ORİJİNAL ARAŞTIRMA Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Metilentetrahidrofolat Redüktaz (C677T, A1298C) Faktör V Leiden (G1691A) ve Protrombin (G20210A) Gen Mutasyonları Sıklığı ve İlişkisi Dr. Selda DEMİRCAN SEZER, a Dr. Mert KÜÇÜK, a Dr. Ali Rıza ODABAŞI, a Dr. Hasan YÜKSEL, a Dr. Gökay BOZKURT, b Dr. Salih COŞKUN, c Emre TEPEDELEN, d Aykut AYDIN d a Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, b Tıbbi Genetik AD, Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aydın c Tıbbi Genetik Bölümü, Van Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi, Van d Genmar Teşhis Ürünleri AR-GE Laboratuvar Hizmetleri Sanayi ve Ticaret LTD Şti., İzmir Ge liş Ta ri hi/re ce i ved: 31.01.2011 Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: 11.04.2011 Bu çalışma, daha az olgu sayısı ile 12. Ulusal Perinatoloji Kongresi (23-26 Nisan 2009, Antalya) nde poster olarak sunulmuştur. Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Dr. Selda DEMİRCAN SEZER Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Aydın, TÜRKİYE/TURKEY sdemircansezer@gmail.com ÖZET Amaç: Ka lıt sal trom bo fi li nin tek rar la yan ge be lik kay bı ile iliş ki li ol du ğu dü şü nül mek te dir. Bu ça lış ma da, tek rar la yan ge be lik kay bı olan has ta lar da me ti len tet ra hid ro fo lat re dük taz (MTHFR) C677T ve A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı nın sık - lı ğı nın ve iliş ki si nin araş tı rıl ma sı amaç lan dı. Ge reç ve Yön tem ler: Bu araş tır ma ya, Ey lül 2007-Ka - sım 2010 ta rih le ri ara sın da Ad nan Men de res Üni ver si te si Ka dın Has ta lık la rı ve Do ğum Po lik li ni ği ne baş vu ran, iki ve ya da ha faz la tek rar la yan ge be lik kay bı olan ve kon trol gru bu ola rak en az bir can - lı do ğu mu olan, hiç abor tu su ol ma yan sağ lık lı ka dın lar dâ hil edil di. Araş tır ma ya baş lan gıç ta tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) olan top lam 139 ol gu alın dı ve dış lan ma kri ter le ri ne gö re 31 ol - gu ça lış ma dı şı bı ra kıl dı. Ka lan 108 ol gu ve kon trol gru bu ola rak ay nı yaş gru bun da 72 sağ lık lı ka - dın ça lış ma ya alın dı. Has ta ve kon trol gru bun da MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı araş tı rıl dı. Bul gu lar: TGK gru bu nun or ta la - ma ya şı 29.1 ± 5.3,yıl kon trol gru bu nun 29.7 ± 3.8 yıl idi ve grup lar ara sın da fark lı lık yok tu (p> 0.05). TGK olan gru bun or ta la ma dü şük sa yı sı 2.87 (2-7) ola rak sap tan dı. TGK ve kon trol gru bu kar şı laş tı rıl dı ğın da, grup lar ara sın da hiç bir mu tas yon da is ta tis tik sel an lam lı fark lı lık sap tan ma dı (p> 0.05). Mu tas yon sa yı la rı na gö re grup lar kar şı laş tı rıl dı ğın da iki grup ara sın da an lam lı bir fark bu lun ma dı. TGK gru bun da mu tas yon sa yı sı ile dü şük sa yı sı ara sın da da an lam lı bir iliş ki bu lun ma - dı (p> 0.05). So nuç: MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı ile tek rar la yan ge be lik kay bı ara sın da iliş ki bu lun ma dı. Anah tar Ke li me ler: Trom bo fi li; fak tör V le i den; prot rom bin ABS TRACT Ob jec ti ve: In this study, it is ai med to de ter mi ne the fre qu ency of meth yle ne tet rahy - dro fo la te re duc ta se (MTHFR) C677T, MTHFR A1298C, Fac tor V Le i den (G1691A) and prot hrom - bin (G20210A) ge ne mu ta ti ons in re cur rent preg nancy loss (RPL) gro up and in con trol gro up and to in ves ti ga te whet her the re is a re la ti ons hip bet we en the se mu ta ti ons and RPL. Ma te ri al and Met h- ods: Ca ses with two or mo re re cur rent preg nancy los ses and he althy wo men with at le ast one li ve birth and with no abor ti on as a con trol gro up, who app li ed to Ad nan Men de res Uni ver sity Obs tet - rics and Gyne co logy cli nic bet we en Sep tem ber 2007-No vem ber 2010 we re inc lu ded in this study. A to tal of 139 pa ti ents with RPL we re inc lu ded in the study ini ti ally and 31 pa ti ents we re exc lu ded accor ding to the exc lu si on cri te ri a. The re ma i ning 108 ca ses and 72 he althy wo men at the sa me age gro - up as con trol gro up we re inc lu ded in the study. MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fac tor V Le i den (G1691A) and prot hrom bin (G20210A) ge ne mu ta ti ons of pa ti ent and con trol gro ups we re in ves ti - ga ted. Re sults: The me an age of RPL gro up was 29.1 ± 5.3, and the con trol gro up was 29.7 ± 3.8 and did not dif fer bet we en gro ups (p> 0.05). Ave ra ge num ber of preg nancy los ses we re 2.87 (2-7) in the RPL gro up. When RPL gro up was com pa red with con trol gro up no sta tis ti cally sig ni fi cant dif fe ren - ce was ob ser ved bet we en the mu ta ti on of the gro ups (p> 0.05). When the gro ups we re com pa red in terms of the num ber of mu ta ti ons, the re was no sta tis ti cally dif fe ren ce bet we en the two gro ups. No sig ni fi cant cor re la ti on was fo und bet we en the num ber of mu ta ti ons and the num ber of preg nancy los ses in the RPL gro up (p> 0.05). Conc lu si on: MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fac tor V Le i den (G1691A) and prot hrom bin (G20210A) ge ne mu ta ti ons we re not fo und to be as so ci a ted with RPL. Key Words: Throm bop hi li a; fac tor V le i den; prot hrom bin Cop yright 2011 by Tür ki ye Kli nik le ri Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3):175-83 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3) 175
