HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİDE KLİNİK SONLANIMIN ÖNGÖRÜLMESİNDE N-TERMİNAL B-TİP NATRİÜRETİK PEPTİD İN DEĞERİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KOŞUYOLU KALP EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KARDİYOLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç.Dr.YELDA BAŞARAN HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİDE KLİNİK SONLANIMIN ÖNGÖRÜLMESİNDE N-TERMİNAL B-TİP NATRİÜRETİK PEPTİD İN DEĞERİ UZMANLIK TEZİ Dr. DUHAN FATİH BAYRAK İSTANBUL 2004

İÇİNDEKİLER 1. Özet/Summary...2 2. Genel Bilgiler 2.1.Hipertrofik Kardiyomiyopati...6 2.2. B-Tip Natriüretik Peptid...31 3.Giriş ve Amaç...33 4. Metodlar...33 5. Bulgular...36 6. Tartışma...44 7. Çalışma kısıtlılıkları.47 2

8. Sonuç...47 9. Kaynaklar...48 1. ÖZET HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİDE KLİNİK SONLANIMIN ÖNGÖRÜLMESİNDE N-TERMİNAL PRO B-TİP NATRİÜRETİK PEPTİD İN DEĞERİ Giriş Hipertrofik kardiyomiyopati (HKMP), kompleks, rölatif olarak sık rastlanılan, klinik seyir ve semptomları çoğu zaman çeşitlilik gösteren genetik kardiyak bir hastalıktır. Pek çok klinik parametre, kötü klinik seyir ile ilişkilendirilmiş olsa da, ani ölüm ve kalp yetersizliğine ilerleme riski yüksek hastaların ayırt edilmesi halen çözülmesi gereken bir problem olarak devam etmektedir. Natriüretik peptidlerin kardiyovasküler hastalıklardaki prognostik değeri ile ilgili pek çok yakın zamanlı çalışma yayınlanmış olmasına rağmen, HKMP deki prognostik değeri ile ilgili günümüze kadar hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmanın amacı; Nt-proBNP nin HKMP li hastalardaki prognostik değerini araştırmaktır. Metodlar 3

Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ekokardiyografi laboratuarına başvurup, HKMP tanısı alan 61 hasta prospektif olarak çalışmaya dahil edildi. Ekokardiyografik incelemeden hemen sonra detaylı klinik değerlendirme yapıldı ve NtproBNP için kan örnekleri alındı. Komorbid kardiyovasküler, pulmoner ve renal hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar, Nt-proBNP nin klinik sonlanımı öngörmedeki değerinin tespiti için, ortalama 416 gün, olumsuz klinik olaylar açısından takip edildiler. Olumsuz klinik olaylar, kardiyovasküler ölüm, senkop ve kalp yetersizliği semptomlarında kötüleşme olarak tanımlandı. Bulgular Çalışma hastaları ortalama 416±132 gün takip edildi. 50 hastanın (%82) kliniği takip boyunca stabil seyretti. Olumsuz klinik olay gelişen 11 hastanın (%18), 1 inde ani ölüm, 1 inde rekürren senkop epizotları ve 9 unda kalp yetersizliği semptomlarında kötüleşme izlendi. Olumsuz klinik olaylar için yapılan ünivaryant analizde, senkop hikayesi, log NtproBNP, sol ventrikül diyastol sonu çapı ve sol ventrikül çıkış yolu gradiyenti prediktif faktörler olarak tespit edildi. Multivaryant analizde ise, log Nt-proBNP olumsuz klinik olayların tek bağımsız prediktörü olarak bulundu. Log Nt-proBNP nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği ROC analizi ile değerlendirildi.. Log Nt-proBNP nin en yüksek sensitivite (%87) ve spesifisite (%88) gösterdiği değer 7.3 ve bunun pg/ml cinsinden karşılığı 1500 olarak bulundu. Olaysız sağkalım oranının Nt-proBNP seviyeleri 1500 pg/ml altında olan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü. Sonuç 4

Plazma Nt-proBNP seviyesi, HKMP li hastalarda klinik sonlanımın öngörülmesinde kullanılabilecek, güvenilir ve tekrarlanabilir bir parametre gibi görünmektedir. Nt-proBNP seviyeleri 1500 pg/ml nin üzerinde olan hastalar, daha yakın, sık aralıklarla takip edilmeli ve agresif medikal tedavi yöntemleri uygulanmalıdır. Nt-proBNP nin invaziv tedavi modalitelerine yönlendirilecek hastaların seçiminde kullanılabilirliği daha ileri araştırma gerektirmektedir. 1. SUMMARY USEFULNESS OF N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE TO PREDICT CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY Introduction Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a complex and relatively common genetic cardiac disorder with heterogeneous clinical course and expression. Although several factors have been associated with an unfavorable outcome, the identification of patients at risk for sudden death and/or progression to heart failure remains a formidable challenge. Despite the plethora of data suggesting a strong prognostic role for the natriuretic peptides in patients with cardiovascular disease, surprisingly little information exists on their utility as markers of prognosis in HCM. This study was designed to assess the value of Nt-proBNP in predicting the clinical outcome of patients with HCM. 5

Methods Sixty-one consecutive patients who were diagnosed as HCM were prospectively included in the study. A detailed clinical evaluation and blood sampling for Nt-proBNP were performed for each patient immediately after the echocardiographic examination. Patients with comorbid cardiovascular, pulmonary, or renal conditions were excluded from the study. Patients were prospectively followed for adverse clinical events for a mean of 416 days to assess the predictive value of Nt-proBNP in the clinical outcome of HCM. The adverse clinical events were defined as a composite of cardiovascular death, syncope, and worsening in heart failure symptoms. Results The mean follow-up period was 416±132 days (range 118 to 570) for all study group. Of the 11 patients (18%) with adverse clinical events, one died of sudden death, one experienced recurrent syncope episodes, and nine had worsening in heart failure symptoms. In the univariate analysis, syncope history, log Nt-proBNP, left ventricular end-diastolic diameter, and left ventricular outflow gradient were predictive factors for adverse clinical events. In the multivariable analyses, log Nt-proBNP was found to be the only predictor of the adverse clinical events. We examined the sensitivity and spesificity of various cutoff values of log Nt-proBNP for predicting adverse clinical events and created receiver operating characteristic curves. The best value of log Nt-proBNP with the highest sensitivity (87%) and spesificity (88%) was 7.3, equivalent to a level of 1500 pg/ml. The event free survival was found to be significantly higher in patients with Nt-proBNP levels <1500 pg/ml than in patients with Nt-proBNP levels 1500 pg/ml. 6

Conclusion Plasma level of Nt-proBNP seems to be a reliable and practical parameter that can be used in predicting the clinical outcome of patients with HCM. HCM patients with Nt-proBNP values above 1500 pg/ml should be followed closely with more frequent visits and with aggresive medical therapy. Whether, it can be used for the selection of patients who should be referred to interventional therapies needs further evaluation. 7

