Endokrin Pankreas Hormonları ve Oral Antidiyabetikler

Endokrin Pankreas Hormonları ve Oral Antidiyabetikler

Diabetes Mellitus, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarında bozuklukla karakterize kronik sistemik bir hastalıktır. Batılı toplumlarda prevalansı % 5 dir. Tanı Kriterleri (1985 WHO, 1998 ADA) 1. Günün herhangi bir saatinde plazma glukoz değeri 200 mg/dl 2. Açlık plazma glukoz değeri 126 mg/dl 3. 75 g glukoz ile yapılan OGTT sırasında ilk 2 saat içinde kan şekeri 200 mg/dl

Sınıflandırılması 1. Tip I (Juvenil= çocukluk=iddm) DM A. İmmun nedenli B. İdiyopatik 2. Tip II (erişkin= NIDDM) DM A. Periferik insülin direnci ön planda B. İnsülin sekresyon yetmezliği ön planda 3. Diğer (genetik defektler, kimyasal, endokrinopati, pankreatit..)

İnsülin

Hücre Pankreas içinde % Oranı Hormon A (α) hücreleri 20 Glukagon B (β) hücreleri 75 İnsülin D ( ) hücreleri 5 Somatostatin F hücreleri <2 Pankreatik polipeptit

Biyosentezi Kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptid zincirden oluşur. Bu zincirler birbirlerine disülfit bağı ile (-S-S) bağlanmıştır. Beta- hücrelerinin ribozomlarında önce pre-proinsülin şeklinde sentezlenir; pre-proinsülin ER nin membranını geçip redikulum lümenine gelince sinyal peptidini kaybeder, meydana gelen proinsülin golgi aparatında proteazların etkisi ile C peptid segmentini kaybeder. C peptidini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde depolanır.

İnsülin in yapısı

İnsülin in salınımı-1 İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı K + kanallarıdır. İnsülin salınması için ATP nin varlığı önemlidir. GLUT-II (glukoz transporter II aracılığıyla kolaylaştırılmış difüzyon) aracılığıyla beta-hücreleri içine giren glukoz glukokinaz enzimi ile yıkılır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durum ATP- bağımlı K+ kanallarını kapatarak depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon membrandaki voltaj- bağımlı Ca kanallarını açarak, dışarıdan içeriye giren Ca++ aracılığıyla insülin salgılanmasını arttırır.

İnsülin in salınımı-2 İnsülin bifazik bir salınımı gösterir: Önce hızlı ve kısa süren bir salınım ( depo insülin) ve sonra ise salınım hızı azalır. Daha sonra bu azalmayı takiben uzun süreli bir yeniden salınım gerçekleşir ( yeni sentezlenen insülin). Bazal durumda, normal bir kişide (16 saat açlıkta) plazma insülin konsantrasyonu : 5-15 µü/ml dir. İnsülin parsiyel eksositoz ile salınırken beraberinde; çinko, proinsülin ve C-peptid de salınır. C-peptidin varlığı endojen insülini eksojenden ayırt etmek için önemlidir.

İnsülin Reseptörleri- 1 Hedef hücre membranına yerleşmişlerdir. İki alfa- alt birimi (insülin bağlanma yeri burasıdır ve hücre dışındadır) ve iki betaaltbiriminden oluşan tetramerik bir komplektirler. İnsülin in alfa- altbirimine bağlanması, tirozin kinaz etkinliğini stimüle eder ve beta alt- biriminin otofosforilizasyonuna neden olur.

İnsülin Reseptörleri- 2 Bu basamağı, insülinin birçok hücresel etkisine aracılık eden insülin reseptör substratı- 1 (= IRS-1) adlı proteinin fosforile olarak aktivasyonu izler (IRS-2, IRS-3 ve IRS-4 de bulunmuştur). IRS-1 in fosforile kısımları SH2 alanı içeren birçok fonksiyonel proteini (PI-3 - kinaz, PI- 3, 4- kinaz, p85- beta- proteini, GRB- 2 büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein 2- gibi) aktive ederek etkilerini oluşturur.

İnsülin in Metabolizması İnternalizasyon yoluyla hücre içine alınır ve lizozomal enzimler (glutatyon transhidrogenaz). tarafından parçalanır

İnsülin salınımını arttıran faktörler-1 1. Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz): İnsülin salınımını stimüle, glukagon salınımını ise inhibe ederler. Besin öğeleri içinde β hücrelerinin en duyarlı olduğu glukoz dur. Glukoza en duyarlı taşıyıcı GLUT- 4 dür (lipositler, kas ve iskelet kaslarında bulunur). 2. Amino asidler: En güçlü stimülan etki gösteren L- arjinin dir.