ek rar la yan ge be lik ka yıp la rı (TGK), rep ro - dük tif çağ da ki ka dın la rın yak la şık %5 ini etki le yen önem li bir obs tet rik prob lem ola rak kar şı mı za çık mak ta dır. Ta nım ola rak TGK iki ve ya da ha faz la sa yı da bir bi ri ni ta kip eden tek rar la yan ge be lik kay bı nı ifa de eder. 1 Ka lıt sal ve ya ka za nıl - mış ne den ler, trom bo fi li le rin ne den le ri ola rak orta ya çık mak ta dır. Ka lıt sal trom bo fi li le rin en sık ne den le ri nin me ti len tet ra hid ro fo lat re dük taz (MTHFR) C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i - den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mutas yon la rı ol du ğu dü şü nül mek te dir. 2 Son yıl lar da ar tan sa yı da ça lış ma la ra rağ men ka lıt sal trom bo fi - li le rin TGK ile iliş ki li olup ol ma dı ğı net bir bi çim - de be lir le ne me miş tir. Bu ko nu da ya pı lan çe şit li ça lış ma la rın so nuç la rı bir bir le riyle çe liş mek te dir. Bu ça lış ma da, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı nın, tek rar la yan ge belik kay bı olan ve tek rar la yan ge be lik kay bı ol ma - yan va ka grup la rın da sık lı ğı nın be lir len me si ve kar şı laş tı rıl ma sı amaç lan dı. GE REÇ VE YÖN TEM LER Bu va ka-kon trol araş tır ma ya, Ey lül 2007-Ka sım 2010 ta rih le ri ara sın da TGK ne de ni ile Ad nan Men de res Üni ver si te si Tıp Fa kül te si Ka dın Has ta - lık la rı ve Do ğum Po lik li ni ği ne baş vu ran has ta lar ile kon trol gru bu ola rak en az bir can lı do ğu mu olan, trom bo em bo li öy kü sü ve hiç abor tu su ol ma yan sağ lık lı ka dın lar dâ hil edil di. TGK kri te ri ola rak ASRM Pra tik Ko mi te si nin 2008 yı lın da yap tı ğı ye - ni ta nım la ma ya gö re; iki ve ya da ha faz la bir bi ri ni ta kip eden spon tan abor tu su olan ka dın lar alın dı. Spon tan abor tus ise son adet ta ri hi esas alı na rak, 20. ges tas yo nel haf ta nın al tın da ki ge be lik ka yıp la rı olarak ta nım lan dı. 1 Bu araş tır ma için Ad nan Men de res Üni ver si - te si Tıp Fa kül te si Kli nik Araş tır ma lar Da nış ma Komis yo nu n dan etik ku rul ona yı alın dı. Bu ça lış ma Hel sin ki Dek le ras yo nu 2008 öge le ri ne uy gun olarak ya pıl mış tır. Has ta lar dan ve kon trol gru bun dan bil gi len di ril miş ya zı lı ve söz lü onam alın dık tan son ra, tüm has ta la rın pel vik mu a ye ne le ri, trans va - ji nal ul tra so nog ra fik, his te ro sal pin gog ra fik ve ya his te ros ko pik in ce le me le ri ya pıl dı. Ay rı ca has ta la - rın ba zal hor mon dü zey le ri, ken di le ri nin ve eş le ri - nin kar yo tip ana liz le ri, pro te in S, pro te in C, an tit - rom bin II I, lu pus an ti ko a gülan la rı, an ti nük le er an ti kor (ANA), an ti mi to kon dri al an ti kor (AMA), an ti- smo oth mus le an ti body (AS MA), an ti kar di - yo li pin immünglobulin (Ig)M ve IgG de ğer le ri araş tı rıl dı. Pel vik mu a ye ne si, trans va ji nal ul tra so - nog ra fi, his te ro sal pin gog ra fi ve ya his te ros ko pik ince le me le ri anor mal olan, ute rin ano ma li si sap ta nan, sis te mik has ta lı ğı (hi per tan si yon, diy a - bet, gu atr, im mün trom bo si to pe nik pur pu ra) bulu nan, ken di le ri nin ve ya eş le ri nin kar yo tip ana liz le ri nor mal ol ma yan, pre ek lamp si, ab las yo pla sen ta, ölü do ğum, de rin ven trom boz öy kü sü, talase mi has ta lı ğı bu lu nan, po li kis tik over sen dro mu, an ti fos fo li pid sen dro mu, pro te in S ve C ek sik li ği olan bü tün ol gu lar ça lış ma dı şı bı ra kıl dı. Has ta ve kon trol gru bu nun MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı, Ad nan Men de res Üni ver si te si Tıp Fa kül te si Tıb bi Ge ne tik Ana Bi lim Da lın da ça lı şıl dı. Has ta lar dan ve kon trol gru bun dan ED TA lı tüp le re alı nan 3 cc pe ri fe rik kan ör ne ğin den ti ca ri kit ile ge no mik DNA ekstrak si yo nu ya pıl dı. Ger çek za man lı po li me raz zincir re ak si yo nu (re al-ti me PCR) yön te mi kul la nı - la rak flo re san işa ret li pri mer-prob lar ile Fak tör V Le i den, Prot rom bin G20210A, MTHFR C677T ve MTHFR A1298C mu tas yon la rı araş tı rıl dı. Bu yöntem de ge no tip le rin be lir len me si eri me eğ ri si anali zi (mel ting cur ve analy sis) ile ger çek leş ti ril di. Tüm is ta tis tik sel de ğer len dir me ler için SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chi