2. GENEL BİLGİLER 2.1. HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİ 2.1.1.Tanım Hipertrofik kardiyomiyopati (HKMP), ilk kez 100 yıl önce tanımlanmış, fakat hastalık üzerinde 1950 sonrasına kadar sistematik çalışma yapılmamıştır. Karakteristik bulgusu, hipertrofiye yol açacak belirgin bir sebep yokluğunda (Örneğin; aort darlığı, hipertansiyon) ortaya çıkan orantısız miyokardiyal hipertrofidir. Hipertrofi sıklıkla hiperdinamik sistolik fonksiyon gösteren dilate olmamış bir sol ventrikülün interventriküler septumunu tutar (1). HKMP nin klinik tanısı ekokardiyografi ile kolay ve güvenilir bir şekilde konulabilir. HKMP için kullanılan klinik tanısal kriter, maksimum duvar kalınlığının 15 mm olmasıdır. Buna rağmen, genotip-fenotip korelasyonları sonucunda herhangi bir duvar kalınlığında bile (normal sınırdakiler de dahil) HKMP ile ilişkili bir mutant gen varlığı tanı için yeterli kabul edilmektedir (2). HKMP li hastaların ayırt edici klinik bir özelliği de ventrikülü yüksek basınçlı apikal ve düşük basınçlı subaortik iki bölgeye ayıran dinamik basınç gradiyentidir. HKMP li hastaların sadece %25 inde sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu (SVO) izlenmesine rağmen hastalığın adlandırılmasında çoğunlukla obstrüksiyonla ilişkili 75 den fazla terim kullanılmıştır (idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz, müsküler subaortik stenoz vb.). Hastaların çoğunda SVO izlenmediğinden günümüzde HKMP terimi tercih edilmektedir. HKMP nin karakteristik ayırt edici özelliği hemodinamik yükten bağımsız olarak ortaya çıkan asimetrik miyokardiyal hipertrofidir (1). HKMP de gözlenen en karakteristik patofizyolojik anormallik diyastolik disfonksiyondur. Anormal sol ventrikül gevşemesi ventriküler doluşta bozulmaya neden olur. Diyastolik gevşemedeki bu anormallik, sol ventrikül diyastol sonu basıncını artırarak HKMP nin en sık görülen semptomu olan dispnenin ortaya çıkmasına neden olur. HKMP nin prevelansı düşüktür; genel toplumda yaklaşık 1/500 ve ekokardiyografik incelemeye 8

yönlendirilmiş seçilmemiş hastalarda ise 1/200 oranında izlenir. HKMP, kalıtsal olan kalp hastalıklarının en sık görülenidir (1). 2.1.2. Sol Ventrikül Çıkış Yolu Obstrüksiyonu (SVO) HKMP de obstrüktif yada nonobstrüktif formların ayırt edilmesi klinik olarak önemlidir. Çünkü tedavi stratejileri klasik olarak hemodinamik duruma bağımlı olarak belirlenmektedir. Obstrüksiyon subaortik yada midventriküler konumda olabilir. Subaortik obstrüksiyonun sebebi, mitral kapakçıklarda izlenen sistolik anterior hareket (SAH) ve midsistolik ventriküler septal temastır. SAH muhtemelen bir çekme etkisine yada Venturi fenomenine bağlanabilir. SAH, subaortik obstrüksiyonun ortaya çıkmasından sorumlu olduğu gibi inkomplet kapakçık apozisyonuna sebep olarak mitral yetersizliği (genellikle hafif-orta derecede) oluşmasında da rol alır. Mitral yetersizliği jeti tipik olarak sol atriyum içerisinde posterior yönelimlidir. Jet yönün santral yada anterior yönelimli olduğu durumlarda mitral kapağa ait intrinsik bağımsız anormalliklerden şüphelenilmelidir (miksomatöz dejenerasyon ve mitral kapakçık fibrozisi gibi). Nadiren (vakaların %5 inde) gradiyentler midventriküler bölgedeki müsküler apozisyonlara bağlı olarak ortaya çıkabilir. Daha önceki çalışmalarda tartışmalı olmasına rağmen günümüzde, HKMP li hastalardaki subaortik gradiyent (30mmHg yada daha fazla) ve bununla ilişkili sol ventrikül intrakaviter basınç artışlarının patofizyolojik ve prognostik öneme sahip olduğu kabul görülmüştür. SVO, hastalığın HKMP ilişkili ölümlere ve ciddi yetmezlik semptomlarına ilerleyişinin güçlü ve bağımsız prediktörüdür (2). Kronik SVO na bağlı ortaya çıkan artmış sol ventrikül duvar stresi, miyokardiyal iskemi, hücre ölümü ve fibrozis nedeniyle hastalık seyrinin ilerlediği düşünülmektedir (2). HKMP deki obstrüksiyon karakteristik olarak dinamiktir. Gradiyent, ağır yemek yada alkol tüketimi gibi bazı fizyolojik durumlarda bile değişim gösterir. Bu tahmin edilemeyen dinamik değişiklikler HKMP li hastaların gradiyentler açısından hemodinamik alt gruplara ayrılmasını zorlaştırmaktadır. Bununla birlikte HKMP li hastalar continuous wave Doppler ile tespit edilen maksimum gradiyentlerine göre üç alt gruba ayrılabilir. 1: Obstrüktif 9

(istirahatta 30 mmhg gradient), 2: Latent (uyarılabilir) obstrüktif (istirahatta <30 mmhg gradiyent ve provokasyonla 30 mmhg gradiyent), 3: nonobstrüktif (istirahatta ve provokasyonla <30 mmhg gradiyent) (2). HKMP ilişkili semptomların tipik olarak egzersizle ortaya çıktığı düşünülürse, latent gradiyentlerin ortaya çıkarılmasında egzersiz testinin kullanılması muhtemelen en fizyolojik ve tercih edilen provokatif manevradır (2). 2.1.3. Patoloji 2.1.3.1. Makroskopik İnceleme Tipik olarak miyokardiyal kitle artmış, ventriküler kaviteler küçüktür. Sol ventrikül sağ ventriküle göre daha sık tutulur. Atriyumlar dilate ve sıklıkla hipertrofiktir. Sol ventrikül hipertrofisinin paterni ve yayılımı hastadan hastaya büyük farklılıklar gösterir. HKMP li hastaların çoğunda interventriküler septum ve anterolateral duvarın orantısız tutulumu mevcuttur. Hipertrofi anterior septuma lokalize olduğunda durum asimetrik septal hipertrofi olarak adlandırılır (ASH). Çok çeşitli hipertrofi paternleri izlenebilir ve hastaların yaklaşık % 30 unda ventrikülün tek bir segmentine lokalize hafif hipertrofi gözlenir. Bazı hastalarda posterior septum ve posterobazal serbest duvar gibi bölgelerde nadir de olsa tutulum gözlenebilir (1). Hastaların çoğunda hipertrofinin ortaya çıkışı dinamik bir süreçtir. İnfantlarda da belirgin hipertrofi görünmesine rağmen, tipik olarak hipertrofi adelosan döneminden itibaren ortaya çıkar. Yaklaşık 18 yaşından sonra HKMP nin morfolojik özelliklerinin ortaya çıkması beklenen bir durum değildir. Bu yaştan sonra hipertrofinin ortaya çıkışı kardiyak miyozin bağlayan protein-c mutasyonu ile ilişkilidir. Genellikle hipertrofinin yaygınlığı ile yaş arasında ters bir ilişki vardır. Bu durumun ciddi hipertrofisi olan hastaların erken ölümüne ya da hipertrofinin derecesindeki progresif azalmaya bağlı olup olmadığı bilinmemektedir (1). Diğer morfolojik anormalliklerden bazıları mitral kapakçıklardaki genişleme ve uzama ve anterior papiller kas apozisyonudur (1). 10

