MULTİFAKTÖRİYEL HASTALIKLARIN GENETİĞİ
MULTİFAKTÖRİYEL-POLİGENİK KALITIM Gen ve çevrenin birlikte etkili olduğu kalıtım biçimine multifaktöriyel kalıtım denir. 3 yöntemle incelenir; 1- Aile korelasyon çalışmaları 2- Aile ağacı çalışmaları 3- İkiz çalışmaları Belirli bir proteinin sentezlenmesinde ya da bir karakterin belirlenmesinde birden fazla genin görevli olduğu kalıtım biçimine poligenik kalıtım denir. Bu kalıtım biçimi aynı ya da farklı kromozomlarda yerleşmiş birden fazla genin aynı proteinin üzerinde etkili olmasıdır.
MULTİFAKTÖRİYEL-POLİGENİK KALITIM Örneğin; meme kanserine yatkınlık sağlayan genler değişik kromozomlar üzerinde bulunur. Kalp hastalıkları, yüksek tansiyon, Alzheimer hastalığı, artrit, diyabet, kanser ve obezite çok etkenli kalıtım kalıbı gösterir.
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMIN ÖZELLİKLERİ 1- Ailesel geçiş kesin olmasına rağmen bir tek aileye ait özgün bir kalıtım şekli belirlenemez. 2- Hastalık riski ailedeki hasta birey sayısı arttıkça artar. Tek gen kalıtım biçimi ile karşılaştırıldığında aile ne kadar hasta çocuk sahibi olursa olsun tek genli kalıtımda risk yine bir sonraki çocuk için aynıdır ve değişmez
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM 3- Ebeveynlerin akraba olması durumunda hastalığın tekrarlama riski artmışsa ve sonraki çocuklarda hastalık meydana gelme riski yükseliyorsa hastalığın oluşumuna çevresel faktörlerin katkı yaptığı düşünülmelidir. 4- İkiz çalışmaları önem kazanır.
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM (%)MZ (%) DZ Nöral tüp defektleri 6 3 Hipertansiyon 30 10 Diabet Mellitus 55 10 Kanser 10 10 Epilepsi 37 10 Şizofreni 60 15 Manik depresyon 70 3 IQ<50 60 3 Tüberkülozis 51 22 Hipertroidizim 47 3
MULTİFAKTÖRİYEL HASTALIKLAR Hastalık İnsidansı(1/1000 kişi) Yarık damak dudak 0.4-1.7 Yarık damak 0.4 Kojenital kalp defektleri 4-8 Nöral tüp defektleri 2-10 Anensefali değişken Spina bifida değişken Pyloric stenoz 1 Spina bifida: Embriyo döneminde omuriliğin yapısının oluşumu sırasında ortaya çıkar. Pyloric stenosiz: Midenin onikiparmak bağırsağına açıldığı bölümün daralması
İKİZLER 1/89 oranında görülürler Monozigot %33 (MZ) ve dizigot %66(DZ) olarak iki grupta toplanırlar Döllenmeyi takiben 14. günde meydana gelirler (MZ) Ortak atasal ovum ve sperm hücresine sahiptirler (MZ) İdentiktirler (MZ) Diamniyotik, dikaryonik MZ ve DZ ikizler Diamniyotik, monokaryonik MZ Monoamniyotik, monokaryonik MZ gibi gelişme biçimleri var.
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM İkiz çalışmaları çok kullanışlı bir yöntemdir ama dikkatli yorumlanması gerekir. Monozigotik ikizlerin genotipleri birbirinin aynı olmasına rağmen gen ekspresyonları tamamen aynı değildir. Çevresel etkenler özellikle ikizler evlerinden ayrıldıkları zaman aynı olmayabilir, intrauterin ortam bile aynı olmayabilir Doğum ağırlığı farklı olması
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM HASTALIKLARI
DIGENIC RETİNİTİS PİGMENTOSA Gece körlüğü Genetik temelli bir hastalıktır İki farklı ve bağımsız gende nadir görülen bir mutasyon sonucu ortay çıkar.
DİGENİC RETİNİTİS PİGMENTOSA Gözün içini kaplayan retina tabakasındaki karanlıkta görmeyi sağlayan rod hücrelerinde bozulma sonucu oluşur. Beyne giden sinirler zamanla işlev göremez Hastalık gece az ışıkta cisimlere çarpma ve düşme ile fark edilir. Göz dibi muayenesi ile tanı konulur.
