OBESİTE HİPOVENTİLASYON SENDROMU Dr. Mehmet ÜNLÜ I-Obezitenin neden olduğu pulmoner komplikasyonlar: Obezite, beden kitlesinin sağlıklı erkeklerde %15-20'sini, sağlıklı kadınlarda %25-30'unu oluşturan yağ dokusunun artışı ile karakterizedir. Obeziteyi saptamak için ağırlık/boy oranından veya çok daha yaygın kullanımı ile beden-kitle indeksinden (BKİ) yararlanılır. BKİ, ağırlık/boy 2 (kg/m 2 ) ile hesaplanır ve sağlıklı kadınlarda 19-24 kg/m 2, sağlıklı erkeklerde 20-25 kg/m 2 arasındadır. BKİ > 27 kg/m 2 olduğunda obeziteden söz edilir. Başka bir ifadeyle ideal ağırlığından %20 fazla veya ağırlık/boy oranının 0.4'ün üzerinde olması obezite olarak kabul edilir. İdeal ağırlığından %50 fazlası, veya ağırlık/boy oranının 0.6'nın üzerinde ve BKİ > 40'ın üzerinde olması ise morbid obezite olarak adlandırılır. Obezite solunum sistemini olumsuz yönde etkileyerek, solunum mekaniği, solunum kas kuvveti ve dayanıklılığı, pulmoner gaz değişimi, solunum kontrolü, akciğer fonksiyon testleri ve egzersiz kapasitesinde istenmeyen değişikliklere neden olabilir. Eforla olan dispne ve egzersiz intoleransı sık bildirilen şikayetlerdir. Obez kişiler özellikle perioperatif ve postoperatif dönemlerde atelektazi, ağır hipoksemi, pulmoner emboli, aspirasyon pnömonisi, akut solunum yetmezliği gibi komplikasyonların gelişimi açısından daha fazla risk altındadırlar. Bazı obez kişilerde kronik hipoventilasyon gelişir ve 45 mmhg yı aşan devamlı yüksek PaCO 2 görülür. Diurnal (gün boyu) hipoventilasyon ve aşırı obezitenin birlikte bulunduğu duruma obezite hipoventilasyon sendromu (OHS) denmektedir. OHS olmayan obezlerde, basit veya komplike olmayan obeziteden bahsedilir. Obezite aynı zamanda obstruktif uyku apne sendromuna (OSAS) en sık neden olan faktörlerden biridir. Uyku kliniklerinde değerlendirilen OSAS ı olan hastaların %60-90 ında beden kitle indeksi 28 kg/m2 den fazla olan obezite mevcuttur. Bir araştırmada BKİ de 1SD artış OSA riskinde 4 kat artışa neden olduğu görülmüştür. Başka bir çalışmada uyku sırasında olan apne şiddetinin değerlendirilmesi açısından cinsiyet ve yaşa göre obezitenin daha iyi prediktör olduğu görülmüştür. Tüm vücuttaki toplam yağ miktarına kıyasla gövdenin üst kısmında toplanan yağ miktarı OSAS için çok daha önemlidir. Birçok çalışma kilo kaybı ile OSAS ın genellikle gerilediğini göstermiştir. 1-Obezite ve Akciğer Fonksiyonları a-kompliyans: Sharp ve arkadaşları basit ve komplike olmayan obezitede göğüs duvarı kompliyansının beklenenin %92 si, solunum sistemi toplam kompliyansının beklenenin %80 i olduğunu rapor etmişlerdir. OHS da göğüs duvarı kompliyansı %37 ve solunum sistemi toplam kompliyansı %44 olmak üzere daha düşüktür. Solunum sistemi toplam kompliyansındaki bu düşüş akciğer kompliyansındaki düşüş ile ilgilidir ki bu basit obezitede %25, OHS da %40 tır. Artmış pulmoner kan hacmi, hava yollarının kapanması akciğer kompliyansının düşüşüne neden olan diğer faktörlerdir. Obezite nedeniyle göğüs duvarı kompliyansında azalmaya neden olan mekanizmanın, yağ dokusunun göğüs kafesine yaptığı bası olduğu düşünülmektedir. Yine de bu hipotez tam olarak doğru olmayabilir. Fazla kilo eşik tipi inspiratuar yüke neden olmaktadır. Eşik