2.1.3.2. Apikal HKMP Apikal segment tutulumunun belirgin olduğu bir HKMP varyantı Japonya da sıktır ve bu ülkedeki HKMP hastalarının %25 ini oluşturur. Dünyanın diğer bölgelerinde apikal HKMP ye çok daha az rastlanır. Tipik özellikleri anjiyografide maça benzeri görünüm, prekordiyal EKG derivasyonlarında dev negatif T dalgaları, intraventriküler basınç gradiyenti olmaması, hafif semptomlar ve genellikle selim bir klinik seyirdir (1). 2.1.3.3. Histoloji HKMP deki mikroskobik bulgular ayırt ettiricidir. Mikroskobik olarak miyozit hipertrofisine ait değişiklikler izlenir, fakat en tipik bulgu hipertrofik miyofibrillerin paralel demetler yerine gelişi güzel dağılım göstermeleridir. Sarkomerler içinde de dağınık miyofibriller bulunur. Fibrozis, skar formasyonu oluşturabilecek derecede belirgindir. Dezorganize hücre toplulukları sıklıkla hipertrofi dışında normal görünümlü kas hücreleri arasında bulunur. İnterstisyel doku elemanlarında artış izlenir. Miyofibrillerdeki bu gelişi güzel dağılım hipertrofiye segmentlerde izlendiği gibi normal segmentlerde de izlenebilir. Kardiyak kas hücresi dizilim anormallikleri başlangıçta HKMP için spesifik sayılmasına rağmen, günümüzde bu durumun çeşitli edinsel ve konjenital kalp hastalıklarında izlenebileceği bilinmektedir. HKMP deki bu dizilim bozukluğunun farkı sıklığında ve her bölgede aynı anda bulunmasında yatmaktadır. HKMP hastalarının çoğunda miyokardın %5 veya daha fazlasında miyofibriler dizilim bozukluğu izlenir. HKMP olmayan hastalarda ise bu durum en fazla %1 lik miyokardı tutacak şekilde izlenir (1). HKMP hastalarının %80 inden fazlasında intramural koroner arter duvarında kalınlaşma ve lümeninde daralma ile karakterize anormallikler izlenir. Yaygın miyokardiyal fibrozis izlenen bölgelerde, arterlerdeki anormalliklerin daha belirgin olması bu durumun miyokardiyal iskemi gelişiminden sorumlu olduğunu savunan hipotezi destekler niteliktedir (1). 2.1.4. Genetik ve Moleküler Tanı 11

HKMP otozomal dominant geçiş gösterir. Hastalık kardiyak sarkomerlerin protein parçacıklarını kodlayan 10 genin herhangi birinde oluşan mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Mutasyonlar sarkomerlerin yapısal, kontraktil ve regülatuar fonksiyonlardan sorumlu herhangi bir bölgesinde ortaya çıkabilir. HKMP yi sarkomerin primer hastalığı olarak adlandırabiliriz. HKMP ye yol açan mutant genlerden en sık rastlanılan üçü, beta-miyozin ağır zincir (ilk tanımlanan), miyozin bağlayan protein C ve kardiyak troponin T dir. Daha az sıklıkla izlenen 7 gen; miyozin hafif zincir, titin, alfa tropomyozin, alfa aktin, kardiyak troponin I ve alfa miyozin ağır zincirdir. Bu 10 gen üzerinde HKMP ye yol açan 200 kadar mutasyon tanımlamıştır. Bu mutasyonların büyük kısmı tek bir aminoasit değişimi ile oluşmaktadır. Genetik çeşitlilik gen içi heterojeniteye bağlıdır. Bu genler üzerinde yapılacak çalışmalarla pek çok yeni mutasyon tespit edileceği düşünülmektedir (2). HKMP nin fenotipik durumu (örneğin; sol ventrikül hipertrofisi), sebep olan mutasyondan olduğu kadar modifiye edici genler ve çevresel faktörlerden de etkilenir. Modifiye edici genlerin etkisi henüz yeteri kadar çalışılmamış olsa da, aynı mutasyona sahip kişilerdeki morfolojik çeşitlilik önemli etkileri olduğunu düşündürmektedir. Yine sol ventrikül hipertrofisiyle ilişkili elektrofizyolojik anormalliklerin ortaya çıkışında genetiğin rolü ile ilgili günümüzde daha fazla bilgi mevcuttur. Örneğin, beta miyozin ağır zincir (Arg633 His) mutasyonunun HKMP de artmış atriyal fibrilasyon riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir (2). Hücresel enerji metabolizmasında regülatuar rolü olan AMP ile aktive olan protein kinazın gamma 2 regülatuar alt ünitesini (PRKAG2) kodlayan gende oluşan mutasyonların, ventriküler preeksitasyon ile ilişkili ailevi sol ventriküler hipertrofiye yol açtığı bilinmektedir. Bu hastalarda miyosit düzensiz diziliminin bulunmaması, miyosit içinde glikojen depolanması, progresif ileti sistemi ve hastalıkları ve kalp blokları izlenmesi gibi özellikler klasik HKMP den ayırımlarını sağlamaktadır. Bu hastaların HKMP den çok metabolik depo hastalığına sahip oldukları düşünülmektedir. Bu nedenle, tedavi ve risk değerlendirilmesinde 12

HKMP hastaları ile aynı veriler ışığı altında değerlendirilmeleri doğru bulunmamaktadır. Yine, HKMP dekine benzer fakat ayırt edilmesi gereken sol ventrikül duvar kalınlaşmaları başka bazı hastalıklarda da izlenmektedir. Bu hastalıklardan bazıları; Noonan sendromu, mitokondriyal miyopatiler, Freidrich ataksisi, metabolik hastalıklar, Anderson-Fabry hastalığı, sol ventrikül noncompaction, ve kardiyak amiloidozdur (2). Moleküler genetik çalışmalar HKMP nin klinik ve genetik heterojenitesi ile ilgili pek çok önemli bilgiler açığa çıkarmıştır. Günümüzde, ekokardiyografik olarak normal olmasına rağmen HKMP ye yol açan mutasyona sahip olduğu tespit edilen şahıslarda preklinik tanı konabilmektedir. HKMP nin sıklığının (1/500) ekokardiyografik kanıta dayalı olarak tespit edildiği düşünülürse, aslında HKMP ortaya konmamış mutasyonları olan hastalarla birlikte genel toplumda çok daha sık rastlanan bir hastalıktır. HKMP nin genetik defektlerine sahip bazı hastalarda klinik özellikler (sol ventrikül hipertrofisi gibi) hayat boyu ortaya çıkmaz. Genetik ve moleküler çalışmalar göstermiştir ki HKMP ile ilişkili mutasyonla sol ventrikül minimum duvar kalınlığı arasında bir ilişki yoktur. 13 yaşından küçük ve mutasyona sahip çocuklarda ekokardiyografinin normal olması doğaldır. Sol ventrikül hipertrofisinin spontan ortaya çıkışı genelde hızlı vücut gelişimi ve matürasyonunun ortaya çıktığı adelosan döneminde izlenir. Morfolojik ekspresyon da 17-18 yaşlarında matürasyonun tamamlanması ile son şeklini alır (2). Genotip-fenotip bazlı yeni çalışmalar yetişkinlerde de sol ventrikül hipertrofisi olmadan mutasyon olabileceğini göstermişler (miyozin bağlayan protein C yada troponin T mutasyonları) ve yeni tanısal kriterlerin ortaya çıkmasına neden olmuşlardır. Miyozin bağlayan protein C mutasyonuna sahip vakalarda sol ventrikül hipertrofisinin orta yaş ve hatta daha geç dönemde ortaya çıkabildiği gösterilmiştir. Bu bulgular ışığında günümüzde adelosan dönemi sonrası normal EKG ve ekokardiyografiye sahip hastalara dahi HKMP ye yol açan mutasyona sahip olmadıkları söylenememektedir (2). 13