ca go, Il li no is, ABD), is ta tis tik - sel pa ket prog ra mı kul la nıl dı. Ta nım la yı cı is ta tis - tik sel ve ri ler or ta la ma ± stan dart sap ma (SD) ve sık lık (%) şek lin de gös te ril di. Grup lar ara sı ve ri le - rin kı yas lan ma sı ba ğım sız ör nek lem t-tes ti ve kika re tes ti kul la nı la rak ya pıl dı. Ko re las yon ana li zi için Pe ar son ko re las yon tes ti uy gu lan dı. İsta tis tik - sel an lam lı lık p< 0.05 ola rak ka bul edil di. BUL GU LAR Araş tır ma ya baş lan gıç ta TGK olan top lam 139 ol gu alın dı ve dış lan ma kri ter le ri ne gö re 31 ol gu ça lış ma dı şı bı ra kıl dı. Dış lan ma kri ter le ri ve dış la nan ol gu sa yı la rı Flow chart ta gös te ril di (Şekil 1). Ka lan 176 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3)
Tekrarlayan gebelik kaybı olan olgular (n= 139) Çalışmaya dâhil edilenler (n= 121) Değerlendirme İstatistiksel analiz (n= 108) Çalışmaya dâhil edilmeyenler (n= 18) Hipertansiyon: 2 Diyabet: 1 Guatr. 3 İmmün trombositopenik Purpura (ITP): 1 Preeklampsi, ablasyo plasenta, ölü doğum öyküsü: 7 Tromboemboli öyküsü: 3 Talasemi:1 Çalışma dışı bırakılanlar (n= 13) Uterus anomalisi (uterus didelfis: 1, uterus septus:1): 2 Servikal yetmezlik: 1 Anormal karyotip: 3 PKOS: 3 Antifosfolipid sendromu: 4 ŞEKİL 1: Tekrarlayan gebelik kaybı olan olguların dışlanma nedenleri (Flow chart). 108 ol gu ve kon trol gru bu ola rak ay nı yaş gru bun - da 72 sağ lık lı ka dın is ta tis tik sel ola rak de ğer len di - ril di. TGK gru bu nun or ta la ma ya şı 29.1± 5.3, yıl kon trol gru bu nun 29.7 ± 3.8 yıl idi ve grup lar arasın da fark lı lık yok tu (p> 0.05). TGK olan gru bun or ta la ma dü şük sa yı sı 2.87 (2-7) idi. Ça lış ma ve kon trol gru bu nun de mog ra fik özel lik le ri Tab lo 1 de görülmektedir. MTHFR C677T ho mo zi got mu tas yo nu TGK gru bun da 108 has ta nın 12 (%11.1) sin de, kon trol gru bun da 72 has ta nın 8 (%11.1) in de sap tan dı. MTHFR C677T he te ro zi got mu tas yon ise, TGK gru bun da 42 (%38.9) has ta da ve kon trol gru bun da ise ben zer ola rak 28 (%38.9) ka dın da sap tan dı ve iki grup ara sın da is ta tis tik sel an lam lı fark bu lun - ma dı (p> 0.05) (Tab lo 2). MTHFR A1298C ho mo zi got mu tas yo nu TGK gru bun da 17 (%15.7) has ta da, kon trol gru bun da 72 ka dı nın 16 (%22.2) sın da sap tan dı. MTHFR TABLO 1: Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) ve kontrol grubunun demografik özellikleri [ortalama ± SD ve sıklık (%)]. TGK grubu (n= 108) Kontrol grubu (n= 72) p Yaş 29.1 ± 5.3 29.7 ± 3.8 > 0.05 BKİ* 24.25 ± 2.29 23.74 ± 2.07 > 0.05 Düşük sayısı 2.87 ± 0.98 (2-7) 0 - Canlı çocuk sayısı 0.4 ± 0.7 (0-3) 1.5 ± 0.5 (1-2) < 0.001 Canlı çocuğu olan olgu sayısı (%) 10 (%9.3) 100 (%100) < 0.001 *BKİ: Beden kitle indeksi, p< 0.05 anlamlı olarak kabul edildi. TABLO 2: Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) ve kontrol grubunda kalıtsal trombofili sıklığı (%). Gen mutasyonu TGK grubu (n=108) Kontrol grubu (n=72) p MTHFR C677T Homozigot 12 (%11.1) 8 (%11.1) 0.591 Heterozigot 42 (%38.9) 28 (%38.9) 0.561 Normal 54 (%50) 36 (%50) 0.560 MTHFR A1298C Homozigot 17 (%15.7) 16 (%22.2) 0.183 Heterozigot 55 (%50.9) 29 (%40.3) 0.129 Normal 36 (%33.3) 27 (%37.5) 0.338 Faktör V Leiden (G1691A) Homozigot 0 1 (%1.4) 0.400 Heterozigot 7 (%6.5) 4 (%5.6) 0.533 Normal 101 (%93.5) 67 (%93.1) 0.565 Protrombin (G20210A) Homozigot 0 0 - Heterozigot 7 (%6.5) 5 (%6.9) 0.565 Normal 101 (%93.5) 67 (%93.1) 0.565 p< 0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3) 177
A1298C he te ro zi got mu tas yo nu TGK gru bun da ki 108 has ta nın 55 (%50.9) in de, kon trol gru bun da ki 72 ka dı nı 29 (%40.3) un da sap tan dı. Her iki grup kar şı laş tı rıl dı ğın da, hem MTHFR A1298C ho mo zi - got hem de he te ro zi got mu tas yon yö nün den is ta - tis tik sel olarak an lam lı bir fark sap tan ma dı (p> 0.05) (Tab lo 2). Fak tör V Le i den (G1691A) ho mo zi got mu tas - yo nu TGK gru bun da has ta la rın hiç bi rin de sap tan - maz iken, kon trol gru bun da sa de ce 1 (%1.4) ka dın da sap tan dı. Fak tör V Le i den (G1691A) hete ro zi got mu tas yo nu TGK gru bun da ki 108 has ta - nın 7 (%6.5) sin de, kon trol gru bun da ise 72 ka dı nın 4 (%5.6) ün de sap tan dı ve her iki grup arasın da is ta tis tik selolarak an lam lı bir fark lı lık bu lunma dı (p> 0.05) (Tab lo 2). Protrombin (G20210A) homozigot gen mutasyonu hasta ve kontrol grubunda hiçbir olguda saptanmadı. Protrombin (G20210A) heterozigot gen mutasyonu ise TGK grubunda 7 hastada (%6,5), kontrol grubunda 5 kadında (%6,9) saptandı ve her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık bulunmadı (P>0.05) (Tablo 2). Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında, gruplar arasında hiçbir mutasyonda istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05). Hasta grubunda 9 (%8.3), kontrol grubunda 8 (%11.1) olguda hiçbir mutasyon izlenmedi ve iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Mutasyon sayılarına göre gruplar karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmadı (Tablo 3). Pearson korelasyon testi sonucunda TGK grubunda mutasyon sayısı ile düşük sayısı arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı (r = 0.042, p>0.05) TABLO 3: Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) ve kontrol grubunda tespit edilen mutasyon sayıları. TGK grubu Kontrol grubu Mutasyon sayısı (n= 108) (n= 72) p 0 9 (%8.3) 8 (%11.1) 0.354 1 61 (%56.5) 43 (%59.7) 0.391 2 35 (%32.4) 15 (%22.2) 0.062 3 3 (%2.8) 5 (%6.9) 0.168 p< 0.05 anlamlı olarak kabul edildi. TAR TIŞ MA VE SO NUÇ Bu ça lış ma da MTHFR C677T ve A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı nın tek rar la yan ge be lik ka yıp la rı ile iliş ki si nin be lir len me si amaç lan dı. Ça lış ma mız da has ta ve kon trol grup la rı ara sın da MTHFR C677T ve A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve prot rombin (G20210A) ho mo zi got ve he te ro zi got gen mutas yon la rı açı sın dan is ta tis tik sel olarak an lam lı bir fark sap tan ma dı. Tek rar la yan ge be lik ka yıp la rı nın Fak tör V Le i den (G1691A), prot rom bin (G20210A) ve MTHFR C677T ve A1298C gen mu tas yon la rı gi bi ka lıt sal trom bo fi li ler ile iliş ki li ol du ğu dü şü nül - mek te dir. 3-12 Bu nun la bir lik te li te ra tür de bu lu nan araş tır ma la rın so nuç la rı çe liş ki li dir ve ba zı araş tır - ma lar da TGK nın ka lıt sal trom bo fi li ler ile iliş ki si gös te ri le me miş tir. 13-21 So nuç la rı mız li te ra tür de ki ba zı araş tır ma so nuç la rı ile ben zer lik gös ter mek te - dir. Bis was ve ark. Hin dis tan lı ka dın lar da Fak tör V Le i den ve MTHFR C677T mu tas yo nu nun TGK geliş me sin de önem li bir ro le sa hip ol ma dı ğı nı be lirt - mek te dir ler. 13 Mo u gi o u ve ark. Yu na nis tan ın gü ney ba tı sın da yap tı kları bir araş tır ma da, TGK lı grup ta Fak tör V Le i den, prot rom bin ve MTHFR C677T mu tas yon la rı nın, TGK ve kon trol gru bun da ben zer ol du ğu nu, TGK olan ve trom bo em bo li öykü sü ol ma yan Yu nan lı ka dın lar da ka lıt sal trom bo - fi li nin araş tı rıl ma sı nın ilk ba sa mak ta ge rek li ol ma dı ğı nı id di a et miş ler dir. 15 MTHFR C677T VE A1298C PO Lİ MOR FİZ Mİ Tet ra hid ro fo lat re dük taz (THFR) en zi mi 5,10 metil tet ra hid ro fo la tın yı kı mı nı sağ lar ve ho mo sis te i - nin me ti o ni ne re me ti las yo nun da rol oy nar. 22 Bu en zi mi kod la yan ge nin ho mo zi got mu tas yon la rın - da, mu tant MTHFR en zi mi nor ma lin an cak %50 si ka dar et kin dir. Bu du rum da hi per ho mo sis te i ne mi ge li şir. 23 MTHFR gen mu tas yon la rı nın TGK ile ilişki si nin me ka niz ma sı tam ola rak bi lin me mek te dir. MTHFR gen mu tas yon la rı nı TGK ile iliş ki len di - ren le rin sa vun du ğu me ka niz ma, hi per ho mo sis te i - ne mi nin en do tel yal ha sa ra ne den ol ma sı ve en do tel yal ha sar so nu cun da ve nöz trom bo em bo li ve pla sen tal yet mez lik oluş ma sı dır. 4 178 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3)
MTHFR gen mu tas yon la rın dan özel lik le homo zi got mu tas yon la rın, trom boz ve TGK ile iliş ki - li ol du ğu id di a edil mek te dir. 4,24-26 Bu nun la bir lik te, bir çok ça lış ma da bu na zıt ola rak TGK ile MTHFR gen mu tas yo nu ara sın da bir iliş ki ol ma dı ğı ra por edil mek te dir. 7,10,27,28 Rey ve ark. ta ra fın dan ya yın - la nan 31 ça lış ma yı içe ren bir me ta-ana liz de, araştır ma mız da ki so nuç lar la ben zer ola rak, 13 haf ta nın al tın da ki TGK nın MTHFR po li mor fiz mi ile iliş ki - li ol ma dı ğı bil di ril mek te dir. 7 Ya kın za man da ya yın la nan baş ka bir me ta-ana liz de, yi ne ça lış ma - mız la uyum lu ola rak, MTHFR ho mo zi got gen mutas yon la rı ile ge be lik ka yıp la rı ara sın da iliş ki bu lun ma mış tır. 10 Ge be lik ön ce sin de ve ge be lik te ve ri len fo lik asit ve B 12 vi ta min des te ği nin, MTHFR po li mor fiz - mi olan ol gu lar da ge be lik so nu cu nu iyi leş tir di ği dü şü nül mek te dir. 5 Bir araş tır ma da da, MTHFR A1298C ho mo zi got mu tas yon la rı nın kö tü ge be lik so nu cun dan ko ru yu cu et ki ye sa hip ol du ğu, özel lik - le cid di in traute rin ge liş me ge ri li ği ne kar şı ko ru - du ğu ra por edil mek te dir. 29 Li te ra tür in ce len di ğin de MTHFR po li mor fi zm pre va lan sı nın, et nik kö ke ne ve top lum la ra gö re değiş ti ği göz len mek te dir. 29-31 Gran do ne ve ark. MTHFR C677T he te ro zi got mu tas yo nu sık lı ğı %16.3, 32 Bren ner ve ark. %32 ola rak ra por et mek - te dir. 33 Yi ne İsveç li ka dın lar da MTHFR C677T gen mu tas yo nu sık lı ğı nın TGK ve kon trol gru bun da yük sek ve ben zer ol du ğu bil di ril mek te dir. 34 Türk top lu mun da MTHFR gen mu tas yo nu sıklı ğı nı araş tı ran Saz cı ve ark.nın ça lış ma sın da, MTHFR C677T he te ro zi got mu tas yon sık lı ğı %42.9, ho mo zi got mu tas yon %9.6, MTHFR A1298C he te ro zi got mu tas yon sık lı ğı %43.7 ve homo zi got mu tas yon %10 olarak sap tan mış tır ve Kana da, ABD ve Hol lan da dan da ha yük sek ol du ğu bil di ril mek te dir. 35 Bu la bil di ği miz ve tam met ni ne eri şe bil di ği miz Tür ki ye de ya pı lan araş tır ma la rı ince le di ği miz de, TGK ve kon trol gru bun da ka lıt sal trom bo fi li iliş ki si ni araş tı ran top lam 9 ça lış ma oldu ğu gö rülmüştür (Tab lo 4). 