T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM BÖLÜMÜ Klinik Şefi: Prof. Dr. Ateş KARATEKE PELVİK YA DA ADNEKSİYAL KİTLE İLE BAŞVURAN OLGULARDA OVER KANSERİ AYIRICI TANISINDA HE4 VE CA 125 TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KULLANIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Zehra Nihal DOLGUN İstanbul-2009
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM BÖLÜMÜ Klinik Şefi: Prof. Dr. Ateş KARATEKE PELVİK YA DA ADNEKSİYAL KİTLE İLE BAŞVURAN OLGULARDA OVER KANSERİ AYIRICI TANISINDA HE4 VE CA 125 TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KULLANIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Zehra Nihal DOLGUN İstanbul-2009
ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini bizlere aktaran, asistanı olmaktan büyük gurur duyduğum ve meslek hayatım boyunca birlikte çalışmanın gururunu taşıyacağım değerli hocam Sayın Prof. Dr. Ateş Karateke ye, klinik şeflerimiz Sayın Doç. Dr. Aktuğ Ertekin e, Sayın Op. Dr. Sadiye Eren e, Sayın Op. Dr. Vedat Dayıcıoğlu na, Sayın Op. Dr. Mehmet Uludoğan a minnet ve saygı ile teşekkürü bir borç bilirim. Tez danışmanım, birlikte hem sosyal hem de mesleki ortamları paylaşmaktan çok keyif aldığım Sayın Op. Dr. Canan Kabaca Kocakuşak a; mesleki ve kişisel gelişimimde büyük emeği olan Sayın Op. Dr. İlhan Şanverdi ye; 5 yıl boyunca beraber çalıştığım tüm uzman doktorlara, asistan doktor arkadaşlarıma, hastanemiz hemşire ve personeline içten teşekkürlerimi sunarım. Onlarsız hiçbirşeyi başaramayacağımı düşündüğüm, beni her zaman destekleyen sevgili annem Nuran Dolgun a, babam Esat Dolgun a, kardeşlerim Nuray ve Mehmet Ziya Dolgun a sabırları ve sevgileri için teşekkür ederim. Zehra Nihal Dolgun İstanbul, 2009
İÇİNDEKİLER GİRİŞ.1 GENEL BİLGİLER...2-27 MATERYAL VE METOD 28-29 BULGULAR..30-37 TARTIŞMA 38-42 SONUÇ...43 KAYNAKLAR 44-52
GİRİŞ Adneksiyal kitleler fonksiyonel, konjenital, inflamatuar ve neoplastik süreçlere bağlı olarak adnekslerde (tuba uterinalar, overler, broad ligament) ve bunlara komşu organlarda oluşan kitlelerdir. Adneksiyal patolojiler, klinik olarak değerlendirilmesi zor olan jinekolojik hastalıklar arasında yer almaktadır. Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre her yıl yaklaşık 300.000 kadın adneksiyal kitle nedeniyle hospitalize edilmektedir(1). Çoğunluğu over orjinlidir ve benigndir. Ömrü boyunca kadınların % 5-10 una ovaryan neoplazi şüphesi ile cerrahi uygulanmaktadır. Bu kadınların %13-21 inde malignite saptanmaktadır(2). Over kanseri ABD verilerine göre kadınlarda yedinci sırada görülen bir kanserdir. Bununla birlikte kadınlarda tüm kanserler içinde ölüm nedeni olarak beşinci sıradadır(3). En öldürücü jinekolojik kanserdir. Over kanserleri içerisinde ise yaklaşık %90`ı epitelyal kaynaklıdır(4). Tanıda olguların %70`i ileri evrede yakalanmaktadır. Evre 1a`da 5 yıllık sağkalım %86.9 iken evre 4 te %11 dir(5). Erken tanı mortalitenin azaltılması, hastanın yaşam kalitesinin yükseltilebilmesi ve tedavi giderlerinin azaltılması için çok önemlidir. Bu nedenlerle adneksiyal kitlelerin preoperatif olarak ovarian bir malignansi açısından yüksek riskli olup olmadığının belirlenmesi, uygulanacak operatif prosedürün belirlenmesi, hastanın uygun şekilde bilgilendirilmesi ve gereksiz işlem yapılmasını önlemek için çok önemlidir. Adneksiyal kitlelerin preoperatif değerlendirilmesinde ayrıntılı anamnez, fizik muayene, görüntüleme yöntemleri ve uygun tümör belirteçlerinin kullanımı gerekmektedir. Biz çalışmamızda over kaynaklı adneksiyal kitlelerin malign- benign ayırımında klasik olarak kullandığımız CA 125 tümör belirtecinin yanısıra yeni bir ovaryan tümör belirteci olarak araştırılan HE4 molekülünün ayırıcı tanıdaki değerini inceledik. 1
GENEL BİLGİLER ADNEKSİYAL KİTLELER Adneksiyal kitleler fonksiyonel, konjenital, inflamatuar ve neoplastik süreçlere bağlı olarak adnekslerde (tuba uterinalar, overler, broad ligament) ve bunlara komşu organlarda oluşan kitlelerdir.bu kitlelerin yönetiminde ayırıcı tanı çok önemlidir çünkü yaşa ve orijinine göre patolojiler ve tedavileri büyük farklılıklar gösterir. Tablo 1 de adneksiyal kitlelerin sınıflandırılması sunulmaktadır. 2
Tablo 1: Adneksiyal Kitlelerin Orijinleri (6) Adneksiyal Kitle Jinekolojik Organ Kaynaklı Neoplastik Olmayan Ovaryan Fizyolojik kist Folikül kisti Korpus Luteum Teka-Lutein kisti Gebelik Luteoması Polikistik over Enflamatuar kist Ovaryan kaynaklı olmayan Ektopik gebelik Konjenital anomali Embriyolojik kalıntı Tubal kaynaklı Pyosalpenks Hidrosalpenks Neoplastik Ovaryan Ovaryan kaynaklı olmayan Leiomyoma Paraovaryan kist Endometriyal karsinom Tubal karsinom Jinekolojik Organlardan Kaynaklanmayan Apendiks absesi Divertiküloz Barsak-Omentum adezyonları Peritoneal kist Rektosigmoidde feçes Dolu mesane Pelvik böbrek Urakal kist Anterior sakral meningosel Karsinom Sigmoid kolon kaynaklı Çekum kaynaklı Apendiks kaynaklı Mesane kaynaklı Retroperitoneal neoplazm Presakral teratom 3
Tablo 2: Değişik yaş gruplarında sıklık derecesine göre adneksiyal kitleler (7) İnfant Fonksiyonel GHT kist Prepubertal Fonksiyonel GHT kist Adölesan Fonksiyonel Gebelik GHT Hematometra EOT kist Üreme çağı Fonksiyonel Gebelik Myoma EOT kist Perimenopozal Myoma EOT Fonksiyonel kist Postmenopozal EOT Fonksiyonel Barsak Metastaz kist Tümörü GHT: Germ hücreli tumor EOT:Epitelyal over tümörü Çocuk ve Adölesan Yaş Grubunda Adneksiyal Kitleler Ovaryen malignitelerin %2 sinden azı çocuk ve adolesanlarda gelişir(8). Küçük çocuklara oranla adölesanlarda malign neoplazi riski daha azdır, çünkü menarşla fonksiyonel kitle olma olasılığı artmaktadır. Matür kistik teratom, çocuk ve adölesan dönemde en sık gözlenen neoplastik tümördür ve 20 yaş altı kadınlarda görülen ovaryan neoplazilerin yarıdan fazlasını oluşturur(9). Bu dönemde gözlenen ovaryan neoplazilerin %35 i maligndir(10). 9 yaşından küçük kızlarda görülen ovaryan neoplazmların yaklaşık %80 i malign bulunmuştur(11,12). Malign tümörlerden ise en sık disgerminom görülür(13). Adolesanlarda uterin anormallikler çok nadirken, seksüel aktif kadınlar arasında en yüksek pelvik inflamatuar hastalık oranına sahip olduklarına da dikkat edilmeli, tuboovaryen abse ihtimali atlanmamalıdır(14). 4