Hastaların birinci derece akrabalarına klinik takibi tavsiye edilmektedir. DNA bazlı tanı mümkün olmadığında, tavsiye edilen klinik strateji, aile üyelerinin adelosan dönemde (12-18 yaş) yıllık anamnez, fizik muayene, EKG ve ekokardiyografi kontrollerinden geçmesidir. Sol ventrikül hipertrofisinin geç dönemde ortaya çıkma ihtimali olduğundan 18 yaş sonrası 5 yılda bir kontrol önerilir. 12 yaşından küçüklerin sistematik olarak değerlendirilmesi bu kişiler kompetetif spor yapmıyorlarsa önerilmemektedir. Aile taraması yöntemiyle tanısı konulmuş hastalar 12-18 aylık aralıklarla değerlendirilir. HKMP nin kesin tanısı mutant genlerin DNA analizi ile tanınması ile konur. Fakat günümüzde genetik araştırmanın rutin olarak klinikte uygulamasının önünde pek çok engeller vardır. Mutasyon analizi günümüzde sadece birkaç araştırma merkezinde rutin olarak uygulanmaktadır. Otomatik direkt DNA dizilemesi gibi çeşitli tekniklerin gelişmesi her ne kadar genetik tanıyı kolaylaştırsa da araştırılması gereken genlerin çokluğu gene dayalı tanıyı efektif olmaktan çıkarmaktadır. Yine de bir mutasyon tanımlanmışsa aile üyelerinde araştırılması hem etkin hem de ucuzdur. Kalıtsal insan hastalıklarında gen tedavisi uygulamaları ile ilgili pek çok çalışma olmakla birlikte bu teknolojinin HKMP ye uygulaması henüz mümkün olmamıştır. HKMP otozomal dominant geçiş gösterir ve etkilenen kişilerde bir mutasyonlu, bir normal allel vardır. Bu hastalıktaki mutasyonların çok büyük bir kısmı tek bir aminoasit değişiminden kaynaklandığından gen tedavisinin teorik olarak bu mutasyonlu geni selektif olarak hedef alması ve inaktive etmesi gerekecektir ki bu günümüzde mümkün görünmemektedir (2). 2.1.5. Patofizyoloji 2.1.5.1. Sistol HKMP nin tanımlanmasından beri en fazla ilgi çeken klinik özelliği dinamik SVO olmuştur. Başlangıçta bu gradiyentin sadece subaortik bölgedeki müsküler sfinkter hareketine bağlı olduğu düşünülmekteydi. Günümüzde ise SVO nun septal hipertrofi ile daralmış çıkış 14

yolu ve uzamış mitral kapakçıkların septuma doğru olan sistolik anterior hareketine bağlı olduğu düşünülmektedir (1). SVO nun sebebi ve önemi hakkında tartışmalar hala devam etmektedir. 2.1.5.2. Diyastol HKMP li hastaların çoğu diyastolik fonksiyon ile ilgili anormallikler gösterirler. Global diyastolik parametrelerdeki bu anormallikler, miyokardiyal hipertrofinin bölgesi ve yaygınlığından bağımsızdır. Hafif ve lokalize hipertrofisi olan hastalarda bile belirgin diyastolik disfonksiyon izlenmesi makroskopik olarak hipertrofiye olmayan bölgelerde dahi miyopatik prosesin oluştuğunu düşündürmektedir. Sol ventrikül gevşemesindeki anormalliklerden kaynaklanan diyastolik disfonksiyon, artmış doluş basıncı ortaya çıkmasına neden olur. Relaksasyon uzadığında erken diyastolik doluş bozulur. Bu durumun anormal kalsiyum kinetiği, subendokardiyal iskemi ya da HKMP deki anormal yüklenme koşullarından kaynaklandığı düşünülmektedir. Sol ventrikül distansibilitesindeki bozulma da geç diyastolik doluşu etkiler. HKMP deki anormal distansibilite fibrozis ve hücresel dezorganizasyona bağlıdır (1). 2.1.5.3. Miyokardiyal İskemi HKMP de izlenen miyokardiyal iskemi multifaktöryeldir. Normal epikardiyal arter varlığında HKMP de iskemiye yol açan nedenler; artmış kas kitlesi, uygunsuz kapiller yoğunluk, artmış diyastolik doluş basınçları, anormal intramural koroner arterler, bozulmuş vazodilatatör rezerv, arterlerin sistolik kompresyonu ve artmış miyokardiyal oksijen ihtiyacıdır (1). 2.1.6. Klinik Özellikler 2.1.6.1. Semptomlar HKMP li hastaların çoğu asemptomatik yada hafif semptomatiktir ve sıklıkla aile taraması sırasında tanı konulur. Maalesef hastalardaki ilk klinik bulgu ani ölüm olarak ortaya çıkabilmektedir. Tanı sıklıkla 30 lu ve 40 lı yaşlarda konulur. Yaşlı hastalarda tahmin 15

edildiğinden daha sık görülür. Çocuklarda tanının mümkün olan en erken yaşta konulması önemlidir. Çünkü genç hastalarda mortalite daha yüksektir ve ölüm sıklıkla ani ve beklenmediktir. HKMP li hastalarda kompetetif sporlar ve şiddetli egzersiz, senkop ve ani ölümle ilişkili olduğundan aktivitelerin sınırlandırılması amaçlı tanı konulması önemlidir (1). Hastaların klinik başvuruları çeşitlilik gösterir. Asemptomatik hastalar olabileceği gibi, tüm aktiviteleri kısıtlanmış hastalar da olabilir. Genelde, hipertrofinin ciddiyeti ile semptomların şiddeti ilişkilidir. Fakat hafif hipertrofisi olsa da ciddi semptomları olan hastalara da rastlanılabilir. Hastadan hastaya değişen semptom çesitliliğinin nedeni, sol venrikül hipertrofisinin, sol venrikül basınç gradiyentinin, diyastolik disfonksiyonun ve miyokardiyal iskeminin her hastada değişik derecelerde mevcut olmasıdır (1). En sık rastlanılan semptom dispnedir ki semptomatik hastaların % 90 ında mevcuttur. Diyastolik disfonksiyon nedeni ile ortaya çıkan bozulmuş ventriküler doluş ve bunun sonucu ortaya çıkan artmış sol ventriküler diyastolik basınç ve artmış pulmoner venöz basınç, dispne ile sonuçlanır. Angina pektoris, semptomatik hastaların % 75 inde izlenir. Halsizlik, presenkop ve senkop diğer sık rastlanılan semptomlardır. Çarpıntı, paroksismal nokturnal dispne, belirgin kalp yetersizliği semptomları ve baş dönmesi daha nadir olarak izlenen semptomlardır. Egzersiz, genellikle semptomların şiddetinde artışa neden olur. Angina pektoristen yukarıda miyokardiyal iskemi nedeni olarak açıklanan pek çok mekanizma sorumludur. HKMP hastalarında epikardiyal koroner arterlerde daralma olmaksızın transmural infarktüs oluşabileceği gösterilmiştir. Senkop, egzersizde yetersiz kardiyak atım volümü ile ya da aritmilerle ilişkili olabilir. Genellikle, genç, ventrikül çapları küçük ve holterlerinde ventriküler taşikardi izlenen hastalarda karşımıza çıkar. Senkop epizodları yaşayan hastalar, ani ölüm açısından yüksek riskli grupta kabul edilmektedir (1). 2.1.6.2. Fizik muayene Asemptomatik, SVO olmayan ve apikal HKMP si olan hastalarda fizik muayene tamamen normal olabilir. SVO olan hastalarda muayene bulguları genellikle dikkat çekicidir. 16

S4 ve güçlü diffüz ve lateralize olmuş apikal vuru alınabilir. Bozulmuş ventriküler kompliyans ile ilişkili güçlü atriyal sistolden kaynaklanan presistolik ikinci bir apikal vuru alınabilir. Daha karakteristik olan fakat, çok daha nadir izlenen bir bulgu triple apikal vurudur. Üçüncü vuru geç sistolde ortaya çıkar. Juguler venöz nabızda belirgin a dalgası izlenebilir. Bu bulgu, masif sol ventriküler septum hipertrofisine sekonder ortaya çıkan sağ ventrikül kompliyansındaki azalma ile açıklanabilir. Oskültasyonda, S1 normaldir. S4 sıklıkla mevcuttur ve presistolik apikal vuru ile ilişkilidir. S2, genelde normal olmakla birlikte SVO olanlarda paradoks olarak çiftleşebilir. HKMP nin tipik oskültasyon bulgusu, en iyi sol sternal hatta duyulan, kreşendo-dekreşendo, sert sistolik üfürümdür. Üfürüm, aksilla ve kalp bazaline yayılabilir fakat karotislere yayılımı yoktur. Mitral yetersizliğinin eşlik ettiği vakalarda, apikal üfürüm sıklıkla holositoliktir. Sistolik üfürümün süresi ve sertliği çeşitli manevralar ile değişir. Valsalva manevrası (strain fazı), izoproterenol, digitaller, amil nitrit, nitrogliserin, egzersiz, taşikardi, hipovolemi, ayakta durmak üfürümün şiddetini ve SVO nu artırır. Mueller manevrası, valsalva manevrası (strain sonrası faz), çömelmek, fenilefrin, beta blokerler, genel anestezi ve izometrik egzersiz üfürümü ve gradiyenti azaltır. Fizik muayenede HKMP nin aort darlığından ayırt edilmesi önemlidir. Ayırıcı tanıda en çok karotis nabzı ve üfürüm niteliği kullanılır. Aort darlığında, karotis nabzının amplitüdü düşük ve zirve amplitüde ulaşma süresi uzundur (pulsus parvus et tardus). HKMP de ventriküler ejeksiyonunun ilk fazı hiperdinamiktir ve bu yüzden karotis nabız amplitüdü zirveye hızlı ulaşır. Üfürümün yayılımı ve manevralarda gösterdiği değişiklikler ayırıcı tanıda yardımcıdır (1). 2.1.6.3. Elektrokardiyografi HKMP de elektrokardiyografi (EKG) genellikle anormaldir. SVO olan semptomatik hastalarda ise hemen her zaman anormallikler izlenir. HKMP li hastaların yalnız %15-25 inde EKG normaldir ki bu hastalarda da yalnızca sınırlı bir bölgede sol ventrikül hipertrofisi 17