tipi inspiratuar yük ile inspiratuar hava akımı başlamadan önce solunum kaslarının karşı gelmesi gereken yük kastedilmektedir. Basit obezitede göğüs duvarının kompliyansı ağır obez kişilere oranla normaldir. b-rezistans: Havayolu, göğüs duvarı, solunum sistemi rezistansı basit obezitede artmaktadır, daha yüksek BKİ ve OHS da daha da çok artmaktadır. Sharp ve arkadaşları OHS da ve basit obezitede akciğer rezistansının benzer olduğunu, fakat göğüs duvarı ve toplam solunum rezistansının OHS da daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Akciğer ve toplam solunum sistemi rezistansının artmasında etkili primer mekanizma azalmış akciğer hacmidir. Fonksiyonel rezidüel kapasitedeki (FRC) düşüş düzeltildikten sonra hesaplanan hava yolu rezistansının ters oranlanmasıyla elde edilen spesifik hava yolu iletkenliği (conductance) normal ve normalin %50-70 i olarak bulunur. Obez kişiler dik pozisyondan sırt üstü yatar pozisyona geçtiklerinde FRC deki azalma nedeniyle toplam solunum sistemi rezistansı artar.
Basit obezite ve OHS da her ne kadar akciğer rezistansı artsa da FEV 1 /FVC oranı normaldir. Bu da akciğer rezistansındaki artışın akciğer dokusunda ve küçük hava yollarında olduğunu, büyük hava yollarının etkilenmediğini göstermektedir. c-solunum Kas Kuvveti, Dayanıklılığı ve Yorgunluk:Ökapnik obez kişilerde maksimum inspiratuar ve ekspiratuar basınçlar (Pimax, P E max), solunum kas kuvveti testleri normaldir. Buna rağmen OHS u olan obez hastaların inspiratuar kaslarının kuvveti normale göre %30 daha azdır. Maksimum istemli ventilasyon (MVV), solunum kası dayanıklılığı için bir göstergedir ve basit obezitede normalin %80 i, OHS u olan hastalarda normalin %55 idir. Rochester ve Enson OHS u olan hastalarda kilo kaybıyla MVV ve FVC nin arttığını, PaCO 2 nin azaldığını, göğüs duvarı ve akciğerlerin kompliyansında küçük değişiklik olduğunu gözlemlemişlerdir. Bu sonuçlar solunum kas performansının arttırılmasıyla, gaz değişiminin ve pulmoner fonksiyonların iyileştiğini göstermiştir. Basit obezite ve OHS da görülen azalmış kas kuvveti ve dayanıklılığına neden olan birçok mekanizma vardır. Özellikle supin pozisyonda diyaframın normalden daha fazla gerilmesi, solunum kas kuvvetinde ve veriminde azalmaya neden olmaktadır. OHS da görülen diyaframın yağ hücreleri tarafından infiltrasyonu tek bir vakada görülüp, rapor edilmiştir. Pozitif basınçlı ventilasyon ile ilk 24 saatte hiperkapniye verilen solunum yanıtında da belirgin düzelme görülebilir. Solunum kas yorgunluğu, solunum işi fazla olduğunda ve/veya solunum kasları verimsiz çalıştığında görülür. OHS da solunum için yapılan iş ve harcanan enerji artmıştır, kas kuvveti dayanıklılığı ve verimi bozulmuştur, bu durumda solunum kaslarının yorgunluğu sürpriz bir durum değildir. 