DIGENIC RETİNİTİS PİGMENTOSA Eğer hastalığın aile ağacı bilinirse hastanın ileride nasıl bir durumda olacağı konusunda tahmin yürütülebilir. Bu bilgi hastanın evlilik, çocuk sahibi olma ve meslek seçiminde yardımcı olabilir. Tedavisi yoktur. Sadece hastalıkla birlikte görülen katarakt, glokom gibi yan hastalıkların düzenli muayenesi ile tespit edilerek tedavisi sağlanabilir.
SEREBRAL VENÖZ TROMBOZ Genetik faktörlerin yanında çevresel faktörler de hastalığın oluşumunda etkilidir. Pıhtılaşma faktörlerinden Faktör V de sık görülen bir mutasyon pıhtılaşmayı sağlayan Protrombin geninde bir mutasyon sonucunda oluşur. Ayrıca bu mutasyonlarla birlikte oral kontraseptif kullanımı hastalığın riskini artırır. Bu genetik faktörlerin oral kontraseptif kullanımı ile ilişkisinden dolayı doğum kontrol hapı için reçete yazılırken bu mutasyonlar için tarama yapılması gerektiği düşünülmektedir.
Hirschsprung Hastalığı Bir takım lokuslardaki allellerin birbirine eklenen etkilerinden kaynaklanan multifaktöriyel bir hastalıktır. Genetik ve çevre etkileşimli bir hastalıktır. Bağırsaktaki ganglion hücrelerinin embriyonik dönemde yok olması ya da doğumdan sonra bazı nedenlerden dolayı bu hücrelerin apoptoza uğraması sonucu oluşur. Bağırsakların gevşemesini sağlayan sinir hücrelerinin yokluğu ile ortaya çıkar.
Hirschsprung Hastalığı En önemli bulgusu kabızlıktır. Yeni doğan bebeklerin %70 inde ilk dışkılama doğumdan hemen sonra ilk 24 saat içinde gerçekleşir. Bebeklerin %90-95 inde ise doğumdan sonraki ilk 3 gün içinde dışkılamış olurlar. Bu süre içerisinde dışkı çıkarmamış olan bebeklerde ilk akla gelmesi gereken sorunlardan biri bu hastalıktır.
Alzheimer Hastalığı 3 farklı gende dominant mutasyon tespit edilmiştir. ApoE geni bunlardan birisidir. ApoE4 alleli bulunan kişiler Alzheimer olma riski ile karşı karşıyadır. Bunun yanında çevresel faktörler de etkilidir. Hastalık nöronların ölümü sonucu bellek fonksiyonlarının kaybolması ile sonuçlanan bir hastalıktır.
MULTİFAKTÖRİYEL KONJENİTAL MALFORMASYONLAR
NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ (NTD) NTD ler çok sayıda genetik ve çevresel faktörlerle belirlenen bir kalıtım şekline sahiptir. En önemli etkeni folik asit eksikliğidir. Folik asit eksikliği MTHFR enziminin normalden az olmasına neden olan ve sık görülen bir mutasyona bağlı bir genetik allel ile ağırlaşabilir. Folik asit eksikliğinin giderilmesi ve erken tanı bu defekti önleyebilir. Anensefali ve spina bifida en sık görülenleridir.
NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ Anensefalide ön beyin, üzerini saran meninksler kafatasının üst kısmı ve kafa derisi yoktur. Bu çocuklar ölü doğar ya da doğumdan birkaç saat sonra ölür.
NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ Spina bifidada vertebranın arkalarınd a kapanma defekti vardır. Gebelikte Folik asit desteği ile önlenebilmektedir. NTD li çocukların anne-babaları ilerideki gebeliklerde tekrarlama için artmış risk altındadır.
KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI Bazı vakalarda tek gen veya kromozomal mekanizma ile ve bazılarında rubella enfeksiyonu veya maternal diyabet gibi teratojen (anormal yapı oluşturan) etkisiyle oluşur. Nedeni tam olarak bilinmiyor ama multifaktöriyel olduğu düşünülüyor. Tek gen mutasyonları, kromozomal anormallikler ve bir takım çevresel etmenler (hamilelikte ilaç ve alkol kullanımı, annedeki diyabet hastalığı) kalp defektlerinde risk faktörü olarak düşünülmektedir.