mevcuttur. En sık izlenen EKG anormallikleri ST segmenti ve T dalgası değişiklikleri ve sol ventrikül hipertrofisi bulgularıdır. Hipertrofinin derecesinin zamanla değişmesi EKG de de izlenebilir. Japon toplumunda sık izlenen apikal HKMP de prekordiyal derivasyonlarda dev negatif T dalgaları tipiktir, fakat aynı bulgular apikal bölge haricinde tutulumlarda da izlenebilir. Patolojik Q dalgaları hastaların %20-50 sinde, özellikle inferior derivasyonlarda izlenebilir. Q dalgalarının sebebi günümüzde netlik kazanmamış olsa da sol ve sağ ventrikül arasındaki elektriksel dengesizlik ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sol aks sapması ve P dalgası anormallikleri (genellikle sol atriyum ile ilişkili) izlenebilir. Hipertrofiye sekonder oluşan atriyoventriküler aksesuar yollar nadir de olsa erken repolarizasyona yol açabilir (1). 2.1.6.4. Aritmiler HKMP li genç hastalarda ortaya çıkan ani ölümlerin büyük kısmından aritmiler sorumlu tutulmaktadır. Hastalardaki diyastolik ve sistolik bozukluklar (SVO gibi) aritmilerin daha az tolere edilmesi ile sonuçlanmaktadır. Ambulatuar ritim takibi yapılan HKMP li hastaların % 75 inde ventriküler aritmiler tespit edilmektedir. Hastaların %25 inde devamsız ventriküler taşikardi izlenmekle birlikte, devamlı taşikardi nadir rastlanılan bir ritim bozukluğudur. İstirahatta izlenmeyen aritmilerin provoke edilmesi için efor testi kullanılabilir fakat ambulatuar ritim takibi tekrarlayan ventriküler taşiaritmilerin tespitinde çok daha üstün bir tekniktir (1). Hastaların %25-50 sinde supraventriküler taşikardiler izlenebilir. Atriyal fibrilasyon (paroksismal yada kronik) %20 sıklıkla izlenir ve SVO olan hastalarda klinik bozulma ile sonuçlanabilir. Sinyal ortalamalı EKG nin ölümcül ventriküler aritmiler açısından risk altında olan grubun tespitinde kanıtlanmış bir yararı yoktur. Yine azalmış kalp hızı değişkenliğinin riskli hastaların tespitinde yeri sınırlıdır. 2.1.6.5. Elektrofizyolojik çalışma Elektrofizyolojik çalışmanın, ani ölüm açısından riskli hasta grubunun tespitindeki değeri sınırlıdır. Çalışma sırasında; HKMP li hastaların pek çoğunda polimorfik ventriküler 18

taşikardi uyarılabilmesine rağmen, bu durumun artmış ani ölüm riski ile ilişkili olmadığı bilinmektedir (1). 2.1.6.6. Akciğer grafisi Akciğer grafisindeki bulgular normalden ileri kardiyomegaliye kadar değişir. Kardiyomegali varolduğunda genelde ileri sol ventrikül hipertrofisi ve/veya sol atriyal genişleme ile ilişkilidir. Mitral anulus kalsifikasyonu HKMP de sık izlenen bir bulgudur. Yine de akciğer grafisindeki hiçbir bulgu HKMP ye özgü değildir (1). 2.1.6.7. Ekokardiyografi HKMP değerlendirilmesinde sık kullanılan bir yöntemdir. Hem tanının konulması hem de akrabalarda tarama yapılması açısından kullanışlıdır. Morfolojik (hipertrofinin bölgesel dağılımı gibi), fonksiyonel (ventriküler hiperkontraktilitenin değerlendirilmesi gibi) ve hemodinamik açıdan (SVO nun tespiti) önemli bilgiler edinmemizi sağlar. HKMP nin ana ekokardiyografik bulgusu sol ventrikül hipertrofisidir. Septum ve anterolateral duvarda izlenen hipertrofi tipik olmasına rağmen, ekokardiyografi serbest duvar, apeks yada posterior duvar gibi alternatif bölgelerin de değerlendirilmesini sağlar. Septumda hipertrofi maksimum kalınlığına orta bölgede ulaşır. Septumda, posterior duvarın 1,3-1,5 katı hipertrofi görülmesi asimetrik septal hipertrofi (ASH) tanısı için yeterlidir. Septum kalınlığı tipik olarak 15 mm nin üzerindedir. HKMP de sıklıkla izlenen ikinci bir ekokardiyografik bulgu da septum ve mitral anterior leaflet katkıları ile oluşan dinamik sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonudur. HKMP de SVO mitral anterior leafletin sistolik anterior hareketi ile ilişkilidir. Küçük sol ventrikül kavitesi, sistolde septal kalınlaşmada azalma, posterior duvarda hiperdinamizm, anormal transmitral diyastolik akım, mitral kapak prolapsusu ve aortik kapakta sistolik flatter izlenebilecek diğer ekokardiyografik bulgulardır. 19

HKMP li hastaların yaklaşık %80 inde Doppler ile diyastolik fonksiyon bozuklukları gösterilebilir. Hipertrofinin derecesi ile diyastolik fonksiyon bozukluğunun ciddiyeti arasında ilişki yoktur (1). 2.1.6.8. Radyonüklid tarama Talyum-201 miyokardiyal görüntüleme özellikle SPECT kullanıldığında septum ve serbest duvar kalınlıklarının belirlenmesinde yardımcı olur. HKMP de reversible talyum defektleri sık rastlanılan bir bulgudur ve obstrüktif koroner arter hastalığı yokluğunda, iskeminin göstergesidir. Miyokardiyal skarlaşmayı gösteren sabit defektler sıklıkla sistolik fonksiyonu bozulmuş hastalarda görülür. Ekokardiyografinin kullanım kolaylığı ve ucuzluğu bu tekniklerin HKMP de geniş kullanım alanı bulunmasını engellemektedir (1). 2.1.7. Hemodinami ve anjiyografi 2.1.7.1. Kardiyak kateterizasyon Noninvaziv değerlendirme çoğu zaman yeterli olduğundan HKMP tanısında kateterizasyonun yeri yoktur. Kateterizasyon sadece eşlik eden koroner arter hastalığı şüphesi varlığında kullanılmaktadır. Ventrikül içi sistolik basınç gradiyenti izlenmesi HKMP için tipiktir. Bu basınç gradiyenti çok değişken olup değişik koşullar altında aynı hastada 0-175 mmhg arasında değişebilir. Hastaların %25 inde çoğu zaman hafif derecede pulmoner hipertansiyon izlenir. SVO olan hastaların %15 inde sağ ventrikül çıkış yolunda da obstrüksiyon izlenebilir. Sağ ve sol ventrikülde diyastol sonu basınçlar artmıştır (1). 2.1.7.2. Anjiyografi Sol ventrikülografide hipertrofi izlenir. SAH ve eşlik eden mitral yetersizliği izlenebilir. Sol ventrikül kavitesi çoğu zaman küçüktür ve sistolik ejeksiyon sıklıkla hiperdinamiktir. Sistol sonunda sol ventrikül kavitesinde obliterasyon izlenebilir. Apikal HKMP li hastalarda sol ventrikülografide maça benzeri görünüm oluşabilir (1). 2.1.8. Ayırıcı tanı 20