11,12,17-21,27,28 Bu araş tır - ma lar dan TGK ve MTHFR C677T po li mor fizm iliş ki si ni araş tı ran al tı ça lış ma da 12,19-21,27,28 MTHFR C677T mu tas yon sık lı ğı nın böl ge le re gö re de ğiş ti - ği göz len miştir. Ül ke miz de ya pı lan araş tır ma lar da TGK gru bun da MTHFR C677T he te ro zi got mu tas - yon sık lı ğı %37.9-44.5, ho mo zi got mu tas yon sık lı - ğı ise %5.9-13.6 ara sın da de ğiş mek te dir. 12,19-21,27,28 Bi zim ça lış ma mız da da MTHFR C677T he te ro zi got ve ho mo zi got mu tas yon sık lı ğı ül ke miz de ki di ğer so nuç lar la ben zer dir. Ül ke miz de ya pı lan, TGK ve MTHFR po li mor - fiz mi iliş ki si ni araş tı ran al tı ça lış ma nın beşinde sonuç la rı mız la uyum lu ola rak MTHFR C677T ho mo zi got ve he te ro zi got mu tas yon ile TGK arasın da iliş ki ol ma dı ğı gös te ril miştir. 19-21,27,28 Bu araştır ma lar dan sa de ce Ye ni ce su ve ark.nın çalışmasında MTHFR C677T ho mo zi got mu tas yo nunun TGK gru bun da %10.8 oranında sap ta ndığı, kon trol gru bun da hiç ho mo zi got mu tas yon iz len me di ği belir til mek te dir ve bu araştırmacılar MTHFR C677T he te ro zi got mu tas yo nu ile TGK ara sın da iliş ki bulmaz ken, MTHFR C677T ho mo zi got mu tas yon ile TGK ara sın da iliş ki saptamışlardır. 12 Ül ke miz de MTHFR A1298C yi araş tı ran iki araş tır ma da 12,28 hem ho mo zi got hem de he te ro zi got mu tas yon la TGK ara sın da, bi zim so nuç la rı mız la uyum lu ola rak hiç bir iliş ki sap tan ma dı ğı göz len miştir. Ça lış ma - mız da ve di ğer araş tır ma lar da MTHFR C677T ve MTHFR A1298C mu tas yon la rı nın, hem TGK grubun da hem de kon trol gru bun da ben zer sık lık ta ve yük sek sap tan ma sı nın bu mu tas yon la rın Türk halkın da yay gın ola rak bu lun du ğu nu gös ter di ği ka nı - sın da yız. FAK TÖR V LE İ DEN (G1691A) MU TAS YO NU Fak tör V Le i den mu tas yo nu nun TGK ile iliş ki si olup ol ma dı ğı ko nu sun da ya pı lan ça lış ma la rın so nuç la rı bir bir le riyle çe liş mek te dir. Fak tör V Le i den (G1691A) mu tas yo nu so nu cun da pıh tı laş ma fak tör - le ri nin ba zı la rı nın inak ti vas yo nu önem li de re ce de ya vaş la mak ta dır ve bu nun so nu cun da trom bo za eğilim söz ko nu su ol mak ta dır. 36 Fak tör V Le i den mutas yon ta şı yı cı la rı nın ikin ci tri mes ter ka yıp la rın da, ilk tri mes ter dü şük le rin den da ha faz la ris ke sa hip oldu ğu ve geç ge be lik kay bı ile iliş ki li ol du ğu id di a edil miş tir. Yi ne Fak tör V Le i den ho mo zi got mu tas - yon la rı nın er ken ge be lik kay bı ile iliş ki li ol du ğu nu 5 ve Fak tör V Le i den mu tas yon var lı ğı nın TGK ile ilişki li ol du ğu nu gös te ren araş tır ma lar mev cut tur. 6-8 Bu Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3) 179
TABLO 4: Türkiye deki tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) ve kalıtsal trombofili ilişkisi ile ilgili ulaşılabilen araştırmaların ve çalışmamızın özellikleri ve sonuçları. Yazar adı, yıl Bölge TGK grubu olgu sayısı Kontrol grubu sayısı Abortus sayısı (gestasyon haftası) Araştırılan kalıtsal trombofililer TGK ile ilişkisi Aksoy ve ark., 2005 17 Ankara Üniv. Tıp Fakültesi, Ankara 41 50 2 abortus Faktör V Leiden, İlişki yok (< 20 hafta) protrombin G20210A Önderoğlu ve ark., 2006 11 Hacettepe Üniv. Tıp Fakültesi, Ankara 101 102 3 abortus Faktör V Leiden, Faktör V Leiden ve protrombin heterozigot (< 24 hafta) protrombin G20210A mutasyon ile ilişkili Altıntaş ve ark., 2007 18 Dicle Üniv. Tıp Fakültesi, Diyarbakır 114 185 3 abortus Faktör V Leiden, İlişki yok (<12 hafta) protrombin G20210A Tepeli ve ark., 2007 28 Osmangazi Üniv Tıp Fakültesi, Eskişehir 101 90 3 abortus MTHFR C677T, İlişki yok (< 20 hafta) MTHFR A1298C Şahin ve ark., 2008 19 Başkent Üniv. Tıp Fakültesi, Ankara 205 100 2 abortus Faktör V Leiden, protrombin İlişki yok G20210A, MTHFR C677T Yenicesu ve ark., 2009 12 Cumhuriyet Üniv. Tıp Fakültesi, Sivas 272 56 2 abortus Faktör V Leiden, protrombin G20210A, Protrombin heterozigot mutasyon ve (5-12 hafta) MTHFR C677T, MTHFR A1298C MTHFR C677T homozigot mutasyon ile ilişkili* Eminli ve ark., 2009 21 Çukurova Üniv. Tıp Fakültesi, Adana 66 74 Habituel abortus tanımlı olgular Faktör V Leiden, İlişki yok (< 20 hafta) protrombin G20210A, MTHFR C677T Şamlı ve ark., 2009 27 Kocatepe Üniv. Tıp Fakültesi, Afyon 110 30 2 abortus Faktör V Leiden, İlişki yok protrombin G20210A, MTHFR C677T Özdemir ve ark., 2010 20 Selçuk Üniv. Selçuklu Tıp Fakültesi, Konya 251 50 3 abortus Faktör V Leiden, (< 20 hafta) protrombin G20210A, MTHFR C677T İlişki yok Demircan Sezer ve ark., 2011 Adnan Menderes Üniv. Tıp Fakültesi, Aydın 108 72 2 abortus Faktör V Leiden, protrombin G20210A, İlişki yok (< 20 hafta) MTHFR C677T, MTHFR A1298C *Sadece kadınların sonuçları değerlendirildi, eşlerinin sonuçları tabloya dâhil edilmedi. 180 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3)
