını inhibe eder. İnsülinin kullanım endikasyonları: 1. Klasik tip 1 diabetes mellitus ve LADA olguları 2. Hiperglisemik aciller (DKA, HHD) 3. Bazı durumlarda tip 2 diabetes mellitus 4. Diyet ile kontrol altına alınamayan GDM şeklinde özetlenebilir. Tip 2 diyabette insülin kullanım endikasyonları: 1. OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması 2. Aşırı kilo kaybı 3. Ağır hiperglisemik semptomlar 4. Akut MI 5. Akut ateşli, sistemik hastalıklar 6. Hiperozmolar veya ketotik koma 7. Major cerrahi operasyon 8. Gebelik ve laktasyon 9. Böbrek ve karaciğer yetersizliği 10. OAD lere alerji ve ağır yan etkiler 11. Ağır insülin rezistansı İnsülin kaynağı, recombinant DNA tekniği ile üretilen insan insülini ve insülin analogları ile ülkemizde kullanılmayan sığır ve domuz insülinidir. Dünyada global olarak U-100 (1ml de 100 IU bulunan) insülinler kullanılmaktadır. Halen kullanılmakta olan insülin preparatları ve etki profilleri aşağıdaki tabloda görülmektedir (Tablo 13). 25
İnsülin tipi Jenerik adı Piyasa adı Etki başlangıcı Pik etki Etki süresi Kısa etkili (Human Kristalize insan insülini Actrapid HM Humulin R 30-60 dk 2-4 saat 5-8 saat regüler) Hızlı etkili (Prandiyal Glulusin insülin Lispro insülin Apidra Humalog 15 dk 30-90 dk 3-5 saat analog) Aspart insülin Novorapid Orta etkili (Human NPH) NPH insan insülin Humulin N İnsulatard HM 1-3 saat 8 saat 12-16 saat Uzun etkili (bazal analog) Glargin insülin Detemir insülin Lantus Levemir 1 saat Piksiz 20-26 saat Hazır karışım human %30 kristalize + %70 NPH insan insülin Humulin M 70/30 Mixtard HM 30 30-60 dk Değiş ken 10-16 saat (Regüler+NPH) Hazır karışım analog (Lispro+NPL) %25 insülin lispro + %70 insülin lispro protamin %50 insülin lispro + %50 insülin lispro protamin Humalog Mix25 Humalog Mix50 10-15 dk Değiş ken 10-16 saat Hazır karışım %30 insülin aspart + NovoMix 30 10-15 dk Değiş 10-16 analog %70 insülin aspart ken saat (Aspart+NPA) protamin Tablo 13: İnsülin tipleri ve etki profilleri İnsülinler plasentadan geçmemekle beraber, uzun etkili analog insülinlerin gebelikte kullanımlarına dair yeterli veri mevcut değildir. İnhaler insülinlerin biyoyararlanımı çok düşüktür (%13-15). Kısa etkilidirler, bu nedenle yalnızca öğün öncesi kullanılmaları söz konusudur. Sigara içenlerde ve astmatik hastalarda kullanımları kontrendikedir. Henüz bazı teknik ve kullanım zorlukları olmakla beraber, farklı inhaler insülin preparatları üretmek için çeşitli firmalar çalışmalarını sürdürmektedir. Genel kullanımda insülinler cilt altına injekte 26
edilir. Hızlı/kısa etkili insülinler, acil durumlarda intramüsküler ve intravenöz infüzyon şeklinde de verilebilir. İnsülin tedavi protokolü diyabetin tipine, hastanın yaşına, ek hastalıklarına ve fizyolojik durumuna, metabolik kontrol düzeyine ve insülin rezervinin tahminine göre belirlenir. Tedavi protokolleri arasında; bazal insülin desteği, bifazik karışım insülin tedavisi, multipl (çoklu) doz insülin enjeksiyonları ve sürekli cilt altı insülin infüzyonu sayılabilir. İnsülin dozunun hesaplanması ve ayarlanması için başlangıçta hastanın ağırlığı yardımcıdır. Bunun yanında diyabetli bireyin fenotipi, beslenme alışkanlıkları, varsa ek hastalıklarını, diyabet komplikasyonları, hipoglisemiye yatkınlığı gibi faktörler de mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Genel olarak insülin dozları, tip 1 diyabette 0.5-1.0 IU/kg/gün, tip 2 diyabette 0.3-1.5 IU/kg/gün olarak söylenebilir. Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksinimin yaklaşık yarısı (%40-60) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır. Bazal insülin desteği için 0.1-0.2 IU/kg/gün insülin başlanabilir (42). KOMPLİKASYONLAR 1. Akut (metabolik) komplikasyonlar.hipoglisemi.hiperozmolar hiperglisemik durum.diyabetik ketoasidoz.laktik asidoz Hipoglisemi Diyabetin akut komplikasyonlarından en sık görüleni hipoglisemidir. Diyabet tedavisinde sıkı glisemik kontrol sağlamanın önündeki en önemli engel, hipoglisemi riskidir. İnsülin kullanan bir hastanın tedavi sürecinde, yılda birkaç kez ciddi hipoglisemi yaşaması kaçınılmazdır. Bu nedenle özellikle insülin ile tedavi edilen her hastaya ve ailesine hipogliseminin belirtileri, korunma yolları ve tedavinin nasıl yapılması gerektiği konusunda mutlaka eğitim verilmelidir. Hipoglisemi masum bir komplikasyon olmayıp kalıcı nörolojik sekellere sebep 27
olabilir. Trombosit agregasyonunu arttırarak diyabetin vasküler komplikasyonlarını daha da ağırlaştırabilir. Tekrarlayan hipoglisemiler gerçek glisemi kontrolünün sağlanmasını önlemektedir. Dolayısıyla agresif tedaviye rağmen komplikasyonlar gelişebilir (43, 44). Hiperozmolar hiperglisemik durum Ketoasidoz olmaksızın ileri derecede hiperglisemi, hiperozmolarite, dehidratasyon ve mental değisiklikler ile karakterize, mortalite oranı yüksek ve genelde ileri yaş grubunda görülen bir komplikasyondur (35,45). Bu vakalarda minimal de olsa bir endojen insülin rezervinin varlığı lipolizi engeller ve genelde ketoz gelişmez. Tedavisi, komaya yol açan sebeplerin düzeltilmesi ve sıvı açığının yerine konulmasıdır (35). Diyabetik ketoasidoz Ketoasidoz koması, hayatı tehdit eden acil bir tablo olup mortalite hızı yaklasık %5 tir (43). İnsülin ile insülin karşıtı hormonlar arasında dengenin insülin aleyhine bozulması sonucu oluşan ve ketoasidoz, hipovolemi, dehidratasyon semptom ve bulguları ile kendini gösteren, normalden tam komaya kadar varabilen şuur değişikliklerine sebep olabilen akut ve ağır bir metabolik komplikasyondur. Öncelikle tip 1 diyabetik hastalarda ortaya çıkarsa da bazı özel durumlarda (enfeksiyon, travma, ameliyat vs.) tip 2 diyabetiklerde de görülmektedir. Laktik asidoz Serum laktat ve hidrojen iyonlarının artmasına bağlı gelişen metabolik asidoz tablosudur. Diyabetik ketoasidozda vakaların yaklasık %10-15 inde kan laktat düzeyi 5 mmol/l yi aşabilmektedir. Genellikle ağır doku hipoksisi olan vakalarda ortaya çıkar. Bazan biguanid türevi ilaçlar, salisilat, sodyum nitroprussid, etanol kullanımı da laktik asidoza yol açabilir. Nedeni ne olursa olsun vakaların %50 sinden fazlası mortalite ile sonlanmaktadır (45). 28