YARIK DAMAK VE YARIK DUDAK Embriyonik dönemde çeşitli nedenlerden dolayı bebeğin yüz bölgesindeki birleşme kusurları nedeniyle ortaya çıkan bir hastalıktır. Bazı hastalarda sadece yarık damak veya yarık dudak olmakla birlikte, bazılarında ise hem dudak hem de damak yarığı olabilir. Kimi vakalarda genetik veya çevresel olabilir. Bazılarında ise hem çevresel hem de genetiktir. Etkilenmiş bireyin akrabalarında tekrarlama riski fazladır.
KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner arterlerin duvarlarında oluşan plaklardan ötürü ortaya çıkan bir hastalıktır. Genetik ve çevre hastalığın oluşumunda etkilidir. Birinci derece akrabalarda koroner arter hastalığı olması, hipertansiyon, kolesterol yüksekliği, şeker hastalığı olması, yaş ve açık olmayan genetik faktörlerdir. Çevresel ve sonradan edinilen risk faktörleri ise sigara kullanımı, yüksek kolesterol içerikli beslenme, stresli ve pasif bir yaşam şeklidir.
MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMDA GENETİK DANIŞMA 1- Birinci derece akraba evliliklerde tekrarlama riski, uzak evliliklere oranla daha yüksektir. 2- Tekrarlanma riski; - birden fazla hasta akraba varlığında yüksek kabul edilir - hastalığın çok ağır seyretmesi durumunda risk yüksek, - hasta bireyin ayrıca seksüel anomaliye sahip olması durumunda risk yüksek, 3- Risk hesaplamalarında yaygın olarak yapılan şu iki önemli hataya dikkat etmek gerekir: a- Kardeş olan hasta çocukların aynı ebeveyne ait olmalarına, her iki ebeveynin ortak olmasına dikkat edilmelidir. Nitekim bir ebeveyn ortak olduğunda risk %1 iken, her iki ebeveyn ortak olduğunda risk %5 kabul edilir. b- MK geçişli bir defekte sahip olan bir çocuğun amca ve halaları hasta değilse, kuzenlerinin hasta olma riskleri normal populasyon riski kabul edilmelidir.
GENETİK VE KANSER
Kitle ya da tümör oluşumuna yol açan, kontrolsüz hücre çoğalması özelliği olan neoplazilerdir. Neoplazi ise metastaz özelliği olan yani malign özellik gösteren kontrolsüz büyüme, komşu dokuları istila etme, yakın-uzak mesafelere yayılabilme (metastaz) özelliğine sahip olmalıdır. Tümörler metastaz yapmıyor ise kanseröz değildir ve bu durumda benign olarak adlandırılır.
Kanser temel olarak 3 tiptir: Sarkomalar Kemik, kas, konnektif doku gibi mezenşimal dokulardan kaynaklanır. Karsinomlar Bağırsak mukozası, bronşlar, meme duktusları gibi epitelyal dokulardan kaynaklanır. Hemapoetik ve Lenfoid Malignensiler Kemik iliği, lenfatik sistem ve periferik kan boyunca yayılan lösemi ve lenfomalardır.
Kanserin Genetik Yapısı 1- Bir kanserin rastgele olarak bireylerde izlenmesine veya kalıtsal bir özellik göstererek bir ailenin bazı fertlerinde tekrar etmesine bakılmaksızın kanser genetik bir hastalıktır. 2- Kanserin başlamasında farklı türden genler etkilidir. Hücre çoğalmasında sinyal iletiminde yer alan proteinler, Kontakt inhibisyon oluşumunda yer alan hücre elemanları Mitotik siklus düzenleyicileri Programlanmış hücre ölüm elemanları Mutasyonlar ve mutasyon tamirinden sorumlu proteinleri kodlayan genler
Kanserin Genetik Yapısı 3- Kanser oluşumunda sorumlu farklı mutasyonlar vardır. Bu mutasyonlar: Bir proto-onkogenin, bir allelinin fonksiyon kazandıran mutasyonla aktivasyonu Bir tümör supresör gene ait bir allelin dominant negatif mutasyonu ya da her iki allelin fonksiyon kaybı Genlerin yanlış eksprese olmasına ya da yeni bir fonksiyonel özellik kazandıran genlerin olşumuna neden olan kromozomal translokasyonlardır.