Doğurganlık Döneminde Adneksiyal Kitleler Adneksiyal kitlelerin çoğunluğu bu yaş grubunda görülür ve sıklıkla over kaynaklıdırlar. Çok büyük kısmı benign olmasına rağmen malignite ihtimali de her zaman düşünülmelidir(15). Bu dönemde adneksiyal kitle sıklığını saptamak, primer tedavi şeklinin cerrahi olmaması sebebiyle zordur. Kitleler uterus, over, tuba, barsak, mezenter, çekum ya da üriner sisteme ait olabilirler(16). Ayırıcı tanıda en önemli noktalardan biri kitlenin kaynağını saptamaktır. Bu ayırımda TVUSG ve tümör belirteçlerinin kullanımı önemli yer tutar. Laparoskopi ya da laparotomi öncesinde kitlenin doğası ve kaynağı hakkında önemli bilgiler verebilirler. Kitlelerin potansiyal kaynakları Tablo 3 te gösterilmiştir. Yaş, malignite olasılığı için önemli bir faktördür. Hernandez ve ark ı 30 yaş altı kadınlarda malignite görülme oranını %10 olarak bulmuşlar ve bunların da düşük malignite potansiyelli olduklarını bildirmişlerdir(17). Uterin Kitleler:Uterusu büyüten sebeplerin başında gebelik düşünülmelidir. Üreme çağında pelvik kitle ile gelen bir kadında gebelik tanısı mutlaka dışlanmalıdır. Uterusun en sık neoplazmı leiomyomlardır.bsıkça submukozal, intramural veya subserozal yerleşimlidirler. Lig. latum içinde, ince bir pedinkül ile uterusa tutunmuş olanları kitlenin adneksiyal olabileceği yanılgısına neden olabilir. Ovaryan Kitleler: Ovaryen tümörlerin 2/3 ü 20-44 yaş arasında (doğurganlık döneminde) görülür(4). Bunların %80-85 i benign olup, 45 yaş öncesi bir kadında primer over tümörünün malign olma olasılığı 1/15 dir(16). 5
Non-neoplastik ovaryan kitleler olarak fonksiyonel ovaryan kistler incelenir. Fonksiyonel ovaryan kistler nedenli A.B.D. de yıllık hastaneye yatış oranı 100 000 kadında 500 olarak tahmin edilmektedir(18). En sık görülen fonksiyonel kistler follikül kistleridir. Nadiren 8 cmden büyük olurlar ve genellikle 4 ila 8 haftada gerilerler(19). Daha az sıklıkta korpus luteum kisti görülür. Rüptüre olursa genellikle siklusun 20-26. günleri arasında olur ve geriler(20). En az sıklıkta görülen fonksiyonel kistler teka lutein kistleridir ki molar gebelikler dahil olmak üzere gebelikte ortaya çıkarlar ve spontan gerilerler(21). Endometriomalar polikistik over sendromunun bir sonucu olarak ortaya çıkarlar. Neoplastik ovaryen kitleler incelendiğinde Koonings ve ark na göre doğurganlık çağında, neoplastik ovaryan kitlelerden en sık görüleni matür kistik teratomdur (50 yaş altı kadınlarda tüm benign tümörlerin %66 sı) (22). Epitelyal tümörler ise bu grubun %20 sini oluşturur. Matür kistik teratomların (dermoid kist) %80 den fazlası reprodüktif dönemde görülür ve ortalama yaş 30 dur(23). Epitelyal tümör riski yaşla artar ve en sık görülen tipi seröz kistadenomdur. Seröz kistadenomlar genelde benigndir, %20-25 i ise malign olarak izlenir. Müsinöz kistadenomların ise %5-10 u maligndir. Malign kistik neoplazmlar sıklıkla seröz ve müsinöz kistadenokarsinomlardır. Overin benign solid tümörleri genellikle bağ dokusu kaynaklıdır (fibroma, tekoma veya Brenner tümörü gibi) ve boyutları çeşitlilik gösterebilir. Malign solid neoplazmlar çoğunlukla ovaryan kistadenokarsinomlardır veya diğer bölgelerin metastatik tümörlerdir. Overin gerçek bir neoplazmının (seröz / müsinöz kistadenom, matür kistik teratom vb.) takibinde spontan gerileme gürülmez. Bu benign lezyonların malign neoplazmların öncüsü olup olmadığı sorusunun cevabı net değildir. Tubal Kitleler: Genellikle enflamatuar hastalıklara veya ektopik gebeliğe sekonder gelişir. Salpenjitin ilerlemesi ile birlikte overler de olaya dahil olur ve tuboovaryan abseler oluşur. 6
Adneksiyal bölgede kistik bir kitlenin, ovaryan ya da tubal kaynaklı değil de embriyolojik artıklardan da oluşabileceği hatırlanmalıdır. Paraovaryan kistler genellikle ünilokülerdir ve aynı taraf overi de çoğu olguda net olarak izlenmektedir(24). Fallop tüpü kanseri nadiren görülür ve genellikle tesadüfen saptanır. Sıklıkla preoperatif tanı ovaryan neoplazmdır. Jinekolojik Organlardan Kaynaklanmayan Adneksiyal Kitleler GİS Kaynaklı Kitleler: Adneksiyal kitle ile en sık karışan GİS kaynaklı kitle, sigmoid kolon ya da çekumdaki ; pelvik muayenede yumuşak, hareketli, tübüler kitle olarak palpe edilen fekalomdur. Divertikülit, apandisit ve periapendiküler abse, rejyonel enterit (Crohn hastalığı) gibi hastalıklar ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Kolorektal kanserler %60-70 solda, çekum kanseri sağda adneksiyal kitle olarak ortaya çıkabilir ve uygun radyolojik ve endoskopik incelemelerle tanıya gidilebilir. Diğer Kitleler: Dolu bir mesane orta hatta 10 cm çapa kadar ulaşabilir ve ovaryan kitle izlenimi verebilir. Pelvik böbrek adneksiyal kitlelerin ayırıcı tanısında nadir de olsa akılda tutulmalıdır. Retroperitoneal hastalıklar pelvik muayenede kitle olarak palpe edilebilir. Retroperitoneal sarkom, lenfoma, sakrokoksigeal teratom adneksiyal kitle olarak düşünülebilir. Postmenopozal Dönemde Adneksiyal Kitleler Bu dönemde görülen tüm adneksiyal kitleler dikkatle değerlendirilmelidir. Postmenopozal kadınlarda overler küçülür ve sessiz hale gelir.geç postmenopozal dönemde, overlerde fizyolojik büyüme ve fonksiyonel kistler görülmez ve gonadlar atrofiye uğrayarak yaklaşık 1,5x1x0,5 cm boyutlarına gelir. Bu nedenle postmenopozal palpabl over varlığı altta yatan malign neoplaziyi akla getirmelidir. Bazı yazarlara göre postmenopozal palpabl overi olan ve ooforektomi yapılan kadınların sadece %10 unda malign neoplazm bulunmaktadır. Sıklıkla benign bir ovaryan neoplazi görülmektedir, benign lezyonlar arasında da en sık fibrom veya Brenner tümörü görülür(25). 7
Nardo ve ark ı; 226 postmenopozal olguda 5 cm den küçük persistan üniloküler over kistlerini 5 yıl boyunca izlemiş ve bunların değişmeden kaldıklarını, serum CA 125 seviyelerinde bir değişme olmadığı sürece takip edilebileceğini bildirmişlerdir(26). Shalev ve ark ı, kompleks kisti olmayan ve CA 125 seviyeleri normal 55 hastayı preoperatif laparoskopi ile tedavi etmişler ve hepsini benign bulmuşlardır. Aynı süre içinde kompleks kisti olan ve CA 125 seviyesi yükselmiş 75 hastaya laparotomi uygulanmış, bunların 23 ünde malign lezyon bulunmuştur(27). Bu çalışmalar sonucunda postmenopozal kist büyüklüğü, malignite potansiyelininin belirlenmesinde önemli bir belirteç olarak bulunmuştur. Postmenopozal kadınlarda 5 cm altında çapı olan kistler nadiren malign olurken, 5 cm çapın üzerindeki kistlerin malign olma ihtimali yüksektir(25). Kitlede sonografik olarak papiller yapılar, solid alanlar, septasyon ve batında assit izlenmesi halinde malignite düşünülmelidir. Premenopozal hastalarda nonspesifik bir belirteç olan serum CA 125, postmenopozal hastalarda USG ve klinikle birlikte değerlendirilince sensitivitesi artan bir test olarak kabul edilmelidir. BT ve MRI, genellikle gerekli değildir, çünkü bu hastaların değerlendirilmesinde erken cerrahi girişim anahtar noktadır(25). Postmenopozal kadınlarda germinal inklüzyon kistleri (Walthard İnklüzyonu) overlerin mikroskopik incelenmesi sırasında gözlenebilir. Tekrarlayan ovülasyonlar sonucu over germinal epiteli, oluşan defekti tamir etmek üzere over içlerine doğru rejenere olur ve bu esnada kripta içinde hapsolabilir 8