İnsülin salınımını arttıran faktörler-2 3. Yağ asitleri 4. Glukagon 5. Barsak hormonları: Gastrik inhibitör polipeptit (GIP), gastrin, sekretin, kolesistokinin ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) gibi hormonlar.. 6. Vagal uyarı 7. β-adrenerjik uyarı

İnsülin salınımını azaltan faktörler 1. Somatostatin: Hem insülin hem de glukagon salınımını güçlü bir şekilde inhibe eder, 2. α 2 -adrenerjik uyarı : 3. Bazı ilaçlar: Diazoksid, Vinblastin, Kolşisin, Fenitoin, β-blokörler, Ca ++ - kanal blokörleri, Streptozosin / Pentamidin /Alloxan: Selektif olarak langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. DM tablosu oluşturabilirler.

İnsülin in etkileri Glukoz, a.a. ve lipidler gibi besin maddelerinin hücre içinde depolanmasını ve kullanılmasını sağlayan anabolik bir hormondur. Bu nedenle insülin salınınca; Plazma karbonhidrat, protein, yağ ve K+ düzeyi düşer.

Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri Glukozun hücre içine alımını arttırır, Glukozun glikolitik yol ile krebs siklusuna girmesini sağlar. Glikolitik yol enzimleri insülin tarafından stimüle edilirken, glukoneogenez enzimleri (piruvat karboksilaz) ise inhibe edilir. Glikojen sentezini arttırıp, yıkımını ise inhibe eder. Glikojen fosfataz enzimini insülin inhibe, glukagon ise aktive eder.

Yağ Metabolizması Üzerine Etkileri- 1 Trigliseritlerin serbest yağ asitlerine hidrolizini sağlayan hormon duyarlı lipoprotein lipazı (LL) inhibe eder. Buna karşılık, plazmadaki VLDL yi parçalayarak yağ dokusu içine çeken ve orada biriktirilmesine yol açan endotele-bağlı lipoprotein lipazı stimüle ederek yağ dokusu ve karaciğer hücrelerinde trigliserit sentezini ve birikimini arttırır (lipogenez).

Yağ Metabolizması Üzerine Etkileri- 2 Kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG- Ko-A redüktaz enzimini stimüle ederek karaciğerde kolesterol sentezini arttırır.

Protein Metabolizmasına Etkileri Protein sentezini arttırıp(anabolizan) yıkımını azaltır (antikatabolizan). Özellikle dallı zincirli a.a.lerin (valin, lösin, izolösin) hücre içine alınmasını arttırır.

Diğer Metabolik Etkileri K +, Mg ++ ve fosfat ın hücre içine girişini arttırır. RNA, DNA ve ATP sentezini arttırır.

İnsülin etkilerinin özet görünümü Metabolik Olay Etki Metabolik Olay Etki Glukoz Metabolizması Protein Metabolizması Glikojenez Protein sentezi Glukoz oksidasyonu Proteoliz Glukoneojenez Üreojenez Glikojenoliz Ketojenez Yağ Metabolizması : Diğer maddelerin Lipoliz metabolizması : Lipojenez ATP oluşumu DNA ve RNA oluşumu

İnsülin preparatları-1 Kısa etkililer Nötral regüler İns. Semilente insülin Orta etkililer İzofan İnsülin(NPH) Karma Lente İnsülin Uzun etkililer Protamin çinkoins. Ultralente insülin

İnsülin preparatları-2 Nötral regüler insülin: En kısa etkilisidir. i.v. verilebilen tek insülin preparatıdır. Protamin çinko (NPH) insülin: En uzun etkilidir. İnsan insülin in (regüler, izofan, lente ve ultralente şekilleri yapılmıştır) en önemli üstünlüğü immünojenisitesinin daha az olmasıdır. Lente insülinler süspansiyon şeklinde olduklarından sadece ciltaltına injekte edilebilirler.