2-Spirometre ve Akciğer Hacimleri: Obezitenin spirometre ve akciğer hacimleri üzerine olan etkisini obezitenin derecesi, yaş ve vücut yağ dağılımı etkilemektedir. Obezite nedeniyle akciğer fonksiyon testlerinde en sık görülen anormal değer azalmış ekspiratuar rezerv volüm(erv)dür. ERV deki düşüş obez abdomenin diyaframı göğüs kafesine doğru itmesiyle açıklanmaktadır. FEV 1 /FVC oranı artmıştır. Jenkins ve Maxham ın yaptığı hafif derecede obez kişilerin katıldığı bir çalışmada ERV ve BKİ nin ters orantılı olduğu görülmüştür. Diğer bütün akciğer hacimleri normal bulunmuştur. Ray ve arkadaşları 43 sağlıklı, genç, sigara içmeyen obez kişilerle çalışmışlardır. Çalışmaya katılanların ortalama ağırlıkları 159 kg, BKİ:54 kg/m 2 ;VA/boy:0.93 kg/cm imiş. VA/boy:0.7 kg/cm yi geçtiği zaman ERV normalin %60 ı; vital kapasite, FRC, total akciğer kapasitesi (TLC) ve MVV çoğu kişide normal olarak bulunmuş. ERV ün düşmüş olmasına rağmen VC nin normal olması inspiratuar kapasitenin obezlerde obez olmayan kişilere göre daha büyük olduğunu göstermiştir. VA/boy oranı>1 kg/cm (BKİ>60 kg/m 2 ) olan morbid obezlerde ERV normalin %35 i, VC %75 i ve MVV %69 udur. FRC ve TLC değerlerinde belirgin düşüş görülmemiştir. OHS lu hastaların ERV si ağır basit obez hastaların ERV si ile benzerdir. TLC si yaklaşık %20 küçüktür, FEV 1 ve MVV yaklaşık %40 daha düşüktür, FRC ise beklenenin %75-80 idir. Hafif ve orta obez kişilerde ERV dışındaki akciğer hacimleri genellikle korunmuştur. Sadece aşırı obez ve OHS lu hastalarda akciğer hacimleri küçülmüştür. Vücut yağ dağılımının akciğer fonksiyonlarına olan etkisi göğüs duvarı, karın duvarı ve karın içindeki normalden fazla yağ dokusunun göğüs kafesine, diyaframa ve akciğerlere yaptığı basıyla açıklanmaktadır. Bu basıyla diyafram hareketlerinde, akciğer ve göğüs duvarı kompliyansında, elastik recoilde azalma olmakta, sonuç olarak akciğer hacimleri azalmaktadır. Her ne kadar vücudun alt kısmının yağ miktarı BKİ ni etkilese de akciğer fonksiyonlarını etkilemesi uzak ihtimaldir. Sonuç olarak BKİ gibi tüm vücut obezite indeksi akciğer hacimleri ile korele değilken, yağ dağılım indeksleri koreledir. 3-Solunum İşi ve Harcanan Enerji: Obezite nedeniyle artmış rezistans, kompliyans, inspiratuar eşik yük solunum için yapılan işin ve harcanan enerjinin artmasına neden olmaktadır. Basit obezitede solunum için yapılan iş normalden %70, harcanan enerji veya oksijen normalden 4 kat daha fazla olduğu görülmektedir. OHS da ise yapılan işi normalden %280, harcanan enerji 10 kat daha fazladır. Eğer OSA veya üst hava yolu rezistans sendromu varsa uykuda tıkalı hava yoluna karşı harcanan enerjiyi artıracaktır, bu da yapılan iş ve harcanan enerjiyi artıracaktır. Solunum iş verimi basit obezite ve OHS ile benzerdir ve yaklaşık olarak normalin yarısıdır. 4-Solunum Kontrolü: Basit obezite ve OHS daki solunum yanıtını değerlendiren bazı çalışmalarda inhale karbondioksite verilen solunum yanıtının (DVE/DP CO2 ) basit obezitede %40, OHS da %65 azaldığı
görüldüğü gibi bazı çalışmalarda da verilen yanıtın normal olduğu belirtilmiştir. OHS u olan hastaların hipoksiye verdikleri yanıt belirgin olarak düşük olabilir. Buna karşılık basit obezitede hipoksiye verilen yanıt normal veya artmış, CO 2 e verilen yanıt azalmış olabilir. Basit obezitede ortalama inspiratuar akım oranı (V T /T I ) normaldir. OHS olan bazı hastalarda kompanzatuar olarak artan bikarbonat nedeniyle hiperkapniye verilen yanıt azalabilir ve bu konu hakkındaki verilerde karışıklığa neden olabilir. Bu hastalar kendi istekleriyle hiperventilasyon yaparak arteryel PCO 2 değerlerini normale getirebilirler ki bu da bunlarda solunum kontrolünün bozuk olduğunu gösterir. Şu ana kadar toplanan veriler basit obezitede solunum uyarısının güçlendiğini göstermiştir. OHS da ise solunum uyarısına verilen cevap ya baskılanmıştır ya da uygunsuz olarak normaldir. 