Tablo 3: Benign ovaryan kitlelerin sınıflaması.(16) Benign Ovaryan Kitleler Fonksiyonel Kistler *Folikül Kisti *Korpus Luteum *Teka Lutein Kisti Neoplastik Olmayan Kitleler Hiperplaziler *Polikistik Over Sendromu (PKOS) *Hipertekozis *Gebelik Luteoması Diğer *Endometriyozis *Tubo Ovaryan Abse veya Kompleksi *Germinal İnklüzyon Kistleri (Walthard İnklüzyonu) *Ektopik Gebelik *Paraovaryan Kistler *Peritoneal İnklüzyonlar Neoplastik Kitleler *Germ Hücreli Tümörler - Benign (Matür) Kistik Teratom - Diğer *Epitelyal Tümörler - Seröz Kistadenom - Müsinöz Kistadenom - Endometriyoid Tümör - Berrak Hücreli (=Clear Cell, Mezonefroid) Tümör - Transisyonel Hücreli (Brenner) Tümör - Kistadenofibrom * Seks Kord-Stroma Kaynaklı Tümörler - Fibrom - Tekom - Hilus Hücreli Tümör *Mikst Tümör 9
Tablo 4: Malign ovaryan kitlelerin sınıflaması(29) Malign Ovaryan Kitleler Epitelyal Tümörler (Çölom epiteli) Germ Hücreli Tümörler Seks Kord-Stromal Tümörler Metastatik Over Tümörleri Seröz Müsinöz Endometriyoid Berrak Hücreli (=Clear cell, Mezonefroid) Transisyonel Hücreli (Brenner) Mikst İndiferansiye Disgerminom Endodermal Sinus Tümörü Teratom * immatür * matür * özelleşmiş (Struma Ovarii, Karsinoid vs..) Embriyonel Karsinom Poliembriyom Koryokarsinom Gonadoblastom Mikst Germ Hücreli Granuloza Hücreli Sertoli-Leydig Hücreli Gynandroblastom Meme Kolon Mide Endometriyum Lenfoma 10
Malign Ovaryan Kitleler İnsidans ve Epidemiyoloji: Gelişmiş ülkelerde endometrium kanserinden sonra en sık gözlenen ikinci jinekolojik kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerine bağlı beşinci, jinekolojik malignitelerin içerisinde ise mortalitesi en yüksek kanserdir(3). Over kanseri nedeniyle, diğer tüm jinekolojik kanserlerin toplamından daha fazla hasta kaybedilmektedir(29). Ülkemizde, T.C. Sağlık Bakanlığının 2002 de yayınladığı sağlık istatistiklerinde over kanseri tüm kadın kanserleri içerisinde 4., jinekolojik kanserler içerisinde ise en sık gözlenen malignitedir ve insidansı 1,7/100000 dir(30). Bir kadının doğduğunda hayatı boyunca over kanseri olma riski %1 ile %1.5 arasında, bu hastalıktan ölüm riski ise %0.5 tir(3). Over kanseri görülme insidansı yaşla birlikte artmaktadır. 20 li yaşlarda 2/100000 iken 40-44 lü yaşlarda 15,7/100000, en yüksek değere ise 75-79 lu yaşlarda ulaşmaktadır ki oran 54/100000 kadın dır(31). Over kanseri tepe insidansını 56-60 yaşları arasında yapar. Postmenopozal dönemde görülen ovaryan neoplazilerin %30 u malign iken, perimenopozal dönemde bu oran %7 dir(3). Histopatolojik Sınıflama Over farklı embriyolojik kökenli dokuların biraraya gelmesi ile oluşmuş bir organ olduğundan bu dokulardan kaynaklanan tümörler de oldukça fazla sayıda ve karmaşıktır. Ovaryen malignitelerin histopatolojik sınıflaması Tablo 4te görülmektedir. Malign Epitelyal Over Tümörleri Over kanserlerinin %85-90 ı epitelyal dokudan kaynaklanmaktadır(3). Overlerin yüzeyindeki epitel, embriyolojik olarak çölomik epitelyumdan (mezotelyum) köken alır. Endoservikal kanal, endometrium ve fallop tüpleri ve ürogenital sistemin yapısında yer alan Wolf kanalı da çölomik epitel kaynaklıdır. Bu çeşitliliğin klinikte 11
en önemli sonucu undiferansiye çölomik epitelden kaynaklı epitelyal over kanserlerinin bu dokulara ayrımlaşarak çok çeşitli histolojik tiplerde görülmesidir. Epitelyal over tümörlerinin benign-malign ayrımı her zaman yapılamaz ve gerek klinik, gerekse histopatolojik farkların gözlendiği üçüncü bir grup borderline tümörler olarak incelenir. A. Seröz Epitelyal Over Kanserleri: En sık görülen histolojik tiptir. Tüm over kanserlerinin %75i seröz tiptedir(3). 50-60 yaşlarında görülür ve %40-60 çift taraflıdır. Tanı anında olguların %85 inde ekstraovaryan yayılım vardır(28). Makroskopik olarak solid alanların çoğunlukta olduğu, yer yer kanamalı alanlar izlenen nekroze, kist cidar invazyonu ve çevre dokulara yapışıklıklar gösteren kistik yapılar şeklindedir. Kist boşluğuna doğru uzanımlar gösteren papiller yapılar izlenir. Mikroskopik olarak tümöral hücreler tubal (endosalpingeal) epitele benzemektedir. Olguların %80 i Psammoma cisimcikleri içermektedir ve bu cisimcikler iyi prognozla ilişkilidirler. - Borderline Seröz Over Tümörleri: Tüm ovaryan seröz tümörlerin %10 unu oluşturur ve invaziv kanserler 50-70 yaş arasında görülürken borderline tümörler sıklıkla 30-50 yaş arasındaki kadınlarda görülür(4). Esas yayılım yolu abdominal kaviteye implantlar şeklindedir bu nedenle de en sık ölüm sebebi bu metastazların neden olduğu intestinal obstrüksiyon başta olmak üzere intraabdominal komplikasyonlardır. B. Müsinöz Epitelyal Over Kanserleri: Epitelyal over tümörlerinin %8-10 unu oluştururlar(4). Müsinöz over tümörlerinin %75 i benign, %10 u borderline ve %15 i maligndir. %8-10 u çift taraflıdır ve ortalama çapları 16-17 cm dir, ancak çok büyük boyutlara da ulaşabilirler. Tipik olarak koyu akışkan müsinöz salgı içeren multiloküler kistlerdir. - Borderline Müsinöz Over Tümörleri: Karsinomdan ayrımı diğer borderline tümörlere göre çok daha zordur. C. Endometrioid Epitelyal Over Kanseri: Over kanserlerinde %6-8 oranında görülür. Histolojik olarak endometrial adenokarsinoma benzer ve olguların %15-20 sinde primer endometrial kanser eşlik etmektedir. Bu birliktelik tanısal ve prognostik açıdan, metastatik veya eşzamanlı hastalığın ayrımında önemlidir çünkü uterustan 12