İnsülin Gereksinimini Arttıran Durumlar Gebelik Laktasyon Menstrüasyon Stres yaratan faktörler Ketoasidoz

İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri- 1 Hipoglisemi: En sık görülen yan etkidir. Kan glukoz düzeyi 50 mg/dl nin altına düştükten sonra belirtiler ortaya çıkar. 35 mg/dl in altına düştüğünde ise konvülsiyonlar oluşur. Lipodistrofi: Lipoatrofi ve lipohipertrofi şeklinde görülür. Lipom oluşabilir. Kilo alımı

İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri- 2 Görme bozukluğu: Birden bire gliseminin düşürülmesi ile gözde osmotik dengenin bozulması sonucu oluşur. Allerjik reaksiyonlar: En sık gecikmiş allerjik reaksiyonlar şeklinde görülür. Ödem

Oral Antidiyabetikler 1. Sülfonilüre türevleri ve benzerleri 2. Miglitinidler 3. Biguanid türevleri, 4. α- glukozidaz inhibitörleri, 5. İnsüline duyarlaştırıcılar, 6. Aldoz redüktaz inhibitörleri 7. Diğerleri

1. Sülfonilüre Türevleri

Pankreas β hücrelerinden depo edilmiş insülin salınımını arttırırlar. Buna karşılık β hücrelerinde insülin sentezini etkilemezler. Bifazik insülin salınımınınyalnızca birinci fazını etkilerler. Serum glukagon düzeyini.

Etki mekanizmaları Pankreas β hücrelerinde; ATP bağımlı-k + kanallarını kanal üzerinde bulunan sülfonilüre reseptörlerine (SUR) bağlanarak bloke edip (dışarıya K + çıkışı ) insülin salınımını arttırırlar. Kronik uygulamada hedef hücrelerde insülin duyarlılığını da arttırırlar.

* Normal kişilerde de hipoglisemi yaparlar (biguanid türevleri ise yapmaz), * Dokularda laktat kullanımını arttırırlar ve laktat düzeyini (Biguanidler ise laktat düzeyini ), * Antilipolitik etkilidirler (biguanidler ise lipolitiktirler).

* Hepsi plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar. * Klorpropamid hariç hepsi KC de önemli ölçüde metabolize edilirler, * Alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol, ve propranonol sülfonilürelerin yaptığı hipoglisemiyi arttırabilirler.

Sülfonilüre Preparatları-1 Tolbutamid : Birinci kuşak sülfanilüredir. CYP2C9 ile metabolize edilir. En kısa etkilisidir. Kısa etkili olduğu için yaşlılarda en güvenlisidir. Klorpropamid : Birinci kuşak sülfanilüredir. En uzun etkilisidir. ADH etkisini potansiyalize eder. Diyabetes Insipidus tedavisinde kullanılır. Böbreklerden değişmeden atılır. Yüksek doz aspirin klorpropamid in atılımını azaltarak etkisini potansiyalize eder ve hipoglisemi yapabilir.

Sülfonilüre Preparatları-2 Gliburid (Glibenklamid): Disülfiram- benzeri etki yapabilir Gravimetrik etki gücü en yüksek sülfonilüredir. Gliklazid: Trombositler üzerine antiaggregan etkisi vardır.

Sülfonilüre Preparatları-3 Glipizid: Etkisi en çabuk başlayandır. Asetoheksamid: Güçlü ürikozürik etkisi bulunmaktadır. Ön- ilaçtır, hidroksihekzamid e dönüşerek etkinlik kazanır.

Diğer Sülfonilüre Preparatları-4 Tolazamid Glibornurid Sodyum glimidin (glikodiazin) Glimeprid

Sülfonilürelerin yan etkileri- 1 GIS yan etkileri ve KI depresyonu oluşturabilirler. Belirgin kilo alımına yol açarlar (obez hastalarda biguanidler kullanılır). Tiroid bezine iyot uptake ini azaltıp guatrojenik etki yaparlar.

Sülfonilürelerin yan etkileri- 2 Kardiyotoksik etkiler görülebilir. Klorpropamid ve tolbutamid; disulfüram benzeri reaksiyon oluştururlar. Teratojeniktirler.

2. Miglitinid ler

Repaglinid (Benzamido türevleri): Sulfonilüre türevleri gibi pankreas B hücrelerindeki ATP ye duyarlı K+ kanallarını kapatarak insülin salınımını arttırır. En önemli farkı, etkisi hızlı başlar ve kısa sürer. Yemek sonrası glukoz konsantrasyonunu kontrol altına almak için yemeklerden hemen önce alınır. Nateglinide ve KAD1229 gibi benzer ajanlar da yemekle ilişkili insülin salgılanmasını artırmak amacı ile geliştirilmektedir.

3. Biguanid Türevleri

Etki mekanizmaları bilinmemektedir. Başlıca üç mekanizma ileri sürülmüştür : 1. Periferik dokularda, insülin etkinliğini postreseptör düzeyinde arttırırlar. Anaerobik glikolizi hızlandırarak glukoz utilizasyonunu arttırırlar, 2. İnce barsaklardan glukoz absorpsiyonunu azaltırlar, 3. Glukoneojenezi azaltarak KC den glukoz çıkışını azaltırlar.