Kanserin Genetik Yapısı 4- Olay bir kez başladığında; sitogenetik yapının korunmasından ve DNA da oluşabilecek hasarı tamirden sorumlu hücresel mekanizmaları kodlayan genlerin mutasyonu ya da epigenetik sessizliği şeklinde ilave genetik hasarların biriken etkisiyle kanser yaygınlaşır.
Kanserin Genetik Yapısı Kanserde yer alan genler 2 temel gruba ayrılır 1- Onkogenler 2-Tümör supresör genler Onkogenler; protoonkogenler adı verilen normal hücresel genlerin mutant (aktif) allelleri olmakla birlikte telomerazları kodlayan veya apoptozisi bloke eden genler de olabilir. Hücre çoğalmasını arttırma, tümörün kanlanmasını arttırma ve apoptozu engelleme gibi mekanizmalarda görevlidir.
Kanserin Genetik Yapısı Tümör supresör genler ise hücre büyümesini düzenleyerek tümör gelişimini engeller. Mutasyonlar hücre bölünmesi sırasında devamlı meydana gelir.
Ailelerde Kanser Kanserin bir çok türü hastanın yakınları arasında genel populasyona göre daha yüksek sıklığı sahiptir. Tek bir gendeki mutasyonlar nedeniyle güçlü bir kalıtsal yatkınlığı olan bireylerin yakınlarına testlerin sonuçlarına dayanarak daha yoğun kontrol ve tedavi sağlamak için çeşitli testler ve genetik danışma önerilebilir.
PREATAL TANI
1966 Steele ve Breg ile başlar. Üretilmiş amniyon sıvısı hücrelerinde fetusun kromozom yapısının saptanabileceğini tepsi ettiler İleri anne yaşı ile Down sendromu arasındaki ilişki o dönemde bilindiği için bu bulguları tıpta prenatal tanının hizmet olarak kullanılmasını sağladı.
Prenatal Tanı belirli bölümlerin görüntüleme tekniklerini kullanarak birlikte çalışmasını gerektirir. Kadın doğum Ultrasonografi Klinik genetik (değerlendirme, tanı ve danışmanlık) Genetik tanı laboratuvarı
Prenatal Tanının Amaçları; Hastalıklı çocuk sahibi olma riski yüksek olan çiftleri bilgilendirerek farklı seçenekler sunmak Özellikle yüksek risk grubundaki kişilere güven sağlamak ve onların endişelerini azaltmak Normalde tekrar çocuk sahibi olmaya cesaret edemeyen, belirli bir doğumsal bozukluğu lan çocuk sahibi olma riski yüksek olan çiftleri hastalığının tanısının anne karnında konulabileceği konusunda bilgilendirerek, yeni gebeliğe başlama imkanı tanımak.
Prenatal Tanının Amaçları; Genetik hastalıklı çocuğa sahip olacak çiftleri psikolojik olarak hazırlama, gebeliğin/doğumun uygun izlemi ve yönlendirilmesi ve doğum sonrası bakım gibi konularda hazırlanma imkanı sağlamak Etkilenmiş fetusun prenatal tedavisine olanak sağlamak. Çok az sayıda konjenital anomali için mümkündür. Örn; ciddi fetal mesane yolu tıkanıklıkları, fetal ultrasonografi ile saptanabilir.
Örn; ciddi fetal mesane yolu tıkanıklıkları, fetal ultrasonografi ile saptanabilir. Tedavi edilmediğinde, idrar yapımındaki azalma ciddi oligohidramniyoza (amniyotik sıvının 500 ml nin altında olması) ve sonuçta akciğer gelişiminde geriliğe sebep olur (Potter sendromu). Mesane tıkanıklığının şant yoluyla anne karnındayken giderilmesi, gelişmekte olan akciğere olabilecek geri dönülmez hasarı önleyip böbrekteki bozukluğun iyileşmesini sağlayabilir.
PREATAL TANI ENDİKASYONLARI
1- Anne Yaşı; Amniyosentez başvurularının yaklaşık yarısı 35 yaşından sonraki gebeliklerdir. ABD de mahkemeler ileri yaşta olduğu kabul edilen bir kadına prenatal tanı imkanını önermeyen doktoru mesleki ihmalkarlık ile suçlamaktadır. Anne yaşı ilerledikçe fetal kromozom anomali oranı da artar. Örn; doğumda anne yaşı 35 ise bebeğin kromozom anomalili doğma olasılığı 1:200 ve 40 yaşında % 2 dir.