overe metastaz yapmış olgularda 5 yıllık sağkalım %30-40 arasında iken eş zamanlı hastalıkta bu oran %75-80 e yükselir(32). Seyrek olarak endometrioid kanser endometriozis zemininde gelişebilir (%10) ve bu kanserlerde benign-malign geçişi izlenebilir(28). - Borderline Endometrioid Tümörler: Histolojik olarak endometrial hiperplazi veya polip benzeri yapılar olan kalabalık glandüler komponentler içerirler. D.Berrak Hücreli (=Clear cell, Mezonefroid) Over Kanseri: Tüm over kanserlerinin %10 unu oluşturur, %40 oranında çift taraflı izlenir. Gebeliklerinde dietilstilbestrol kullanmış kadınların çocuklarında vajen yerleşimli olarak görülebilirler. Hiperkalsemi ve endometriozis ile en sık birliktelik gösteren tümörlerdir(33). E. Transizyonel Hücreli (Brenner) Over Kanseri: Tüm over tümörlerinin %2 sini oluşturur. Mesanenin low-grade transizyonel malign tümörüne benzeyen hücrelerden oluşmaktadır. Hastalık overlerde sınırlı ise iyi prognozludur, ancak genelde ileri dönemde tespit edilmektedir. Bu tümörler, en sık müsinöz tümörlerle olmak üzere diğer epitelyal tümörlerle birliktelik gösterebilir ve eğer epitelyal over kanserine eşlik ediyorsa prognoz kötüdür. Saf formlarında benign Brenner elemanları izlenmezken, daha invazif ve agresif olmalarına karşın kemoterapiye yanıtı en iyi olan indiferansiye over kanseridir(33). - Borderline Transizyonel Hücreli (Brenner) Tümörü: Prolifere Brenner tümörü de denilmektedir. Çoğunlukla tek taraflı multiloküle kistik tümörlerdir. Stromal invazyon göstermezler. F. Mikst Tümörler: Birden fazla histolojik tip barındırırlar. Seröz epitelyal komponent bulunması prognoz açısından daha kötüdür. G. Az Diferansiye Tümörler: Over kanserlerinin %14 ünü oluşturur ve genelde tanı anında ekstraovaryan yayılım gösterirler. Prognozları kötüdür. 13
Tablo 5: Ovaryan germ hücreli tümörlerin histolojik sınıflandırılması.(34) I. Disgerminom II. Teratom 1. İmmatür 2. Matür a. Solid b. Kistik - Dermoid kist (Matür Kistik Teratom) - Malign dönüşüm gösteren Matür Kistik Teratom 3. Monodermal / yüksek oranda özelleşmiş Teratom a. Struma ovarii b. Karsinoid c. Struma ovarii ve karsinoid d. Diğerleri III. Endodermal Sinüs Tümörü IV. Embriyonel Karsinom V. Poliembriyom VI. Koryokarsinom VII. Mikst formlar. 14
Tablo 6: Seks kord stromal tümörlerin histolojik sınıflaması(35) I. Granüloza Stromal Hücreli Tümörler A. Granüloza Hücreli Tümörler - Erişkin tip - Jüvenil tip B. Tekoma - Fibroma grubu tümörler - Tekoma - Fibroma / Fibrosarkoma - Sınıflandırılamayan II. Sertoli Leydig Hücreli Tümörler A. İyi Diferansiye - Sertoli Hücreli Tümörler - Sertoli Leydig Hücreli Tümörler - Leydig Hücreli Tümörler B. Orta Derecede Diferansiye C. Az Diferansiye (Sarkomatoid) D. Heterolog eleman ile birlikte III. Gynandroblastom. Over kanserinde overall sağkalım %40 dır(36). Epitelyal over kanserlerinde en önemli prognostik faktörlerden biri tanı anında hastalığın evresidir(37). Evrelemede FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) nun 1988 de önerdiği evrelendirme sistemi kullanılmaktadır. Tablo 12 de bu evreleme sistemi gösterilmiştir. Tümör grade i arttıkça beş yıllık sağkalımda belirgin azalma görülmektedir(38). Berrak hücreli ve küçük hücreli tipler dışında histolojik tip genel olarak epitelyal over kanserleri için çok önemli bir prognostik gösterge değildir, bu tiplerde ise prognoz diğer histolojik tiplere göre daha kötüdür(37). 15
Tablo 7: Over kanseri evrelendirme sistemi ( FIGO 1988) (39) FIGO TNM Primer tümör varlığı değerlendirilemedi 0 Primer tümör varlığına kanıt yok. T0 I Primer tümör overe sınırlıdır. T1 IA Tümör bir overe sınırlı; assit yok. Over yüzeyinde tümör yok, kapsül intakt. T1a IB Tümör iki overe sınırlı; assit yok. Over yüzeyinde tümör yok, kapsül (ler) intakt. T1b IC* Tümör Evre IA yada IB, ancak bir / iki over yüzeyinde; yada kapsül rüptüre; T1c yada malign hücre içeren assit var; yada peritoneal lavaj pozitif. II Tümör bir yada iki overi etkilemiş, pelvik yayılım var. T2 IIA Uterus ve/yada tubalar etkilenmiş ve/yada bunlara metastaz var. T2a IIB Diğer pelvik organlara yayılım var. T2b IIC* Tümör Evre IIA yada IIB, ancak bir / iki over yüzeyinde; yada kapsül (ler) rüptüre; T2c yada malign hücre içeren assit var; yada peritoneal lavaj pozitif. TX III IV Tümör bir yada iki overi etkilemiş, pelvis dışında retroperitoneal implantlar var T3 ve/yada pozitif retroperitoneal yada inguinal lenf nodu. Yüzeyel karaciğer ya da metastazı Evre III kabul edilir. Tümör gerçek pelviste sınırlı, ancak histolojik N1 olarak gösterilmiş ince barsak yada omentuma malign yayılım. IIIA Tümör gerçek pelvise sınırlı, negatif lenf nodu, ancak histolojik olarak gösterilmiş T3a abdominal periton yüzeyine mikroskopik yayılım. IIIB Tümör bir yada iki overde, ancak histolojik olarak gösterilmiş abdominal periton T3b yüzeyinde çapı 2 cm yi geçmeyen implantlar var. Lenf nodu negatif. IIIC Abdominal implantların çapı > 2 cm ve/yada pozitif retroperitoneal yada inguinal lenf T3c nodu. ya da/ve N1 Tümör bir yada iki overde, uzak metastaz var. Sitolojik test pozitif bulunan plevral effüzyon Evre IV olarak sınıflandırılır. Parenkimal karaciğer metastazları evreiv dür. M1 *Evre Ic yada IIc de, değişik kriterlerin prognoz üzerine etkisinin araştırılabilmesi için, kapsülün rüptür şekli ve malign hücrelerin nasıl elde edildiğinin bilinmesinde yarar vardır: kapsül rüptüre; (1) kendiliğinden yada (2) cerrah tarafından rüptüre ve malign hücrelerin elde edilişi: (1) peritoneal lavaj yada (2) assit. Over kanseri değerlendirmesi ve tedavisindeki ilerlemelere rağmen çoğu hasta sağkalımın sınırlı olduğu ileri evrede tanı almaktadır.amerikan Ulusal Kanser Enstitüsünün SEER( surveillance, epidemiology, and results) programına gore 1983-1987 yılları arasında over kanserinden ölen hastalar 100.000 de7.7 iken 1993-1997 arasında bu oran ancak 100.000de 7.5 e düşmüştür(40). Erken ever over kanserinin çok az spesifik semptom vermesi nedeniyle over kanserini tedavi edilebilir evrelerde yakalayabilmek ve adneksiyal kitleleri doğru tanılayabilmek için tümör belirteçlerinden yararlanılabilir. 16
TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Kanser tarama programlarının esas amacı kanser cerrahi olarak çıkarılabilecek kadar küçükken ve yayılım yapmadan önce serumda bir belirleyici saptayabilmektir.tümör belirteçleri tümör hücreleri tarafından sentezlenen maddelerdir. Bu maddeler genellikle tümöre spesifik olmayıp tümörün varlığı ile ilişkilidir. Tablo 8:Tümör Belirteçlerinin Kullanılabileceği Yerler (41) Tümörün histolojik tipinin belirlenmesi Yeni tanı konulan hastada cerrahi öncesi ve sonrası hastalığın yayılım derecesinin tespiti Tedavi gören hastada hasta monitorizasyonu Genel populasyonda ya da kansere yakalanma riski yüksek gruplarda tarama Hastalığın benign-malign ayırımında ön tanıya destek amaçlı Ancak günümüzde bilinen ve kullanılan hiçbir tümör belirteci ideal özelliklere tam olarak sahip değildir, dolayısıyla sayılan amaçlara tam olarak karşılık verecek bir belirteç henüz tanımlanmamıştır Tablo 9: İdeal Tümör Belirtecinde Aranan Özellikler (42) 17
