AKCİĞERİN NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİ Doç. Dr. Mutlu DEMİRAY Bursa Medical Park Hastanesi
Nöroendokrin tümörlerde 2004 WHO sınıflaması Tümör Tipi Tipik Karsinoid Atipik Karsinoid Büyük Hücreli nöroendokrin karsinom (BHNEK) Kükük Hücreli Akciğer Karsinom (KHAK) Kriter Karsinoid morfoloji, <2 mitoz 10HPF, nekroz yok, >0,5 cm Karsinoid morfoloji ve 2-10 mitoz 10HPF veya punktat tarzda nekroz Nöroendokrin morfoloji, Yüksek mitotik oran: 11 veya daha fazla mitoz 10 HPF (median 70), Nekroz (geniş alanlar) KHDAK sitolojik özellikleri: büyük hücre boyutu, düşük nükleus/sitoplazma oranı, İmmünohistokimyasal olarak enaz bir pozitif boyanma (nöronspesifik enolaz hariç) veya elektron mikroskobunda nöroendokrin granüllerin görülmesi
Nöroendokrin tümörler tüm akciğer kanserlerinin %20-25 ini oluştururlar. Küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) %15-20 Büyük Hücreli Nöroendokrin karsinom (BHNEK) %3 Karsinoidler %1-2 En nadir görüleni ise atipik karsinoiddir. Tüm karsinoidlerin %10 unu oluşturur. Bu da tüm akciğer karsinomlarının %0.1 i demektir.
Aynı başlık altında toplanmalarına rağmen klinik, epidemiyolojik ve genetik olarak ciddi farklılıklar gösteren bir gruptur. BHNEK ve KHAK; İleri yaş Tütün kullanımı Erkek cinsiyet Akciğer kanserinin diğer tipleriyle beraber görülme Agresif klinik seyir ile karekterize iken Tipik ve atipik karsinoidlerde bunlar karekteristik özellikler değildir. Tip I MEN ise karsinoidlere eşlik edebilir.
%96,2 %77,8 %40,3 %35,7
KARSİNOİDLER Ortalama yaş 45-55, ancak her yaşta görülebilir Cinsiyet ayrımı yok %50 hasta klinik olarak asemptomatiktir En sık karşılaşılan semptomlar; Dispne, hemoptizi postobstrüktif pnömonidir ve sıklıkla santral lezyonlarda görülür. Periferik lezyonlar genellikle insidental olarak saptanır. Paraneoplastik sendromlar nadiren görülür. Cushing sendromu, akromegali gibi. %5 hastada MEN Tip I eşlik edebilir.
TC ve AC patolojik özellikleriyle birbirlerinden ayrılır. Mitoz sayısının 2-10 arasında olması ve punktat tarzda nekroz Atipik karsinoid olduğunu gösterir. Frozen değerlendirme oldukça problemlidir. Bir çalışmada olguların %11 I yassı epitel hücreli karsinom, %30 u Lenfoma %13 ü de metastatik meme kanseri olarak yorumlanmıştır. En sık karıştığı durumda bunlardır. Ayırıcı tanıda en yararlı markırlar; kromagranin, CD56 ve synaptofizindir.
Ayırıcı tanıda özellikle TC (AC çok nadirdir) nin BHNEK, KHAK ve KHDAK den ayrılması önemlidir. Özellikle Ki-67 ve mitoz oranı bu konuda çok yardımcıdır. TK de Ki-67 %5 den azdır. TC de Ki-67 %5-20 arasındadır. Diğer tümörlerde bu oran çok daha yüksektir.
EVRELEME Karsinod tümörlerin evrelemesi TNM ye göre yapılması önerilmezken günümüzde 7. versiyon TNM ye göre evreleme IASLC tarafından önerilmektedir. 1990-2002 arasında IASLC veri bankasında 513 ve SEER verilerinden 1619 hasta değerlendirmeye alınmış. 1437 hasta opere. Patolojik Örnekler tekrar incelenmemiş.