Hipertansif sol ventrikül hipertrofisi ve atlet kalbi ayırıcı tanıda en fazla dikkat edilmesi gereken konulardır. Noonan sendromu, Freidrich ataksisi, lentiginozis, Swyer sendromu (gonadal disgenezi), amiloidoz, glikojen depo hastalıkları (Pompe ve Forbes hastalıkları), Hurler sendromu, Hunter sendromu, Fabry hastalığı, yağ asit metabolizma bozuklukları (karnitin eksikliği, açil koenzim A dehidrogenaz eksikliği gibi), mitokondriyal miyopatiler, feokromasitoma ve obezite ayırıcı tanıda hatırlanması gereken diğer hastalıklardır. 2.1.8.1. Hipertansif sol ventrikül hipertrofisi Sol ventrikül duvar kalınlığı 20 mm nin altında olduğunda ve SAH yokluğunda ayırıcı tanı zorlaşır. Genotiplemenin yapılamadığı durumlarda, kan basıncı yüksekliği ile orantısız sol ventrikül hipertrofisi varlığı (>20 mm), HKMP ye özgü sol ventrikül hipertrofisi paternleri (asimetrik septal hipertrofi yada apikal), SVO varlığı ve aile hikayesinin olması, HKMP lehine bulgulardır (2). 2.1.8.2. Atlet kalbi Ağır fiziksel egzersiz, atletlerde HKMP ye benzeyen fizyolojik değişiklikler oluşmasına yol açabilir. Atletlerin sadece % 2 sinde 13 mm nin üzerinde sol ventrikül duvar kalınlığı izlenir. Bayan atletlerde 14 mm, erkek atletlerde 16 mm üzerinde hipertrofi HKMP lehine yorumlanmalıdır. Küçük sol ventrikül kavitesi, geniş sol atriyum, SVO ve diyastolik disfonksiyon varlığı HKMP lehine bulgulardır. Günümüzde metabolik egzersiz testi ve doku Doppler parametreleri de ayırıcı tanıda kullanılmaktadır (3). 2.1.9. Doğal klinik seyir HKMP hayatın herhangi bir döneminde ortaya çıkma potansiyeline sahiptir (1 günlükten, 90 yaşa kadar). Klinik seyir tipik olarak çeşitlilik gösterir. Hastaların pek çoğu uzun dönemler klinik olarak sessiz kalırlar. HKMP li hastaların yaklaşık % 25 i normal yaşam 21

sürelerini tamamlarlar (>75 yaş). Bununla beraber, pek çok hastanın klinik seyri olumsuz klinik olaylar ile kesintiye uğrar. Ani ölüm, embolik inme ve kalp yetersizliği komplikasyonları olumsuz klinik olayların en sık rastlananlarıdır (2). Genel olarak olumsuz klinik seyir 4 farklı senaryo ile karşımıza çıkar (Figür 1): 1) Ani ölü açısından yüksek risk; 2) Sol ventrikül sistolik fonksiyonu normal hastalarda izlenen ilerleyici semptomlar (efor dispnesi, angina, presenkop, senkop gibi); 3) Sol ventrikül remodelingi ve sistolik disfonksiyonunun eşlik ettiği ileri konjestif kalp yetersizliği; 4) Atriyal fibrilasyona sekonder komplikasyonlar (embolik inme gibi)(2). Figür 1. Hipertrofik kardiyomiyopatide (HKMP) doğal klinik seyir (2). Stabil ve Selim Klinik Seyir Yakın zamanlı yayınlarda bildirilen yıllık mortalite oranı % 1 oranındadır (Amerikan toplumu). Fakat, HKMP li hasta grubu içinde yıllık mortalite oranları % 6 ya ulaşan, yüksek riskli bir subgrup da vardır (2). HKMP de Klinik Seyir HKMP li yaşlı hasta grubunda hipertansiyon ve koroner arter hastalığı sık olarak karşımıza çıkar. Özet olarak, HKMP, bazı hastalarda önemli klinik rahatsızlıklar ve ani ölümle sonuçlanabilen, Ani Ölüm Atriyal İlerleyici diğer taraftan pek çok hastada da herhangi bir tedavi gereksinimi Son göstermeden Evre Fibrilasyon Semptomlar normal yaşam beklentisi ile seyredebilen, kompleks bir hastalıktır (2). 2.1.10. Ani ölüm 2.1.10.1. Risk stratifikasyonu 22

1958 yılında ilk kez tanımlanmasından beri, HKMP nin en yıkıcı ve tahmin edilemeyen komplikasyonu ani ölüm olmuştur. Ani ölüm, özellikle asemptomatik yada hafif semptomatik genç hastalarda, hastalığın ilk bulgusu olarak ortaya çıkabilir. Ani ölüm riski yüksek hastalar, HKMP li hastaların içinde bir azınlık grubudur, fakat günümüze kadar bu hastaların önceden tespit edilebilmesine yönelik pek çok çalışma yapıla gelmiştir. Ani ölüm, sıklıkla hiçbir uyarıcı semptom ve belirti göstermeksizin, sabahın ilk saatlerinde ortaya çıkar. Adelosan ve genç erişkin (<35 yaş) yaş grubunda daha sık ortaya çıksa da, risk daha ileri yaş gruplarında da her zaman mevcuttur. Ani ölüm, şiddetli fiziksel egzersiz ile tetiklenebilirse de, sıklıkla hafif efor yada sedanter aktiviteler sırasında (uyku gibi) ortaya çıkmaktadır. HKMP, gençlerde ani kardiyovasküler ölümün en sık görülen nedenidir (2). Günümüzde mevcut bilgiler, bu hastalarda ani ölümün sıklıkla ventriküler taşiaritmiler ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Ventriküler taşiaritmilerin ortaya çıkışından, çevresel (şiddetli fiziksel egzersiz) ve intrinsik (miyokardiyal iskemi, sistolik ve diyastolik disfonksiyon, SVO, sistemik hipotansiyon gibi) pek çok değişken sorumlu tutulmuştur (2). Ani ölüm açısından yüksek riskli grubun tespiti amaçlı büyük adımlar atılmış olsa da, durumun halen tam olarak çözümlendiği söylenemez. Çünkü halen kullanılan risk faktörlerinden hiçbirini taşımayan hastalarda dahi (% 3) ani ölüm izlenebilmektedir. Yüksek riskli hastalar günümüzde invaziv olmayan klinik belirteçler kullanılarak tespit edilebilmektedir (2). Ani ölüm açısından yüksek riskli grup aşağıdaki parameterlerle ilişkilidir: 1) Daha önceden yaşanmış kardiyak arrest; 2) Spontan sürekli ventriküler taşikardi; 3) HKMP ile ilişkili ani kardiyak ölüm açısından aile hikayesi varlığı; 4) Yüksek riskli mutant gen varlığı; 5) Açıklanamayan senkop; 6) Holter EKG kayıtlarında süreksiz ventriküler taşikardi; 7) Egzersiz testine anormal tansiyon yanıtı; 8) Ciddi sol ventrikül hipertrofisi (> 30 mm) özellikle gençlerde. 23