Tablo 9: İdeal Tümör Belirtecinde Aranan Özellikler (42) Ucuz ve kolay uygulanabilir olmalı Çabuk sonuç vermeli, güvenilir olmalı Tümör içindeki tüm kolojenik hücreler tarafından salınmalı Düzeyi tümor volümünü ve rezidüel volümü paralel biçimde yansıtmalı Malign olayı benignden ayırmalı Vücut kompartımanlarına tespit edilebilir miktarda salınmalı Sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer ve negative prediktif değeri yüksek olmalı Tümör belirteçlerinin kan düzeyleri tümör hücrelerinin sayısı, tümör belirteçlerinin hücre içinde sentezlendikleri yer, sentez hızı, metabolizması, yarı ömrü ve yapısından etkilenir. Günümüzde sıklıkla kullanılan tümör belirteçleri Tablo 10 da gösterilmiştir. 18
Tablo 10: Tümör Belirteçleri (43) 1. Onkofetal antijenler : Karsinoembriyonik antijen (CEA) Alfa-fetoprotein (AFP) 2. Ektopik üretilen hormonlar : İnsan koryonik gonadotropini (hcg) İnsan plasental laktojeni (hpl) Seks steroidleri (E2, P, T) Üriner gonadotropin fragman (UGF) 3. Enzim ve izoenzimler : Laktik dehidrogenaz (LDH) Nöron spesifik enolaz Plasental alkalen fosfataz (PLAP) 4. Proteinler : Serum lipide bağlı sialik asit (SSA) Gebeliğe özgü glikoprotein 1 (SP1) Plasental proteinler (PP 5, 10, 11, 12) 5. Hücre metabolizma ürünleri 6. Tümörle ilişkili antijenler : Skuamoz hücre kanser antijeni(scca) Kanser antijen -125 (CA-125) NB- 70K CA 19 9 CA 15 3 TAG-72 Doku polipeptid antijen (TPA) 7. Proteomikler Over kanserlerinin yüksek mortalite hızı ve erken tanının mortalite ve morbidite üzerine etkisi aşikardır. Bu nedenle over tümörlerinin erken tanısında ve tedavi takibinde tümör belirteçleri kullanılır. Bu belirteçler Tablo -11 de sunulmuştur 19
Tablo 11:Over Kanserinde Tümör Belirteçleri(40) Tümör histolojisi Tümör Belirteci Epitelyal over kanseri CA 125 Müsinöz kistadenokarsinom CEA Endodermal sinus tümörü AFP Embriyonel hücreli kanser hcg, AFP Koryokarsinom hcg Disgerminom LDH-1, LDH-2 Granulosa hücreli tumor İnhibin CA- 125 CA-125 ilk olarak Bast tarafından gösterilmiş fare immunglobulin 1 monoklonal antikorudur (OC 125) ve epitelyal over kanseri hücrelerine karşı gösterilmiştir. OC 125 antikorunun tanıdığı antijene ise kanser antijen 125 (CA-125) adı verilmiştir(44). CA 125 antijeni molekül ağırlığı yaklaşık 200000 kd olan müsin benzeri bir glikoproteindir. Gelişen gen tekniği ve araştırmaları sayesinde 2001 de CA 125 i kodlayan MUC16 geni klonlanmış ve CA 125 antikor düzeyinden çıkıp moleküler düzeyde incelenmeye başlanmıştır(45,46). Canney ve arkadaşları yarı ömrünü 4.5 gün olarak bulmuşlardır(47). Bu antijenin ekspresyonu yetişkinlerde çölomik epitelyum ve müllerian kanaldan köken alan dokularda izlenmektedir. Bu dokular plevra, perikard ve peritonun mezotelyal epiteli, fallop tüpleri, endometrium ve endoserviksin epitel bileşenleridir. Ancak immunohistokimyasal çalışmalarda CA- 125in pankreas, mesane, mide, kolon, akciğer, böbrek ve normal over epitelinde de bulunduğu gösterilmiştir(48,49). Bast ve ark. 1983 yılında serum CA 125 düzeyini belirlemek amaçlı yeni bir antikor ölçme metodu geliştirdiler(50). Bu yöntem 888 sağlıklı gönüllü üzerinde 20
çalışılmış ve sadece %1 inde CA 125 düzeyi 35 U/ml üzerinde tespit edilmiştir. Bu nedenle birçok laboratuar CA 125 in normalin üst sınırını 35U/ml kabul etmektedir. Ancak yapılan çalışmalarda Evre 2-3-4 hastalarda CA 125 %90 oranında 35 U/ml nin üzerindeyken, Evre 1 hastalarda bu oran sadece %50 dir. Bu durum da asıl amacın kanseri erken evrede yakalamak olduğu over kanserinde 35U/ml eşik değerinin yetersiz olduğunu düşündürmektedir(51,52,53). CA 125 in histolojik belirleyiciliği konusunda da birçok araştırma yapılmıştır. Kabawat ve ark. 1983 yılında over kanseri olan 60 hastada CA 125 belirtecinin histopatolojik önemini araştırmışlardır. Seröz adenokarsinomların %83ünde CA 125 pozitif bulunurken; musinoz adenokarsinom, Brenner tümörü, germ hücreli tümör ve lenfomalarda bulunmadığı; clear cell ve endometrioid kanserlerde ise düşük oranda saptandığı bildirilmiştir(54). 1984 te Canney ve ark. yaptığı bir çalışmada müsinöz over kanserli hastaların tamamında serum CA 125 düzeyleri yüksek bulunmuştur(55). Jacob ve Bast ın oniki çalışmayı inceledikleri bir derlemede, serum CA 125 yüksekliği seröz epitelyal kanserlerde %80, musinöz over kanserlerinde %69, berrak hücreli kanserlerde %78, endometrioid kanserlerde %75 ve indiferansiye over kanserlerinde %88 olarak bulunmuştur(51). 1994 te Guadagni ve ark. Ca 125 in 35U/ml sınır değeri için seröz kistadenokarsinomlarda %78.1, müsinöz kistadenokarsinomlarda %50, indiferansiye adenokarsinomlarda %73.3, endometrioid adenokarsinomlarda %62.5, papiller karsinomlarda %71.4, berrak hücreli kanserlerde %33.3 ve disgerminomlarda %33.3 olarak tespit etmişlerdir(56). Over kanserlerinin grade ve evresi ile CA 125 düzeyleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar da yapılmıştır. Cruichshank ve ark. preop CA 125 düzeyi ile over kanseri grade i arasında ilişki bulamamışlar ancak CA 125 düzeyinin ileri evrelerde erken evrelere göre anlamlı olarak daha yüksek olduğunu göstermişlerdir(57). 1989 da Jacob s ve Bast ın derlemesinde preop CA 125 seviyesi ile over kanseri evresi ilişkisi karşılaştırılmıştır. CA 125 Evre 1 de %50, Evre 2 de %90, Evre 3 te %92.1 ve Evre 4 te %93.9 olarak gösterilmiştir(51). 21