IASLC in KHDAK için önerdiği 7. TNM evrelemesi Bronkopulmoner karsinoidler için kullanılabilir. Alt kategoriler arasında fark olmadığı için (IA vs IB, IIA vs IIB gibi) ana kategorileri değerlendirmek yeterlidir. (I vs II vs III/IV gibi) Akciğerde birden fazla nodüler tutulum??? (%90-100 5 yıllık sağkalım) Difüz idiopatik nöroendokrin hücre hiperplazisinden kaynaklanan multisentrik tipik karsinoidler. 5-7 cm lezyon??? (ortalama lezyon boyutu 3 cm)
Tipik, atipik karsinoid ayrımı yok Hastalığa spesifik sağkalım verisi yok 1999 öncesi bazı merkezlerde karsinoid benign tumor olarak kabul edilmekteydi
TEDAVİ VE PROGNOZ Temel tedavi cerrahidir. Prognoz çok iyidir. Hastalar nadiren hastalığa bağlı olarak hayatlarını kaybederler. Lobektomi çoğunlukla seçilecek tedavidir. Ancak uygun olgularda segmentektomi, wedge rezeksiyon, endoskopik rezeksiyon da yeterli olabilir???? Akciğer kanseri evrelemesi kullanılması önerildiği için Lenf nodu örneklemesi yapılması önerilmektedir.
KEMOTERAPİ Karsinoidler kemoterapi ve radyoterapiye relatif olarak dirençlidir. Bu nedenle metastatik hastalarında öncelikle cerrahi olarak tedavi edilmelidir. Ancak cerrahi yapılamayacak olgularda kemoterapi deneyimi oldukça yetersizdir. Çalışmalarda cisplatin+etoposid, VAC, kullanılmıştır. Ancak cevap oranları sınırlıdır. Hormon sekresyonuna bağlı semptomatik hastalarda alfa-interferon ve somatostatin semptomlarda rahatlama ve hastalık stabilizasyonu sağlar.
Metastatik hastalarda radyonüklid tedavi ile kısmi yanıt elde edilebilmiştir. 177 Lutetyum DOTATATE kullanıldığında %20 kısmi cevap, %60 stabil hastalık elde edilmiştir. İyi cevap alınan grup; Düşük tümör yükü İndium 111 octreotid sintigrafisinde yoğun tutulum
Karsinoidlerde adjuvan tedavi: 5 yıllık sağkalım AC de (%61-88) TC ye (%92-100) oranla belirgin olarak farklıdır. Tipik karsinoidde 5 yıllık sağkalımın %100 e yakın olması nedeniyle Adjuvan tedavi önerilmemektedir. Ancak AC lerde N2 hastalık adjuvan tedavi adayı olarak düşünülmektedir. Hangi ajanlar???? Nasıl?????
Karsinoidlerin tanımlanma süreçleri ve değerlendirme eksikleri nedeniyle doğru evreleme ve tedavi kararları için yeni verilerin olgunlaşması beklenmelidir.
BÜYÜK HÜCRELİ NÖROENDOKRİN KARSİNOM Lanec 1831 de ilk kez bronkopulmoner nöroendokrin tümörü tanımlamıştır Büyük hücreli nöroendokrin tümör ise 1991 de Travis tarafından tanımlanmıştır.
Erkek cinsiyet Ağır tütün kullanımı Median yaş 62 (33-87) Sıklıkla periferal kitle, (santralde olabilir) Ektopik hormon üretimi ve paraneoplastik sendrom nadir Klinik bulguları akciğer kanseri ile benzer (hemoptizi, dispne gibi)
Ayırıcı tanıda ; AC den mitotik aktivite oranı >10 ve nekroz paterniyle ayrılı KHAK Büyük hücreli karsinoma Büyük hücreli karsinoma+ne diferensiasyon Büyük hücreli karsinom NE morfoloji Rutin çalışmada; Kromogranin (%55-82) CD56/NCAM (%73-100) Sinaptofizin (%40-91) mutlaka çalışılmalıdır.
Yapılan İİAB ve Core biyopsilerde kötü diferansiye KHDAK olarak yorumlanan vakaların %13-18 inin BHNEK olduğu gösterilmiştir. Akciğer kanseri patolojisinde deneyimli 5 patoloğun yaptığı bir değerlendirmede de BHNEK ların %18 I KHAK, %4 ü AC olarak olarak değerlendirilmiştir. Ancak KHAK nun BHNEK olarak yorumlanması %4 tür. Klinik seyri KHDAK den farklı olduğu için ayrıcı tanı çok önemlidir.