1- Anne Yaşı; İleri maternal yaş saptanan kadınların gebeliklerinde, kromozomal düzensizlik riski artar, en sık olarak Down sendromu görülür. Bununla birlikte hücre bölünmesi sırasında kromozomların ayrılmaması sonucu oluşan triploidi gibi kromozomal anomali dışındaki diğer anomalilerin görülme sıklığı da yaşla birlikte artmaktadır.
1- Anne Yaşı; 35 yaş sınır olmasına rağmen pek çok Down sendromlu fetus annenin amniyosentez ve kordonsentez örneklemesinin rutin olarak önerilmediği 35 yaşından genç grupta olması nedeniyle doğum öncesi dönemde tanımlanamamaktadır. 35 yaşından genç anneler için yeni invazif olmayan testler gereklidir (anne serum biyokimyasal taraması ve ultrasonografi) Prenatal tanı ile tüm fetal anomalileri ekarte etmek mümkün değildir. Yapılabilecekler; ileri anne yaşı, aile hikayesi veya diğer tanı yöntemleri ile görülme olasılığı en yüksek hastalığın bebekte olup olmadığını saptamakla sınırlıdır.
2- De novo (yeniden) kromozom anomalili çocuk olması; Kromozom anomalili çocuk sahibi olan çiftlerin kendi kromozom yapıları normal olmasına rağmen bazı durumlarda sonraki çocukta kromozom anomalisi görülmesi bakımından hala artmış bir risk olabilir. Sebeplerden birisi ebeveynlerdeki mozaiklik olabilir.
3- Ebeveynlerden birinde yapısal kromozom anomalisi varlığı; Çocuktaki kromozom anomalisi riski anomalinin tipine ve taşıyıcı ebeveynin kim olduğuna göre değişir. En büyük risk (Down sendromu için %100) ebeveynlerden birinin 21q21q Robertsonian translokasyon veya izokromozom taşıdığı durumda gerçekleşir.
Hastalık Kalıtım 4- Aile hikayesinde biyokimya testleri veya DNA analizleri ile tanı konulabilen genetik hastalık varlığı; Çoğunlukla tek gen hastalıklarıdır. DNA analizi ile Prenatal tanısı yapılabilen bazı hastalıklar Akondroplazi OD polikistik böbrek hastalığı Huntington hastalığı Myotonik Distrofi Nörofibromatozis, tip 1 Retinoblastoma Kistik Fibrozis Konjenital kalp hiperplazisi Friedreich ataksisi Fenilketanuri Orak hücreli anemi Spinal müsküler atrofi Tay Sachs hastalığı Alfa, beta talasemi Duchenne ve Becker Distrofi Frajil-X sendromu Hemefili A ve B Otozomal Dominant (OD) Otozomal Dominant Otozomal Dominant Otozomal Dominant Otozomal Dominant Otozomal Dominant Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif Otozomal Resesif X e bağlı X e bağlı X e bağlı
5- Hastalığa özgü bir prenatal tanı testinin olmadığı X e bağlı hastalık hikayesi ; Başka bir alternatif olmadığı durumda daha önceden X e bağlı hastalığı olan erkek çocuk sahibi çiftler bir sonraki gebeliği sonlandırıp sonlandırmama kararını vermekte fetal seks tayininden faydalanabilir. Duchenne Müsküler distrofi, hemofili A ve B gibi DNA analiz yöntemi ile prenatal tanısı mümkün olan X e bağlı hastalıklarda öncelikle fetal seks tayini yapılır. Eğer bebek erkek ise diğer testlere geçilir. Bu durumda preimplantasyon genetik tanı (PGD=Preimplantation Genetic Diagnosis) sadece söz konusu hastalıktan etkilenmemiş embriyoların uterusa transferini sağlamak için kullanılabilir.
6- Nöral Tüp defekti riski; Nöral tüp defektli kişilerin birinci derece akrabaları artmış nöral tüp defektli bebek doğurma riskleri nedeniyle amniyosentez için adaydır. 7- Anne serumunda tarama ve ultrasonografi; Düşük riskli gebeliklerde anne serumu taraması veya fetal ultrasonografi ile fetal anomaliler saptandığında, daha ileri genetik değerlendirme ve testler önerilmektedir.