Sevelda ve ark. over kanseri olgularında serum CA 125 düzeyini ileri evrelerde ve Grade 3 de anlamlı olarak daha yüksek bulmuşlardır(58). 1993 te Schutter ve ark.nın çalışmasında evre 1-2 olgularda %49 sensitivite ve %80 spesivite saptanırken evre 3 ve 4 olgularında %77 sensitivite ve %80 spesivite saptanmıştır(59). Bast Jr ve ark yaptıkları bir çalışmada konvansiyonel cerrahi uygulanan Evre 1 hastalığı olan hastaların %50-60 ında CA 125 düzeyinin arttığını göstermişlerdir(60). Bir çalışmada epitelyal over kanserinin klinik olarak ortaya çıkışıyla CA 125 in ilk yükselişi arasında yaklaşık 1 yıllık süre olduğu bulunmuş, Zurawski ve ark. ise bu süreyi 18 ay olarak saptamışlardır(53,61). Bu çalışma CA 125 taramaları ile over kanseri erken tanısının mümkün olabileceği yönünde umutların doğmasına neden olmuşsa da yapılan çalışmalar bunun mümkün olmadığını göstermiştir. Over kanseri için uygulanabilirliği olan bir tarama programının değerli kabul edilebilmesi için literatürde kabul edilen minimum pozitif prediktif değer %10 dur. Bu pozitif prediktif değere ulaşılması için %99.6 spesivite %80 sensitivite gerekir(62). Norveç te yapılan retrospektif bir çalışmada over kanseri tanısı alan alan hastaların 18 ay önce toplanmış serum örnekleri, sınır değer 30 U/ml alınarak değerlendirilmiş ve sensitivite %50 bulunmuştur. Stockholm deki prospektif bir çalışmada ise spesivite %98.5 olarak bulunmuştur(61,63,64). 1993 te Jacobs ve ark yaptığı çalışmada 22 000 olgu dahil edilerek CA 125 üst sınırı 30 U/ml alınmıştır. Sensitivite %58, Spesivite %98.5 ve pozitif prediktif değeri %2 olarak bulunmuştur(65). Bu düşük değerler nedeniyle CA 125 testinin erken evre over kanseri teşhisinde yararlı olamayacağı belirtilmiştir. Ca 125 düzeyleri tümör volümü ve erken dönemde tümörün katlanarak büyümesi ile paralellik gösterir. Asemptomatik over kanserli hastalarda belirteç düzeyi zamanla katlanarak artacaktır. Tümör belirtecinin yüksek olduğu benign ve fizyolojik durumlarda ise CA 125 sabit kalacaktır. Sonuç olarak seri yapılan ölçümler okült kanser ön tanısında tek ölçümden daha yararlı olacaktır. Skates ve ark. bu düşünceden hareketle yaptıkları çalışmada pozitif prediktif değer %16 olarak bulmuşlardır. Seri ölçümlerin artan maliyete rağmen over kanseri tarama programı için daha anlamlı olabileceğini söylemişlerdir(62). 22
Serum Ca 125 seviyelerinin yükselmesi artmış üretimden çok antijenin dolaşıma salınmasını etkileyen faktörlerle etkilidir. Ca 125 normal doku bariyerinde bozukluk olduğu zaman artmaktadır. Bu hipotez erken over kanseri taramasında çok önemlidir çünkü eğer doku bariyerinin bozulması ile transçölemik uzak metastazlar hemen oluşuyorsa, CA 125 in erken over kanseri tanısındaki yeri çok kısıtlı olacaktır(66). 1989da Jacobs ın yaptığı çalışmada over kanseri tanısı alan hastaların %90 ında yüksek doku CA 125 düzeyleri saptanırken aynı vakaların sadece % 50 sinde serum seviyeleri yüksek bulunmuştur(51). CA 125 ile yapılan ilk çalışmalarda antijenin çölomik epitelyum kaynaklı endometrium, endoserviks ve fallop tüplerinde de bulunduğu gösterilmişti. Daha sonra mezotel kaynaklı plevra, periton ve perikardial hücrelerde de gösterildi(67). CA 125 in böbrek, akciğer, mide, safra kesesi, pankreas ve kolonda (51,68,69) hatta en yeni çalışmalarla normal erişkin overinde (70) bulunması, CA 125 in organa özgün olmayıp insan dokularında geniş bir yayılıma sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca CA 125 yaşla değişiklik göstermektedir. Birçok çalışma sağlıklı premenopozal kadınların postmenopozal kadınlardan daha yüksek CA 125 seviyelerine sahip olduğunu göstermektedir(71,72). Bazı kadınlarda ise menstruasyonla CA 125 seviyeleri dalgalanmalar gösterir. Grover ve ark çalışmasında 1478 sağlıklı kadının 77 sinde yükselmiş CA 125 seviyeleri bulunmuştur.takiplerinde bu hastaların 29 unda menstruasyon sırasında belirteç seviyelerinin arttığı görülmüştür(73). CA 125 özellikle gebeliğin ilk trimesterinde yükselir. Gocze ve ark 20 sağlıklı gebeden örnek almışlar ve 4 vakada yüksek seviye saptamışlardır.(74) Bunun sebebinin desidualize endometrium olabileceği bir başka çalışmada belirtilmiştir(51). Pauler ve ark sigara içmenin CA 125 seviyesini düşürdüğünü söylerken Green ve Tuxen in çalışmalarında bir fark izlenmemiştir(75,76,77). Pauler ve ark çalışmasında ayrıca kafein alımının, ve histerektominin de CA 125 seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir(75). Tablo 12 de CA 125 in epitelyal over kanseri haricinde arttığı durumlar gösterilmiştir. 23
Tablo 12: CA 125 in epitelyal Over Kanseri Haricinde Arttığı Durumlar Fizyolojik Benign Malign Erken gebelik Ektopik gebelik Endometrium adenokanseri Menstruasyon Adenomyozis Serviks adenokanseri Endometriosis Tuba adenokanseri Pelvik inflamatuar hastalık Meme adenokanseri Uterin leiomyoma Akciğer adenokanseri Seröz kistadenoma Pankreas adenokanseri Hemorajik ovaryan kistler Peritonit Karaciğer sirozu Divertikülit Böbrek Yetmezliği Salpenjit, rüptüre ektopik gebelik, laparotomi gibi periton irritasyonu olan olgularda CA 125 dolaşımda artar(78,79). Nagell ve ark endometriomalarda %65, seröz kistadenomlarda %20 CA 125 yüksekliği saptamışlardır(42). Niloff ve ark evre 3-4 endometrium kanserli olguların %78 inde, tuba uterina kanserli olguların ise %100 ünde CA 125 düzeylerini yüksek bulmuşlardır(80). Serviks adenokarsinomu için Duk ve ark tedavi öncesi evre tayininde CA 125 in CEA ve SCCA( skuamoz hücre karsinoma antijeni) dan daha etkili olduğunu saptamışlardır(81). CA 125 in tek kullanımında ortaya konulan bu sınırlamalar CA 125 le beraber başka test ve yöntemlerin kullanımını gündeme getirmiştir. Bu amaçla önce ultrason düşünülmüştür. Adneksiyel kitlelerin değerlendirilmesinde, daha ayrıntılı bilgi vermesi ve daha yüksek duyarlılığa sahip olması nedeniyle transvajinal ultrason, transabdominal ultrasona tercih edilmektedir(82). 24
1991 yılında Sassone ve ark ı, malign ve benign tümörlerinin ayırıcı tanısında yardımcı olması amacı ile geleneksel gray scale transvajinal ultrasonografi ile morfolojik skorlama sistemlerini bildirmişlerdir. Bu skorlama sistemi, lezyonun ekojenitesi, duvar kalınlığı, iç duvar yapıları ve septanın özellikleri temeline dayanmaktadır. Skorlama sisteminin sensitivitesi %100, spesivitesi %83, pozitif prediktif değer (PPD) %37, negatif prediktif değer (NPD) %100 olarak bulunmuştur(83). Tek başına morfolojik skorlama sisteminin başarısı, malign ve benign tümörlerin birbirleri ile ortak özellikler gösterdiği durumlarda ise belirgin olarak azalmaktadır. DePriest ve ark ı tümör volümü ve kitlenin morfolojik görünümünü birlikte değerlendiren modifiye bir morfolojik skorlama sistemi önermişlerdir. Bu yeni skorlama sisteminin duyarlılığı %89, PPD ise %46 bulunmuştur(84). Ueland ve ark ı, DePriest ve ark nın geliştirdiği morfolojik skorlama sistemine septa kalınlığı, diffüz ekojenite ve tümör dışı serbest sıvı kriterlerini ekleyerek 442 adneksiyal kitleyi değerlendirmiş ve daha sonra bunların 371 ini renkli doppler ultrason ile incelemişlerdir. Morfolojik skorlama sisteminin duyarlılığı %98, özgüllüğü %80, PPD %40, NPD %99 ve doğru tanı koyma oranı %82 bulunmuştur. Renkli doppler ultrason çalışmalarının eklenmesi, bu yeni geliştirilen morfolojik indeksin tanısal doğruluğunu arttırmadığı gözlenmiştir(85). Bast ve ark multimodal tarama adıyla yaptıkları çalışmada öncelikle CA 125 değerleri ölçülür ve yüksek olanlara ultrason yapılır(86). CA 125 in sensitivite ve spesivitesini arttırmak amaçlı ek tümör belirteçleri araştırıldı. Bu çalışmalardan biri olan Woolas ve ark. çalışmasında CA 125, OVX1 ve M-GCF; 46 evre 1 over kanserli, 237 benign pelvik kitleli ve 204 sağlıklı kontrol grubu kadında bakıldı. Sonuçta farklı belirteçleri kombine etmenin sensitiviteyi arttırdığı ancak spesiviteyi azalttığı görüldü(87). 