5-Solunum Paterni: Ökapnik morbid obez hastaların istirahatteki solunum hızı (RR) normalden %40 daha yüksektir, istirahetteki ve maksimum egzersizdeki tidal volüm(vt) normaldir, inspirasyon süresinin toplam solunum süresine oranı (T I /T tot ) normaldir. Ancak istirahatteki tidal volüm kilo veya yağsız vücut ağırlığına göre değerlendirildiğinde sırasıyla normalin %50 si ve %80 i, maksimum egzersizdeki tidal volüm normalin %33 ü ve %50 si olarak hesaplanır.tidal volüm (ml/kg) vücut yağ miktarı ile ters orantılıdır. Basit obez olan hastalarla karşılaştırıldığında OHS u olan hastaların %25 daha yüksek solunum hızı, %25 daha düşük tidal volümü ve benzer T I /T tot olduğu görülmüştür. 6-Gaz Değişimi: Ağır obez kişilerde alveolo-arteriyel oksijen basınç gradienti PO 2 ( A-a ) artmış ve sıklıkla hipoksik olmalarına rağmen, hipoksemi hafiftir, sadece supin pozisyonda olabilir veya hiç olmayabilir. Akciğer hacimleri küçük ve supin pozisyonda olanlarda hipoksemi belirgindir. Bu hipokseminin sebebi şant ile sonuçlanan ventilasyon perfüzyon dengesizliğidir. Akciğer bazalleri iyi perfüze olmasına rağmen hava yollarının kapanması ve alveollerin kollapsı veya atelektazisi nedeniyle iyi ventile olamaz. Basit obez kişilerle karşılaştırıldığında OHS u olanların düşük PaO 2 ve yüksek PO 2 ( A- a) gradienti olduğu görülür. OHS lu hastalarda PaO 2 deki düşüşün en büyük nedeni PaCO 2 artışıdır. Hipoventilasyona neden olan solunum iş yükünün ve harcanan enerjinin artmasına, solunum iş veriminde azalmaya ve solunum kas kuvvetinde ve dayanıklılığında azalmaya rağmen, ağır obezlerin büyük bir kısmı ökapniktir. OHS u olan hastaların PaCO 2 değeri yükselmiştir. Hipoventilasyonun OHS lu hastalarda sebebi multifaktoriyeldir. Solunum kaslarının gücünün ve dayanıklılığının azalması, yorulması, solunum için yapılan işin ve harcanan enerjinin artması, solunumun santral uyarısının bozulmasına neden olur. PaCO 2 deki artış ile FEV 1 arasında ters orantılı ilişki vardır. Bu da OHS lu hastalardaki anormal solunum mekaniklerinin hiperkapniye neden olduğunu göstermiştir. Hiperkapniye verilen yanıt değişmeksizin OHS lu hastaların CPAP ve trakeostomi ile tedavi edilmeleriyle hastalar ökapnik hale dönerler. Çoğu OHS lu hastada OSAS olmasına rağmen OSAS ile artmış PaCO 2 arasındaki ilişki henüz net değildir. Akciğer difüzyon kapasitesi (D LCO ) basit obezlerde normal, OHS lu hastalarda hafif azalmıştır. Alveoler volüme göre düzeltilmiş D LCO ya bakıldığında obez hastalarda artmış olarak değerlendirilir. 