mu tas yo nu n fe tal ka yıp ris ki ni iki kat art tır dı ğı, 37,38 özel lik le ho mo zi got mu tas yo nu olan la rın he te ro zi - got ta şı yı cı lar dan iki kat da ha faz la ris ke sa hip ol du - ğu bil di ril mek te dir. 38 Rey ve ark.nın yap tı ğı me ta-ana li zin de için de bu lun du ğu iki bü yük me taana liz de, TGK ile Fak tör V Le i den (G1691A) mu tas - yo nu ara sın da iliş ki bu lun muş tur. 7,8 Ye ni ya yın la nan bir me ta-ana liz de de Fak tör V Le i den mu tas yon lu ka dın lar da, geç ge be lik kay bın da kü çük bir mut lak risk ar tı şı ol du ğu ra por edil miştir. 39 Ül ke miz dı şın - dan ya pı lan ba zı ça lış ma la rın so nuç la rıyla, ça lış ma - mız la uyum lu ola rak Fak tör V Le i den mu tas yo nu ile TGK ara sın da iliş ki sap tan ma mış tır. 40-42 Fak tör V Le i den (G1691A) he te ro zi got pre va - lan sı be yaz ka dın lar da %5 ola rak bil di ril mek te dir. 30 Avus t ral ya da 22 ges tas yon haf ta sı nın al tın da ki nul li par ge be ka dın lar da Fak tör V Le i den he te ro - zi got ve ho mo zi got mu tas yon pre va lan sı sı ra sıy la %5.39 ve %0.06 dır. 29 Ül ke miz de TGK ve kon trol gru bun da, TGK ve Fak tör V Le i den iliş ki si ni araştı ran 8 ça lış ma da (Tab lo 4), TGK gru bun da Fak tör V Le i den he te ro zi got mu tas yon sık lı ğı nın %6.1-28.4 ve ho mo zi got mu tas yon sık lı ğı nın %0-2.4 arasın da ol du ğu göz len miştir. 11,12,17-21,27 Bi zim ça lış ma so nuç la rı mız da li te ra tür le ve Tür ki ye de ki di ğer araş tır ma so nuç la rı ile ben zer dir. Tür ki ye de ya pı lan araş tır ma so nuç la rı nı in ce - le di ği miz de, TGK ve Fak tör V Le i den mu tas yon iliş ki si ni araş tı ran se kiz araş tır ma nın 11,12,17-21,27 sade ce birin de TGK ile Fak tör V Le i den mu tas yo nu - nun iliş ki li ol du ğu, 11 7 araştırmada, ça lış ma mız la uyum lu ola rak iliş ki li ol ma dı ğı göz len di. 12,17-21,27 Ay rı ca Ye ni ce su ve ark.nın her iki eşi bir lik te değer len dir dik le ri ça lış ma la rın da, TGK gru bun da ki er kek ler de Fak tör V Le i den mu tas yo nu nun kon trol gru bun dan an lam lı ola rak da ha yük sek ol du ğu, an - cak, ka dın lar da fark ol ma dı ğı bil di ril mek te dir. Ay - nı araş tır ma da, TGK lı çift ler de eş le rin top lam Fak tör V Le i den mu tas yo nu, kon trol gru bun dan an lam lı ola rak da ha yük sek ol du ğu için TGK ile iliş ki li ol du ğu vur gu lan mak ta dır. 12 PROT ROM BİN (G20210A) GEN MU TAS YO NU Trom bo fi li ve hi per ko a gü las yon için bir di ğer risk fak tö rü de prot rom bin (G20210A) gen mu tas yo nu - dur. Li te ra tür de be yaz ka dın lar da prot rom bin he tero zi got mu tas yon pre va lan sı %2-3 ola rak bil di ril - mek te dir. 30 Prot rom bin gen mu tas yo nu sık lı ğı nın da et nik kö ke ne ve top lum la ra gö re de ğiş ti ği gözlen mek te dir. 29,43 Tür ki ye de ya pı lan araş tır ma lar in ce len di ğin - de, prot rom bin he te ro zi got gen mu tas yo nunun TGK gru bun da %0-7, kon trol gru bun da ise %0-5 ara sın da de ğiş ti ği göz len mek te dir. 11,12,17-21,27 Ça lış - ma mız da da prot rom bin he te ro zi got gen mu tas yo - nu ben zer sık lık ta bu lun muştur. Bu araş tır ma la rın hiç bi rin de ve ça lış ma mız da, TGK ve kon trol grubun da prot rom bin ho mo zi got gen mu tas yo nu izlen me miştir. 11,12,17-21 Prot rom bin (G20210A) gen mu tas yo nu ile TGK ara sın da iliş ki ol du ğu nu bil di ren araş tır ma lar ya nın da, 7,8 iliş ki ol ma dı ğı nı gös te ren araş tır ma lar da mev cut tur. 39,43 İki bü yük me ta-ana liz de protrom bin gen mu tas yo nu nun TGK ile iliş ki li ol du - ğu, 7,8 TGK ris ki ni iki-üç kat ar tır dı ğı bil di rilmek te dir. 7 Di ğer araş tır ma lar da da, prot rom bin (G20210A) he te ro zi go si te si nin yi ne ikin ci tri mes ter ka yıp la rı 5 ve kö tü obs tet rik so nuç ile iliş ki li ol du ğu ra por edil mek te dir. 29 En son ya yın la nan bir me taana liz de ise prot rom bin gen mu tas yo nu nun TGK ile iliş ki li ol ma dı ğı ra por edil mek te dir. 39 Ül ke miz de TGK ve prot rom bin gen mu tas yo nu iliş ki si ile il gi li ya pı lan sekiz araş tır ma nın 11,12,17-21,27 iki sin de prot rom bin he te ro zi got gen mu tas yo nu ile TGK ara sın da iliş ki ol du ğu, 11,12 bü yük bir ço ğun lu - ğun da ise (altı araş tır ma da) ça lış ma mız la uyum lu ola rak iliş ki li ol ma dı ğı sap tan mıştır (Tab lo 4). 