2008 yılında yılında Moore ve ark benim de tez çalışmama ilham veren pelvik kitlesi olan hastalarda over kanseri tespiti amaçlı bir seri tümör balirtecini araştırdılar. Bunlar CA 125, SMRP, HE 4, CA72-4, aktivin, inhibin, osteopontin, EGFR, ERBB2 molekülleri idi. Sonuçta HE 4 diğer belirteçlerden çok daha sensitif ve spesifik bulundu(88). 25
Petricoin ve ark. over kanseri tanısında spesifik tümör belirteçleri yerine proteomiklerin kullanımını tanımlamışlardır. Proteomikler anormal hücrelerin protein sentezinde ortaya çıkan ürünlerdir. Bu çalışmada proteomiklerin sensitivitesi %100, spesivitesi %95 ve pozitif prediktif değeri %94 bulunmuştur. Aynı grupta CA 125 in pozitif prediktif değeri ise % 34 tür.(89) Zhang ve ark çalışması da proteomiklerin over kanseri tanısında umut verici olduklarını göstermiştir.(90) Ancak bu çalışmalar preliminerdir ve hem daha çok çalışmaya hem de proteomik testlerinin standardizasyonu ve pratik kullanıma uygun hale getirilmesine ihtiyaç vardır. HE 4 ( Human Epididymis protein 4) HE 4 ilk olarak distal epididim epitelinde gösterilmiş, 11 kda büyüklüğünde, epididim salgı proteini E4 ün öncüsü olan bir proteindir ve sperm maturasyonunda görevli bir proteaz inhibitörü olarak düşünülmüştür(91,92). WFDC2 olarak da bilinen gen bir dizi lökosit proteaz inhibitörünün yapısına benzemesi nedeniyle doğal immunitede rolü olduğu düşünülmektedir(93,94). Wang ve ark ve takibeden birçok çalışmada HE 4 ekspresyonunun ovaryen kanserlerde upregüle olduğu gösterilmiştir(95). Birçok çalışmada ovaryan neoplazilerde HE4 protein sentezi artmış gösterilmekle beraber histopatolojik tanı için de yararlı olabileceği gösterilmiştir(96,97,98,99). Hellstrom ve ark yaptıkları çalışmada over tümörlü hastaların serumlarında çalışılan HE 4 proteini CA 125 ile aynı sensitiviteye sahip ancak daha üstün olarak da malign- benign ayırımında daha yüksek spesiviteye sahip bulunmuştur(100). 2006 da Galgano ve ark yaptıkları çalışmada HE4 gen ekspresyonu,175 yetişkin insan tümör serisinde en yüksek ovaryen seröz kanserlerde izlenmiştir. Ve HE4 ün serolojik bir tümör marker ya da gen-temelli tedavide hedef olarak kullanılabileceği öngörülmüştür (101). Drapkin ve ark çalışmalarında HE 4 proteininin belirli histolojik tiplerde arttığını göstermiştir. HE 4 proteini %93 seröz, %100 endometrioid over kanserlerinde yükselirken berrak hücreli tipte %50, müsinöz tipte %0 artmaktadır(98). Moore ve ark yaptıkları çalışmada HE 4, çalışılan tüm diğer belirteçlere göre tek belirteç olarak en yüksek sensitiviteye sahipti. Ancak CA 125 ve HE 4 ün kombinasyonu tek başına CA 125 ya da HE4 e göre artmış sensitiviteye sahipti(88). 26
Over kanserinin mortalite ve morbiditesini etkileyen en önemli faktörlerden olan erken evrede kanseri yakalamak yeteneğinde ise HE4 evre 1 over kanserinde anlamlı olarak CA 125 ten daha yüksek sensitiviteye sahipti(88). Ancak bu çalışmada az sayıda evre 1 vaka olması bu bulgunun değerini sınırlamaktadır. Aynı çalışmada HE4 premenopozal kadınlarda benign tümörleri malignlerden ayırmıştır. Bu çalışmanın bulgularının sonucu olan bir diğer öngörüsü ise, CA 125 ve HE 4 ün beraber kullanımının, menopozal durumun kanser tanımlama algoritmasından çıkaracağı şeklindedir. Ancak HE 4 ve HE 4 ün CA 125 ile birlikteliği konusunda daha geniş, prospektif ve daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. 27
MATERYAL VE METOD Yapılan prospektif çalışma için Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastanesi Etik kurulundan onay alındı. Etik kurul onayı alındıktan sonra Haziran 2008- Aralık 2008 tarihleri arasında Kadın Hastalıkları Endoskopik Cerrahi ve Jinekolojik Onkoloji kliniklerinde adneksiyal kitle ya da over kisti nedeniyle opere edilen 52 hastadan çalışma ve operasyonlar için yazılı onam alındıktan sonra preoperatif CA 125 ve HE4 incelemesi amaçlı venöz kan alındı. Hastalar daha sonra uygun görülen (L/S ya da L/T) yöntemle opere edildi. Kitlelerin çıkarılması yanında frozen inceleme ile malign sonucu alınan hastalarda tam cerrahi evreleme yapıldı. Alınan kanlar 3500 devirde 10 dk santrifüj edildikten sonra serumları ayrılarak, tümör belirteçleri çalışılana dek -40 C de derin dondurucuda saklandı. Çalışma gününde CA 125 ve HE4 için alınan serumlar oda sıcaklığına getirildikten sonra, her biri için ayrı ayrı, standart, hasta serumu veya kitin kontrol serumlarından uygun çalışma tüplerine 0.1 ml konuldu. HE 4 için CanAg HE4 kitleri (Fujirebio Diagnostics) kullanıldı. SEAC Brio otomatik ELISA makinesi ile (Pendik DATALAB Laboratuarı) 25 C de inkübe edilerek çalışıldı ve sonuçlar 620 nm de okunuldu. CA 125 ise Immulite 2000 ELISA makinesinde (Zeynep Kamil Hastanesi Hormon Laboratuarı) otomatik olarak çalışıldı. Sonuçlar standart eğrileri ile karşılaştırılarak CA 125 ve HE4 düzeyleri saptandı. Hastalardan alınan operasyon spesimenleri Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastanesi Patoloji Kliniğinde incelenerek histopatolojik tanıları konuldu, benign ya da malign olarak sınıflandırıldı. Malign tanısı alan hastaların cerrahi evrelemesi de patoloji ile beraber kaydedildi. Patolog ve cerrahlar HE 4 tümör belirteci sonuçlarını bilmeden operasyon ve histopatolojik tanı değerlendirmelerini yapmışlardır. CA 125 ve HE4 sonuçları histopatolojik tanılar ile birlikte değerlendirilmiştir. 28
Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma,ortanca) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Değişkenlerin duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri, negatif kestirim değeri, doğruluk ve pozitif ve negatif LR(likelihood ratio) değerleri hesaplanmıştır. Kanser varlığı için logistik regresyon uygulanmıştır. Değişkenlere göre Ca125 ve HE4 için AUC(eğri altında kalan alan) hesaplanmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde,%95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir. 29
BULGULAR Adneksiyal kitle endikasyonu ile operasyon planlanan 52 hastadan tümör belirteçleri CA 125 ve HE4 değerlendirmesi amaçlı preoperatif 10ml venöz kan alındı.1 hasta dahili nedenlerle hastanemizde opere edilemediğinden kesin patolojık tanısına ulaşılamadığı için çalışmadan çıkarıldı. Toplam 51 hasta çalışmaya dahil edildi. Bu hastalardan 45 inin histopatoloji sonucu benign, 6 hastanın histopatoloji sonucu malign olarak değerlendirildi.1 hasta borderline seröz tümör, 1 hasta ise borderline musinöz tümör olarak saptanıldı. Borderline sonucu olan bu 2 hasta benign grup içerisinde değerlendirildi. Çalışmaya katılan hastaların demogafik özellikleri (gravite, parite, yaş ve menopoz durumu) Tablo 13 ve 14 de sunulmuştur. Tablo 13: Hastaların Demografik Özellikleri Ca (-) Ca (+) Median Ort±SS Median Ort±SS MW P Yaşı 36 38,04±13,23 56 54,17±15,41 53,5 0,014 Gravida 2 2,98±3,13 1,5 2±2,45 114 0,531 Parite 2 2,11±2,23 1,5 1,67±1,86 126,5 0,798 Tablo 14: Hastaların menopozal Durumu Menopozal durum Ca (-) Ca (+) Premenapoz 36 80,0% 3 50,0% χ²:2,64 Postmenapoz 9 20,0% 3 50,0% p=0,104 Benign adneksiyal kitleli hastaların yaş ortalaması malign adneksiyal kitleli hastaların yaş ortalamasından anlamlı olarak düşüktü.(p=0.014) Benign adneksiyal kitleli hastaların yaş ortalaması 38,04±13,23 iken malign adneksiyal kitleli hastaların yaş ortalaması 54.17±15.41 idi. Benign histopatolojik tanılarının dağılımı tablo 15 te gösterilmiştir. 30
Tablo 15: Benign Hastalıkların Dağılımı Histopatolojik Tanı Sayı (%) Seröz kistadenom 15 (33.3) Endometrioma 12 (26.6) Abse 5 (11.1) Matür kistik teratom 4 (8.8) Fibrotekoma 4 (8.8) Müsinöz kistadenom 2 (4.4) Leiomyom 1 (2.2) Borderline seröz tümör 1 (2.2) Borderline müsinöz tümör 1 (2.2) En sık rastlanan benign patolojiler benign seröz kistadenom (15/45, %33.3) ve endometrioma idi (12/45, %26.6). Her iki histopatolojik tanı birlikte tüm benign patolojilerin yüzde 60 ını oluşturuyordu. Malign histopatolojik tanıların dağılımı tablo 16 da gösterilmiştir. Tablo 16: Malign Hastalıkların Dağılımı Histopatolojik Tanı Sayı (%) Endometrioid adenokarsinom Granulosa hücreli karsinom Karsinosarkom Leiomyosarkom 2 (33.3) 2 (33.3) 1 (16.6) 1 (16.6) Her iki granulosa hücreli tümör Evre 1A, karsinosarkom Evre 3A dır. Leiomyosarkom için evre belirlenememiştir. Epitelyal over kanseri saptanan hastalarda ise birinin evresi Evre 1A, diğerininki ise Evre 3C olarak bulunmuştur. Histopatolojik tanılara göre CA 125 seviyelerinin ortalamaları ve dağılımı tablo 5 te verilmiştir. 31
Tablo 17: Histopatolojik Tanılara Göre CA 125 Değer ve Ortalamaları 95% GA CA 125 N Median Ort±SS Alt Sınır Üst Sınır Abse 5 104 176,75±149,53-61,18 414,68 Benign Müsinoz Kistadenom 2 22 22±11,31-79,65 123,65 Benign Seröz Kistadenom 13 10 14,92±12,67 7,27 22,58 Endometrioma 12 71 70,67±46,48 34,94 106,40 Fibrotekoma 4 90,5 181,5±244,27-207,19 570,19 Granulosa Hücreli Kanser 2 59,5 59,5±48,79-378,86 497,86 Matür Kistik Teratom 4 19 16±8,17 3,01 28,99 Endometrioid Adenokarsinom 2 1427,5 1427,5±1983,44-16392,95 19247,95 Benign histopatolojiler içerisinde en yüksek CA125 seviyelerine sahip hastalar abse ve fibrotekomalı hastalardı. Abse için ortalama değer176.75±149.53 U/ml ve fibrotekoma için ortalama değer ise181,5±244,27 U/ml idi. Malign tanılar içinde ise en yüksek değerler epitelyal over karsinomlarında (endometrioid adenokarsinom) izlendi.(ortalama ve standart sapma 1427,5±1983,44 U/ml) Karsinosarkom için CA 125 değeri 225 U/ml ve leiomyosarkom için değer 20 U/ml idi. Borderline seröz tumor için CA 125 değeri 191 U/ml, borderline müsinöz tumor için ise 9 U/ml idi. Tablo 18: Malign ve Benign Tümörlerde CA 125 ve HE4 Değerleri Ca (-) Ca (+) Median Ort±SS Median Ort±SS MW p CA 125 22 66,18±107,37 59,5 536,5±1126,32 68,5 0,105 HE4 31 30,09±10,31 71 88,67±57,99 29,5 0,002 Malign ve benign adneksiyal kitleli hastaların CA 125 seviyeleri arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmedi.(benign adneksiyal kitleli hastaların CA125 seviyesi ortalaması 66,18±107,37 U/ml iken malign adneksiyal kitleli hastaların CA 125 değerleri ortalaması 536,5±1126,32 U/ml olarak bulundu ve Mann Whitney değeri 68.5, p= 0.105 olarak bulundu.) 32
Malign adneksiyal kitlesi olan hastaların HE4 seviyeleri, benign adneksiyal kitlesi olan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekliğe sahip idi. (Benign adneksiyal kitleli hastaların HE4 seviyesi ortalaması 30.09±10.31 pm iken malign adneksiyal kitleli hastaların HE4 değerleri ortalaması 88.67±57.99 pm olarak izlendi ve Mann Whitney değeri 29.5, p= 0.002 olarak bulundu.) Histopatolojik tanılara göre HE4 seviyelerinin dağılımı tablo 19 de verilmiştir. Tablo 19: Histopatolojik Tanılara Göre HE4 Değerleri 95% GA HE4 N Median Ort±SS Alt Sınır Üst Sınır Abse 5 28,5 31,75±13,5 10,27 53,23 Benign Müsinoz Kistadenom 2 31,5 31,5±2,12 12,44 50,56 Benign Seröz Kistadenom 15 25 28,73±13,16 21,45 36,02 Endometrioma 12 27,5 29±6,77 24,16 33,84 Fibrotekoma 4 33 33,75±12,92 13,19 54,31 Granulosa Hücreli Kanser 2 36 36±14,14-91,06 163,06 Matür Kistik Teratom 4 32,5 30±7,62 17,88 42,12 Endometrioid Ca 2 159 159±9,9 70,06 247,94 Benign adneksiyal kitle histopatolojileri içerisinde HE4 ortalama değerleri benzerdi. En yüksek değer fibrotekoma da ortalama 33.75 pm olarak izlendi. Daha sonra sırasıyla abse ortalama değeri 31.75 pm, benign müsinöz kistadenom ortalama değeri 31.5 pm olarak izlendi. Endometrioma ile benign seröz kistadenom ortalama değerleri 29pM ve 28.73pM birbirine yakındı. Borderline seröz tümörde HE4 değeri 40 pm iken borderline müsinöz tümörde 36 pm seviyesinde idi. Her ne kadar biz çalışmamızda borderline tümörleri benign grup içerisinde değerlendirmiş olsak da HE4 değerlerinin benign gruptan yüksek olması dikkat çekiciydi. Malign adneksiyal kitle tanıları içinde ise en yüksek değerler epitelyal over kanserlerinde izlendi. Endometrioid adenokanser histopatolojik tanısında HE4 ortalama değeri 159±9.9 pm idi. Granulosa hücreli kanserde HE4 ortalama değeri 36±14.14 pm, karsinosarkom için HE4 değeri 56pM, leiomyosarkom içinse 86pM olarak bulundu. 33