7-Egzersiz Kapasitesi: İstirahatte obez kişiler obez olmayanlara göre %25 daha fazla oksijen tüketirler (V O2 ). Egzersizle yaptıkları işe göre harcadıkları V O2 artmıştır, bunun asıl sebebi yüksüz egzersiz yaparken oksijen tüketmelerinin artmasıdır. V O2 -iş oran ilişki eğrisi normaldir. Egzersiz yaparken her 1 kg vücut ağırlığı için harcanan oksijen 5.8 ml/dk artmaktadır. Harcanan bu fazla enerjinin asıl sebebinin bacakları hareket ettirebilmek için tüketildiği düşünülmektedir. Treadmill de oksijen tüketimi daha fazladır çünkü sadece bacaklar değil tüm vücut hareket ettirilerek, yapılan iş arttırılmıştır. Genç obezlerde maksimum iş oranı (Watt), maksimum oksijen tüketimi (V O2 max) ve maksimum egzersiz dakika ventilasyonu normalin yaklaşık %90 ıdır. V O2 max toplam vücut ağırlığına göre hesaplandığında normalden daha düşüktür ve bu değer vücut yağ oranıyla ters orantılıdır. Ancak morbid obezler dışındaki hastalarda V O2 max, yağsız vücut ağırlığına göre hesaplandığında normaldir. Vücut ağırlığı ile birlikte karbondioksit üretimi (VCO 2 ) artar, bu üretim obez kişilerde normal kilodakilere göre %40 daha fazladır. Obezlerde egzersiz başlangıcında görülen geçici hipoventilasyon ve desatürasyon dışında V O2 /V CO2 oranı normaldir. Sağlıklı genç obezlerin nabız, kan basıncı, V E, V T, RR, D LCO, sağlıklı obez olmayan kişilerinkiyle benzerdir. İstirahatte olduğu gibi egzersizde de obez kişilerin normal
kilodakilere göre yüksek solunum hızı, düşük tidal volümleri vardır. Basit obez genç erişkinlerin normal egzersiz kapasiteleri varken, OHS olan hastaların egzersiz kapasiteleri hakkında veri yoktur. II-Kilo Vermenin Akciğer Fonksiyonlarındaki Etkisi: Basit obezitede kilo kaybıyla görülen en belirgin değişiklik ERV deki artıştır. BKİ nin 50 den 37 kg/m 2 ye düşmesi ile ERV de %75 artış, RV ve FRC de %25 artış, MVV de %10 artış görülür. Ayrıca yine basit obezitede VC de küçük bir artış, D LCO de hafif bir düşüş, PaO 2 de artış, egzersiz sırasında üretilen CO 2 de düşüş, FEV 1 /FVC, TLC ve kompliyansta hafif değişiklik olur. Bazı hastaların solunum kaslarında hafif derecede güçsüzlük gelişir. OHS lu hastalarda 35 kg kilo kaybıyla, VC de %53 ten %84 e artış, ERV de %33 ten %59 a artış, FRC de %59 dan %75 e artış, PaCO 2 de 15 mmhg düşüş, PaO 2 de 15 mmhg artış, MVV de belirgin artış görülür. OHS lu hastada kilo kaybıyla birlikte solunumla harcanan oksijen 9 kat azalır ve normale döner. Diyaframın inhale CO 2 e verdiği EMG yanıtı 10 kat artar. III-Obezite hipoventilasyon sendromu: İlk defa 1955'te obez, gündüz de kronik hiperkapni ve hipoksemi, polisitemi, uykululuk ve sağ kalp yetmezliği olan kişilerde tarif edilmiştir. 1956'da Burwell ve arkadaşları bu hastalar Charles Dickens 'ın eseri The Pickwick Papers'daki Joe karakterine benzedikleri için pickwickian sendromu terimini kullanmışlardır. OHS kronik hiperkapni ve alveolar hipoventilasyon ile giden diğer birçok hastalıktan bir tanesidir. OHS tanısı konulmadan önce akciğer, nöromuskuler, göğüs duvarı ve metabolik hastalıklar ekarte edilmelidir. OHS'lu hastalarda bulunan gündüz hipoksemisi ve artmış alveolo-arteryel oksijen gradienti, bu hastalarda ventilasyon-perfüzyon dengesizliğinin ve alveolar hipoventilasyonun önemli olduğunu göstermiştir. Obezite ve uykunun solunum üzerindeki etkileri, uykuda solunum kontrolü ve uykuda solunum bozukluğu sendromları hakkındaki bilgilerimiz artıkça, OHS sendromu patogenezini daha iyi açıklayabileceğiz. Son birkaç yıldır tedavi seçenekleri arttığı için OHS'lu hastaların erken tanı alması önemlidir. 