17-21,27 Ba zı ya yın lar da kom bi ne trom bo fi li nin fe tal ka yıp için en yük sek ris ke sa hip ol du ğu bil di ril - mek te dir. 33 Bir araş tır ma da, Fak tör V Le i den homo zi got lu ğu ve prot rom bin (G20210A) he te rozi got lu ğu er ken ge be lik kay bı ile iliş ki li bu lun - muş tur. 5 Bi zim araş tır ma mız la uyum lu ola rak Soti ri a dis ve ark., 5 trom bo fi li mu tas yo nu nu (Fak tör V Le i den, Fak tör V A1299H, prot rom bin G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C) araş tır dık la rı çalış ma da, bu kom bi ne mu tas yon la rın TGK ile iliş ki - li ol ma dı ğı nı sap ta mış lar dır. 44 Şahin ve ark. da ça lış ma mızın so nuç la rı ile ben zer ola rak, bir den faz la trom bo fi li mu tas yo nu nun TGK ile iliş ki li olma dı ğı nı bil dir mek te dir ler. 19 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3) 181
Li te ra tür de ki bil gi ler den fark lı ola rak Tür ki - ye de ya pı lan araş tır ma la rın bü yük bir ço ğun lu - ğun da ve ça lış ma mız da, Fak tör V Le i den ve Prot rom bin gen mu tas yon la rı ile TGK ara sın da iliş - ki bu lu na ma mış tır. Ol gu sa yı mı zın az ol ma sı ve bu mu tas yon la rın na dir gö rül me si ne de ni ile da ha faz - la sa yı da ol gu yu içe ren pros pek tif ça lış ma la ra ih ti - yaç ol du ğu ka nı sın da yız. Ay rı ca, asemp to ma tik ka lıt sal trom bo fi li ta şı yı cı sı ka dın la rın bü yük bir ço ğun lu ğun da prob lem siz ge be lik ol du ğu bil di ril - mek te dir. 29 So nuç ola rak, ça lış ma mız da MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Fak tör V Le i den (G1691A) ve Prot rom bin (G20210A) gen mu tas yon la rı tek rar la - yan ge be lik kay bı ile iliş ki li bu lun ma mıştır. MTHFR C677T ve MTHFR A1298C ho mo zi got ve he te ro zi - got gen mu tas yon la rı nın kon trol gru bun da da benzer sık lık ta ve ol duk ça yay gın ol ma sı, tek rar la yan ge be lik kay bı ile iliş ki li ol ma dı ğı nı ve ül ke miz de yay gın ola rak bu lun du ğu nu gös termek te dir. Bu konu da da ha faz la sa yı da ol gu yu içe ren pros pek tif çalış ma la ra ih ti yaç ol du ğu ka nı sın da yız. 1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008;90(5 Suppl):S60. 2. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344(16):1222-31. 3. Rodríguez-Guillén Mdel R, Torres-Sánchez L, Chen J, Galván-Portillo M, Blanco-Muñoz J, Anaya MA, et al. Maternal MTHFR polymorphisms and risk of spontaneous abortion. Salud Publica Mex 2009;51(1):19-25. 4. Altomare I, Adler A, Aledort LM. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature. Thromb J 2007;5:17. 5. Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess 2006;10(11):1-110. 6. Foka ZJ, Lambropoulos AF, Saravelos H, Karas GB, Karavida A, Agorastos T, et al. Factor V leiden and prothrombin G20210A mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent miscarriages. Hum Reprod 2000;15(2): 458-62. 7. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361(9361):901-8. 8. Kovalevsky G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164(5):558-63. KAYNAKLAR 9. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril 2000;74(6):1196-9. 10. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, et al; Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006;132(2):171-96. 11. Onderoglu L, Baykal C, Al RA, Demirtas E, Deren O, Gurgey A. High frequency of thrombophilic disorders in women with recurrent fetal miscarriage. Clin Exp Obstet Gynecol 2006;33(1):50-4. 12. Yenicesu GI, Cetin M, Ozdemir O, Cetin A, Ozen F, Yenicesu C, et al. A prospective casecontrol study analyzes 12 thrombophilic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2010;63(2):126-36. 13. Biswas A, Choudhry P, Mittal A, Meena A, Ranjan R, Choudhry VP, et al. Recurrent abortions in Asian Indians: no role of factor V Leiden Hong Kong/Cambridge mutation and MTHFR polymorphism. Clin Appl Thromb Hemost 2008;14(1):102-4. 14. Dilley A, Benito C, Hooper WC, Austin H, Miller C, El-Jamil M, et al. Mutations in the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11(3):176-82. 15. Mougiou A, Androutsopoulos G, Karakantza M, Theodori E, Decavalas G, Zoumbos N. Inherited thrombophilia screening in Greek women with recurrent fetal loss. Clin Exp Obstet Gynecol 2008;35(3):172-4. 16. Miller CH, De Staercke C, Benson J, Hooper WC, Dilley A, Evatt BL, et al. Elevated factor VII as a risk factor for recurrent fetal loss. Relationship to factor VII gene polymorphisms. Thromb Haemost 2005;93(6):1089-94. 17. Aksoy M, Tek I, Karabulut H, Berker B, Soylemez F. The role of thrombofilia related to Factor V Leiden and Factor II G20210A mutations in recurrent abortions. J Pak Med Assoc 2005;55(3):104-8. 18. Altintas A, Pasa S, Akdeniz N, Cil T, Yurt M, Ayyildiz O, et al. Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutations in patients with recurrent pregnancy loss: data from the southeast of Turkey. Ann Hematol 2007; 86(10):727-31. 