TEDAVİ: Küçük Hücreli kanserle klinik ve biyolojik olarak benzerdir. Akciğer nöroendokrin tümörlerinin 5 yıllık sağkalım sonuçları TC AC BHNEK KHAK Japon çalışması %93.6 %77.8 %40.3 %35.7 İspanyol çalışması %96 %72 %21 %14
Battafarano ve ark. opere akciğer kanserli 2000 hastayı analiz ettiklerinde; Hastaların %4 ü BHNEK Tüm hastaların 5 yıllık ortalama sağkalım %47.1 BHNEK lu hastaların 5 yıllık ortalama sağkalımı %30.2 Büyük hücreli karsinomda 5 yıllık ortalama sağkalımı %71.3 Evre I BHNEK hastalarda 5 yıllık sağkalım %32.5
Veronesi ve ark. larının cerrahi yapılmış 144 hastalık BHNEK retrospektif değerlendirmesinde; %50 hasta evre I 21 hastaya (%15) indüksiyon kemoterapisi uygulanmış cevap oranı %80 24 hastaya (%17) adjuvan tedavi uygulanmış Preoperatif veya postoperatif kemoterapi alan grupta sağkalım Avantajı görülmüştür. Lung Cancer (2006) 53, 111 115
%59 %52 %20 KHDAK lerinde cerrahi sonrası evre I hastalarda 5 yıllık sağkalım %71 bildirilmiştir.
%100 %58 p<0.007 70 hasta patolojik evre I. Kemoterapilerin yaklaşık yarısı CDDP+VP-16, diğerleri KHDAK rejimleri.
Saji ve ark retrospektif değerlendirmesinde de sadece cerrahiye karşılık cerrahi+adjuvan kemoterapi alan hastalarda anlamlı sağkalım avantajı elde edilmiştir (p<0.04). Iyoda ve ark. değerlendirmesinde Cisplatin bazlı kemoterapi alan hastaların median 5 yıllık sağkalımını %88.9 olarak bulmuşlar ve Cisplatin bazlı kemoterapinin uygulanmasının bağımsız prognostik faktör olduğunu göstermişlerdir. (KHAK de kullanılan kemoterapilerdir.)
Hangi kemoterapi sorusu sorulduğunda ise Rossi ve ark. retrospektif çalışmasında sisplatin+etoposid rejiminin diğer KHDAK de kullanılan platin+taxan veya gemcitabin veya vinorelbinden üstün olduğunu belirlemişlerdir. J Clin Oncol 23:8774-8785. 2005 by American Society of Clinical Oncology
BHNEK klinik olarak küçük hücreli karsinom şeklinde davrandığı için erken evrede dahi cerrahi yeterli değildir. Adjuvan kemoterapi gereklidir.
BHNEK da erken evrede Cerrahi rezeksiyon+adjuvan CDDP+VP-16 en iyi yaklaşımdır İndüksiyon kemoterapisi-cerrahi rezeksiyon-adjuvan kemoterapi
Radyoterapinin yeri????? yararını gösteren veri yok Proflaktik kranial ışınlama???? Standart yaklaşım değil. Kranial nüks oranı küçük hücreli karsinoma göre belirgin az In111 (+) hastalarda octreotid tedavisi??? Bir çalışmada yararlı olabileceğine ait veri olmasına karşın yeterli veri yok. Metastatik hastalarda optimum tedavi yaklaşımı?
NÖROENDOKRİN DİFERENSİASYON GÖSTEREN KHDAK Işık mikroskobunda nöroendokrin morfoloji görülmezken immünohistokimyasal olarak nöroendokrin özellikler gösteren tümörlerdir. KHDAK lerinde %10-20 oranında görülür. Ensık adenokarsinomlarda. Klinik önemini gösteren çalışma yoktur. Klinik yaklaşım KHDAKlerinden farklı değildir.
NÖROENDOKRİN MORFOLOJİDE BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOMA 1999 da tanımlanmıştır. Büuük hücreli karsinomların bir kısmında nöroendokrin morfoloji tespit edilirken nöroendokrin markırlarla positif boyanma yoktur. Klinik özellikleri hakkında çok kısıtlı bilgi vardır. Iyodanın değerlendirmelerinde BHNEK ile benzer klinik davranış gösterdiği bildirilmiştir.