HKMP li hastalar risk stratifikasyonu açısından yıllık kontrollerden geçmelidir. Kontrollerde, semptomlar, kişisel ve ailesel hikaye ayrıntılı şekilde alınmalıdır. Transtorasik ekokardiyografi (TTE), 24 yada 48 saatlik holter monitörizasyon ve egzersiz testi yıllık olarak tekrarlanmalıdır (2). HKMP nin bilinen ani ölüm risk belirteçlerinin pozitif prediktif değeri düşüktür. Hasta, asemptomatik yada hafif semptomatik ise, ailesinde ani ölüm hikayesi yoksa, senkop geçirmemiş ise, holter kaydında süreksiz ventriküler taşikardi izlenmemiş ise, SVO yoksa, sol atriyum çapı normal yada hafif artmış ise (<45 mm), egzersize normal tansiyon yanıtı var ise ve hafif sol ventrikül hipertrofisi varsa, düşük riskli kabul edilir. Düşük riskli hasta grubunun prognozu oldukça iyidir ve çoğunun hayatları boyunca agresif tedavi yöntemlerine ihtiyacı olmaz. Kompetetif sporların yasaklanması dışında hayatlarında dikkat etmeleri gereken kısıtlama yoktur (2). 2.1.10.2. Ani ölümün engellenmesi Beta blokerler, verapamil ve Tip IA antiaritmik ilaçların proflaktik olarak ani ölüm riskini azaltmada kullanımını destekleyecek veri mevcut değildir. Sadece düşük doz amiodaronun (<300 mg) HKMP te ventriküler taşikardi varlığında artmış survi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir fakat bu ilacın uzun dönemli yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlı kalmıştır (2). Ani ölüm riski kabul edilemeyecek kadar yüksek olduğunda uygulanabilecek en efektif ve güvenilir tedavi yöntemi ICD implantasyonudur. ACC/AHA/NASPE 2002 kılavuzlarında HKMP de primer koruma amaçlı ICD implantasyonu klas IIb endikasyondur. Kardiyak arrest sonrası sekonder korumada ise klas I endikasyondur. Kardiyak arrest geçirmiş yada spontan sürekli ventriküler taşikardisi olan hastalara mutlaka ICD takılmalıdır. Ani ölüm açısından birden fazla risk faktörünün bulunması da ICD 24

takılması açısından yeterli kabul edilmektedir. Eğer bu risk faktörlerinden bir tanesi majör ise ICD kuvvetle tavsiye edilmektedir (2). Tüm risk belirteçlerinin pozitif prediktif değerlerinin düşük olması, her hasta için bireyselleşmiş yaklaşım gerektirmektedir. Ani ölüm riskinin azaltılması açısından, kompetetif sporların yasaklanması önemlidir. Şiddetli efor gerektiren (sprint koşu gibi) ya da sistematik izometrik egzersiz (vücut geliştirme gibi) yasaklanması gereken sporlardır (2). 2.1.11. Atriyal fibrilasyon HKMP de en sık izlenen sürekli aritmi atriyal fibrilasyondur (AF). Sıklıkla agresif tedavi yöntemlerine başvurulur. Paroksismal ya da kronik AF % 20-25 sıklığında izlenir. Subklinik AF nin (holterde tespit edilen) ise çok daha sık olduğu düşünülmektedir. Bazı hasta gruplarında AF nun hayatı tehdit edici ventriküler aritmileri tetiklediği düşünülmektedir. Diğer taraftan AF, kalp yetmezliği ile ilişkili ölümlerle, fatal ve nonfatal inmelerle ve kalp yetersizliği semptomlarının ilerleyişi ile direkt ilişkilidir. Elli yaş üzerinde olup, SVO da olan hastalarda AF ile ilişkili komplikasyon riski daha yüksektir (2). Paroksismal AF atakları akut klinik bozulmalarından sorumlu olabilirler. HKMP de AF ilerleyici kalp yetmezliği ve artmış mortalite ile ilişkili olduğundan, sinüs ritminin devamı için agresif stratejiler benimsenmelidir. Kronik ve paroksismal AF lu hastalar antikoagüle edilmelidir. Hız kontrolünde ise beta blokerler ve verapamil tercih edilmesi gereken ilaçlardır (2). 2.1.12. Tedavi 2.1.12.1. Farmakolojik tedavi yöntemleri 25

HKMP de tedavinin ana amacı kalp yetersizliği semptomlarının azaltılmasıdır. İlk tercih edilen tedavi yöntemi farmakolojik olandır ve SVO olmayan hastalarda belki de tek tedavi yöntemidir. 2.1.12.1.1. Beta blokerler Sol ventrikül obstrüksiyonu olsun, olmasın bu grup ilaçlar geleneksel olarak HKMP de kullanılmaktadır. İlk kullanılan preparat propronalol iken günümüzde atenolol, metoprolol ve nadolol daha sık kullanılmaktadır. HKMP de beta bloker tedavisinin subjektif semptomatik iyileşme ve efor kapasitesinde artış ile ilişkili olduğunu gösteren pek çok çalışma vardır. Fakat, bu ilaç grubunun surviyi etkilediğine dair veri elimizde bulunmamaktadır. Beta blokerlerin istirahatta SVO nu düşürdüğüne dair çok az delil olmakla beraber, özellikle egzersizle uyarılan SVO olan semptomatik vakalarda olumlu etkileri olduğu bilinmektedir (2). 2.1.12.1.2. Verapamil Obstrüktif ve nonobstrüktif vakalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Verapamilin semptomlar üzerine olumlu etkisi vardır, fakat ciddi semptomları olan bazı HKMP li hastalarda ölüme yol açabileceği bildirilmiştir. Vazodilatatör etkisinden kaynaklanabilecek olumsuz hemodinamik etkilerden dolayı, istirahat SVO olan ve ciddi semptomatik hastalarda kullanımı sakıncalıdır. Beta blokerlerden fayda görmeyen yada beta bloker kullanımı kontrendike vakalarda verapamil denemelidir. Beta bloker ve verapamil tedavilerinin kombine kullanımına dair herhangi bir veri günümüzde mevcut değildir. 2.1.12.1.3. Disopiramid 26

Negatif inotropik etkisi olan tip IA antiaritmik ilaçtır. Disopiramidin istirahat gradiyenti olan semptomatik hastalarda, SAH derecesini, SVO nu ve mitral yetersizliği volümünü azaltarak klinik iyileşme sağladığı bildirilmiştir. İlaç, AV nodal iletiyi hızlandırdığından, düşük doz beta bloker tedavi ile birlikte kullanılması önerilmektedir. Tedavi süresince QT intervali uzaması açısından da dikkatli olunmalıdır. Sotalol ve diğer kalsiyum kanal blokerlerinin (diltizem gibi) HKMP de kullanımı için yeteri kadar veri mevcut değildir. Diüretik tedavi ise SVO olmayan hastalarda rahatlıkla kullanılabilir. Nitrogliserin, ACE inhibitörleri ve digoksin kullanımı, SVO olan hastalarda kontrendikedir(2). 2.1.12.1.4. Son dönem HKMP de ilaçlar HKMP li hastaların % 5 inden daha azı, sistolik ventriküler disfonksiyon ve ciddi kalp yetersizliği ile seyreden son dönem klinik bozulma yaşarlar. Bu dönemde ACE inhibitörleri, anjiotensin II reseptör blokerleri, diüretikler, digitaller, bata blokerler ve sprinolakton ilk tercih edilmesi gereken ilaçlardır. Son dönem hastalık kardiyak transplantasyona kadar ilerleyebilir (2). 2.1.12.1.5. Asemptomatik hastalarda medikal tedavi Asemptomatik hastaların çoğunda tedavi ihtiyacı yok iken, SVO ve ani ölüm açısından yüksek riski olan asemptomatik hastaların proflaktik tedavisi ile ilgili tartışmalar devam etmektedir. Beta blokerler, verapamil ve disopiramid gibi ilaçlarla proflaktik tedavinin surviyi arttırdığına dair delil günümüzde mevcut değildir (2). 2.1.12.1.6. İnfektif endokardit proflaksisi 27