19. Şahin Fİ, Ataç B, Yılmaz Z, Zeyneloğlu HB. [Thrombophilia mutation frequencies in recurrent pregnancy losses]. Erciyes Med J 2009; 31(2):104-9. 20. Özdemir S, Balcı O, Göktepe H, Görkemli H, Taşçı E, Acar H. [Evaluation of the frequency of thrombophilic mutations in patients with recurrent pregnancy loss]. Genel Tıp Dergisi 2010;20(3):93-7. 21. Eminli İ, Kara M, Yılmaz E, Öge T, Evrüke C. [Evaluation of trombophilia in habituel abortion cases]. Zeynep Kamil Med Bull 2009;40(3): 105-9. 22. Kang SS, Passen EL, Ruggie N, Wong PW, Sora H. Thermolabile defect of methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease. Circulation 1993;88(4 Pt 1):1463-9. 23. Kang SS, Wong PW, Zhou JM, Sora J, Lessick M, Ruggie N, et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in patients with coronary artery disease. Metabolism 1988;37(7):611-3. 24. Lissak A, Sharon A, Fruchter O, Kassel A, Sanderovitz J, Abramovici H. Polymorphism for mutation of cytosine to thymine at location 677 in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with recurrent early fetal loss. Am J Obstet Gynecol 1999;181(1): 126-30. 182 Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3)
25. Behjati R, Modarressi MH, Jeddi-Tehrani M, Dokoohaki P, Ghasemi J, Zarnani AH, et al. Thrombophilic mutations in Iranian patients with infertility and recurrent spontaneous abortion. Ann Hematol 2006;85(4):268-71. 26. Unfried G, Griesmacher A, Weismüller W, Nagele F, Huber JC, Tempfer CB. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage. Obstet Gynecol 2002;99(4):614-9. 27. Şamlı H, İmirzalıoğlu N, Özgöz A, Köken G, Ceylaner S, Ceylaner G. [Genetic thrombophilic defects in women with recurrent fetal loss]. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2009; 19(5):255-64. 28. Tepeli E, Müslümanoğlu MH, Uludağ A, Atlı E, Uzun D, Artan S. [Association between idiopathic recurrent pregnancy losses and the methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms in Eskişehir]. Osmangazi Tıp Dergisi 2007;29(1):1-11. 29. Said JM, Higgins JR, Moses EK, Walker SP, Borg AJ, Monagle PT, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010;115(1):5-13. 30. Stephenson M, Kutteh W. Evaluation and management of recurrent early pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol 2007;50(1):132-45. 31. Wiwanitkit V. Roles of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in repeated pregnancy loss. Clin Appl Thromb Hemost 2005;11(3):343-5. 32. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, d'addedda M, Cappucci G, Vecchione G, et al. Factor V Leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses. Thromb Haemost 1997;77(5):822-4. 33. Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost 1999;82(1):6-9. 34. Wramsby ML, Sten-Linder M, Bremme K. Primary habitual abortions are associated with high frequency of factor V Leiden mutation. Fertil Steril 2000;74(5):987-91. 35. Sazci A, Ergul E, Kaya G, Kara I. Genotype and allele frequencies of the polymorphic methylenetetrahydrofolate reductase gene in Turkey. Cell Biochem Funct 2005;23(1):51-4. 36. Griffin JH, Heeb MJ, Kojima Y, Fernández JA, Kojima K, Hackeng TM, et al. Activated protein C resistance: molecular mechanisms. Thromb Haemost 1995;74(1):444-8. 37. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Innella B, Sabbion P, et al. The risk of fetal loss in family members of probands with factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 1999;82 (4):1237-9. 38. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, Koopman MM, van Pampus EC, Hamulyák K, et al. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1999;130(9):736-9. 39. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindqvist PG, Dizon-Townson D, Said J, et al. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010;7(6):e1000292. 40. Kutteh WH, Park VM, Deitcher SR. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 1999;71(6):1048-53. 41. Yusoff NM, Abdullah WZ, Ghazali S, Othman MS, Baba AA, Abdullah N, et al. The absence of factor V Leiden mutation in Malays with recurrent spontaneous abortions. Aust NZJ Obstet Gynaecol 2002;42(2):164-6. 42. Dizon-Townson D, Miller C, Sibai B, Spong CY, Thom E, Wendel G Jr, et al; National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005;106(3):517-24. 43. Silver RM, Zhao Y, Spong CY, Sibai B, Wendel G Jr, Wenstrom K, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units (NICHD MFMU) Network. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol 2010;115(1):14-20. 44. Sotiriadis A, Vartholomatos G, Pavlou M, Kolaitis N, Dova L, Stefos T, et al. Combined thrombophilic mutations in women with unexplained recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2007;57(2):133-41. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21(3) 183