* Sulfonilürelerden farklı olarak hipoglisemi yapmazlar. * En ciddi yan etkileri laktik asidoz yapmalarıdır. * B12 vitamin eksikliği oluşturabilirler. * Ketonüri ye neden olabilirler. * Teratojeniktirler.

Preparatları * Fenformin (Sık laktik asidoz yaptığından kullanılmıyor), * Metformin : Şişman hastalarda tercih edilir. * Buformin

4. α- Glukozidaz İnhibitörleri * Miglitol * Akarboz * Guar Sakızı

Tip II diyabette kullanılırlar. α-glukozidaz enzimi; intestinal duvarda bulunur ve nişasta gibi polisakkaritleri, sukroz gibi disakkaritleri ve glukoz, fruktoz gibi monosakkaritleri parçalayarak karbonhidratların emilimini kolaylaştırır.

Bu ilaçlar; barsaklarda disakkaritleri parçalayan glukozidaz ı inhibe ederek disakkarid absorbsiyonunu azaltırlar. Bu ilaçların sık görülen ortak yan etkileri flatulans tır (karında gaza bağlı şişkinlik, geğirme ve yellenme).

5. İnsülin e Duyarlaştırıcılar = Tiazolidinedionlar = Glitazonlar * Troglitazon * Rosiglitazon * Pioglitazon

* Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırır. İnsülin salgılanmasını artırmazlar, hipoglisemi yapmazlar. * İnsülin in hedef hücrelerinde PPAR- gama (peroksizom proliferatörünü aktive eden reseptör- gama) reseptörlerini aktive ederler.

* GLUT- 4 lerin sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini arttırırlar. * Troglitazon hepatotoksik etkisinden dolayı kaldırılmıştır. Diğerlerinde bu etki azdır. * Su- tuz retansiyonu yaptıklarından KKY de kontrendikedirler. * Pioglitazon, CYP3A4 enzimini indükler.

6. Aldoz Redüktaz İnhibitörleri * Tolrestat * Alrestatin * Sorbinil

Glukozdan sorbitol oluşumunu inhibe ederler. Diyabetik nöropati ve retinopati ve muhtemelen nefropatinin gelişimini önlemek amacıyla kullanılırlar.

7. İnsülin salınımını arttıran diğer ajanlar

* Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), * Exendin-4 (sentetik GLP-1) * Fosfodiesteraz inhibitörleri (L686398 ve JTT608), * α2-adrenoseptör antagonistleri * Süksinat esterleri * Eritromisin (bilinmiyor)

Glukagon

Glukagon un etkileri- 1 Direkt etki ile insülin salınımını arttırır, Glukoneogenez den primer sorumludur. KC hücresinde glikojenolizi arttırarak hiperglisemi oluşturur, En önemli ketojenik hormondur. (yağ asidlerini, yağ sentezi yerine keton cisimlerine kaydırarak),

Glukagon un etkileri- 2 Karaciğerde asetil KoA karboksilazı inhibe ederek, dolaylı olarak Karnitin Asetil Transferaz -1 in etkinliğini arttırır. KC de lipolize neden olur. Karaciğer ve kalp hücresinde glikojenoliz oluşturur. İskelet kasında glikojenoliz oluşturmaz.

Glukagon un etkileri- 3 Yağ dokusunda lipolize yol açar. Pozitif inotrop ve kronotrop etkilidir. (Özellikle β- bloker zehirlenmelerinde kullanılır.) Mide,barsak ve safra kanallarının motilitesini inhibe edip, pankreas dış salgısını azaltır.

Glukagon salınımını etkileyen faktörler

1. Salınımının Arttığı Durumlar Açlık Hipoglisemi a.a. ler Egzersiz Stres Barsak Hormonları Sempatik Stimulasyon (β) Vagal Stimulasyon (Parasempatik)(Ach)

2. Salınımının Azaldığı Durumlar Glukoz Ketonlar Serbest Yağ Asitleri α-reseptörler Sekretin İnsülin Somatostatin

Glukagon un kullanıldığı yerler: Hipoglisemi koması, Beta bloker zehirlenmesi Test amacıyla.

Anti-insüliner Hormonların Etkileri Glukagon Kortizol Adrenalin Tiroksin Glikojenoliz - Glikoneo- - genezis Ketogenez Proteoliz - Lipoliz