HKMP de infektif endokardit riski SVO ve intrinsik mitral kapak hastalığı olanlar ile ilişkilidir. Vejetasyon sıklıkla anterior mitral leaflette, nadiren de sol ventrikül çıkış yolu ve aortik kapaklar üzerinde izlenebilir (2). 2.1.12.1.7. Gebelik Doğum ve gebelik açısından, HKMP li hastalarda artmış bir risk sözkonusu değildir. Gebe HKMP liler genelde herhangi bir müdahaleye gerek olmaksızın, normal vajinal doğum yapabilmektedirler (2). 2.1.12.2 İlaç tedavisine refraktör hastalarda tedavi yöntemleri 2.1.12.2.1. Cerrahi HKMP li hastaların % 5 i cerrahiye aday grubu teşkil eder. Bunlar, 50 mmhg nın üzerinde (peak instantaneous, continuous wave Doppler) sol ventrikül çıkış yolu gradiyenti olan (istirahatta ya da egzersiz ile uyarılmış) ve maksimum ilaç tedavisine rağmen NYHA klas III-IV olan hastalardır. Bu hasta grubunda ventriküler septal miyektomi (Morrow prosedürü) hem erişkin hem de çocuklarda, SVO nun ortadan kaldırılmasında tedavinin altın standardı olmuştur. Fakat operasyonun sadece bu konuda tecrübeli merkezlerde yapılması tavsiye edilmektedir. İzole miyektomi, tecrübeli merkezlerde % 1-2 lik mortalite oranları ile uygulanabilmektedir. Septal miyektomi, semptomatik durumda iyileşme, egzersiz kapasitesinde artış ve azalmış senkop sıklığı ile ilişkilidir. Asemptomatik yada hafif semptomatik hastalarda SVO olsa bile operasyon önerilmemektedir. Kesin veriler olmasa da, retrospektif ve randomize olamayan bazı çalışmalar, obstrüksiyonun cerrahi olarak tedavi edilmesinin uzun dönem mortaliteyi ve ani ölüm riskini azalttığını göstermektedir (2). Cerrahiye alternatif olarak günümüzde kullanılan iki teknik vardır; dual-chamber pacing ve perkütan alkol septal ablasyon. 2.1.12.2.2. Dual-chamber pacing 28

Bu yöntemin kullanıldığı bazı ilk dönem çalışmalarda hem semptomatik iyileşme hem de SVO nda anlamlı azalmalar bildirilmekle beraber, daha sonraki randomize çalışmalarda başarının daha düşük olduğu görülmüştür. ACC/AHA/NASPE 2002 kılavuzları SVO olan ve ciddi semptomatik hastalarda dual-chamber pacing i klas IIb endikasyon olarak kabul etmiştir (2). 2.1.12.2.3. Perkütan alkol septal ablasyon İlk kez 1995 te uygulanmıştır. İşlemin amacı, sol ön inen koroner arterin hedef septal perforatör dalının içine selektif olarak saf alkol vererek, bazal septumda miyokardiyal infarkt yaratmaktır. Bu sayede bazal septal kalınlık azalır, sol ventrikül çıkış yolu genişler, SAH ve mitral yetersizliği azalır (2). İşlem sırasında 1-3 cc saf alkol kullanılır. Kreatinin fosfokinaz seviyeleri 400-2500 ünite seviyesine yükselebilir. Başarılı işlem sonrası, SVO nda hızlı bir düşüş izlenebilir fakat sıklıkla gradiyentteki düşüş septumdaki remodelingi takiben 6 ile 12 ay civarında ortaya çıkar. İşlem sonrasında cerrahidekine benzer semptomatik iyileşme ve egzersiz kapasitesinde artış izlenir. Perkütan alkol septal ablasyon (PASA) mortalitesi % 1-2 civarındadır. Yüksek dereceli AV blok nedeniyle kalıcı pacemaker implantasyonu % 5 ile % 30 arası değişen oranlarda bildirilmekle birlikte, kullanılan alkol miktarının günümüzde azalması bu komplikasyonun sıklığını giderek azaltmaktadır. Koroner arter diseksiyonu ve alkolün ön inen koroner arter kaçması sonucu anteroseptal miyokard infarktüsü nadir görülen fakat tehlikeli komplikasyonlardır. PASA, sol ventrikül çıkış yolu gradiyenti 50 mmhg nın üzerinde ve NYHA klas III-IV hastalara koroner anatomi uygun ise önerilir. Günümüzde cerrahi, tedavide altın standart olmakla birlikte, alternatif olarak PASA nın değeri tartışılmazdır (2). HKMP de klinik prezentasyon ve tedavi stratejileri Figür 2 de özetlenmiştir. 29

30

Figür 2. Hipertrofik kardiyomiyopatide klinik prezentasyon ve tedavi stratejileri (2) Uzun dönem takip Genetik olarak etkilenmiş w/o fenotip Tüm HKMP populasyonu yüksek ani ölüm riski ICD Primer sekonder koruma İlaç tedavisi yok Asemptomatik/ hafif semptomatik (düşük ani ölüm riski) Verapamil İlerleyici kalp yetersizliği semptomları AF Kardiyoversiyon hız kontrolü, antikoagülasyon İlaçlar Beta bloker İlaçlar Afterload düşürülmesi Diüretikler Digoksin Beta bloker Son dönem hastalık Disopiramid Nonobstrüktif HKMP İlaç dirençli semptomlar Obstrüktif HKMP Cerrahiye alternatif tedavi Sprinolakton Cerrahi: septal miyektomi DDD Pacing Alkol septal ablasyon Kalp nakli 31

2.2. B-TİP NATRİÜRETİK PEPTİD Nörohormonların plazma seviyeleri kardiyovasküler prognoz ve tedaviye yanıtı değerlendirmede önemlidir. B-tip natriüretik peptid ya da brain natriüretik peptid (BNP) primer olarak ventriküllerde depolanan, basınç ve volüm yüklenmesine ve hasarlanmaya yanıt olarak salgılanan 32 aminoasitlik bir nörohormondur. Natriüretik ve vazodilatatör etkilere sahiptir. Atılımı yüksek oranda böbrekler ve karaciğerden gerçekleşir. Miyokard kitlesi göz önüne alındığında dominant olarak sol ventrikülden salınmaktadır. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik disfonksiyonunda, akut koroner sendromlarda, kapak hastalıklarında, pulmoner embolide ve konjenital kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyleri yükselmektedir. Konjestif kalp yetmezliğinin teşhisinde, tedavi stratejisinin belirlenmesinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, mortalite ve morbiditeyi belirlemesinde önemlidir. Yine akut koroner sendromlarda yüksek riskli hasta grubunun belirlenmesinde, miyokard infarktüsü sonrası dönemde prognostik marker olarak önemlidir. Dekompanse kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan infüzyon şeklindeki preperatları ise pulmoner kapiller saplama basıncında ve sol ventrikül end-diyastolik basıncında azalma, kardiyak outputta artış oluşturarak semptomatik düzelme sağlamaktadır ancak yaşam beklentisini artırdığı ispat edilmemiştir. Konu üzerindeki araştırmalar devam etmektedir (4). ProBNP nin aminoterminal bölgesinin 76 aminoasitlik kalıntısı N-terminal probnp (NtproBNP) yakın zamanda tespit edilmiş ve kardiyak bozulma sonucu plazma seviyelerindeki artış gösterilmiştir. Normal hastalarda plazma seviyeleri BNP ile benzerken, kardiyak bozulma sonunda Nt-proBNP seviyeleri BNP ye göre daha hızlı ve daha yüksek miktarda artmaktadır. BNP ye oranla daha yüksek stabilite ve daha uzun yarılanma ömrüne sahip olması nedeniyle daha spesifik bir marker olarak düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda BNP gibi Nt-proBNP nin de ventriküler volüm ve basınç yüklenmesinin ve ventrikülün özellikle iskemik hasarlanmasının kuvvetli bir prediktörü olduğu ortaya konulmuştur. Günümüzde 32