1-OHS tanı kriterleri: a- OHS tanısı koymak için mutlaka bulunması gereken kriterler: - Obezite, - Başka bir nedenle açıklanamayan gündüz alveoler hipoventilasyon (PaCO 2 > 45 mmhg) (PaCO 2 değeri uykuda en az 10 birim yükselir). b- OHS'de saptanabilen diğer patolojiler: -Dispne, -Siyanoz, -Gündüz uyku hali, -Pulmoner hipertansiyon, 2- OHS de uykuda görülen değişiklikler Normal kişilerde nonrem (NREM) uykusunda uyanıklığa kıyasla ventilasyon %10-15 azalmaktadır, REM döneminde ventilasyondaki değişme değişkendir. Sağlıklı kişilerde uykuda bir miktar alveoler hipoventilasyon gelişebilir. Bunun iki temel nedeni; uykuya bağlı santral solunum yanıtında ve torakoabdominal hareketlerde azalmadır. a. Santral Solunum Yanıtında Azalma: Sağlıklı insanlarda hipoksemiye verilen santral solunum yanıtı, NREM döneminde uyanıklığa göre 1/3 oranında, REM döneminde 2/3 oranında azalır. Hiperkapniye yanıt ise uyku evrelerine göre farklılık göstermez ve uyanıklığa göre 1/2 oranında azalır. Hipoksemiye ve hiperkapniye karşı gelişen santral solunum yanıtındaki bu azalma şu faktörlerle açıklanır: -Bazal metabolizmada düşme. -Serebral kan akımı/serebral metabolizma oranının artışı: uykuda serebral kan akımı artar ama serebral metabolizma değişmeden kalır. Artan serebral kan akımı PaCO 2 değeri ne olursa olsun serebral PaCO 2 'nin artışını engeller ve rölatif bir hipokapni oluşur. Bu durum da santral kemoreseptörlerin baskılanmasına neden olur.
-Nörolojik aktivitelerin baskılanması: Korteksin solunumda rol oynadığı ve solunum yanıtını arttırabildiği bilinir. NREM uykusunda retiküler sistem inhibe olur ve bu durum korteksin baskılanmasına yol açar. REM'de ise retiküler sistem reaktive olur ama uyanıklıktaki durumun tersine sensöriyal ve motor aktivite bozuktur. Bu durum yine solunum yanıtında azalmaya neden olur. b. Torakoabdominal Hareketlerde Azalma: Sağlıklı insanlarda, uykuda interkostal kas aktivitesinin düştüğü, buna karşın diyafragma fonksiyonlarının arttığı gösterilmiştir. Özellikle REM'de interkostal kas hipotonisi çok belirginleşir. Eğer diyafragma fonksiyonları yeterli değilse alveoler hipoventilasyon gelişebilir. Sağlıklı insanlarda bu değişiklikler olurken OHS'lilerde uykuda zaten var olan alveoler hipoventilasyon daha da derinleşir. Gece oluşan alveoler hipoventilasyon uyku bölünmelerine yani kalitesiz bir uykuya neden olur. Ayrıca, uykuda V/Q oranı daha da bozulur. Özellikle REM uykusunda ventilasyon düşer, hipoventilasyon gelişir ama beraberinde kardiyak debi düşmez. Böylece V/Q oranı bozulmuş olur. Yatış pozisyonunda bazallerde küçük hava yolu kollapsı artar ve FRC azalır. Yine yatış pozisyonunda bronş sekresyonu da kısmen obstrüksiyona yol açar. Becker ve arkadaşlarının bildirdikleri sonuçlarda: OHS olan hastaların dakika ventilasyon sayısı uyanıklığa göre nonrem'de %21 ve REM döneminde %39 azalmaktadır ve ventilasyonun azalmasının esas sebebi tidal hacimin azalmasıdır. OHS li hastalarda nokturnal hipoksi gelişiminde hipoventilasyonun önemli bir faktör olduğunu ve hipoventilasyon tedavisinin en önemli tedavi stratejisi olduğunu belirtmişlerdir. OHS gelişiminde OSAS 'ın rolü bilinmemektedir ve OHS OSAS olmadan da görülebilmektedir. OHS olan hastaların çoğunluğu nokturnal üst havayolu obstrüksiyonuna sahip olsa da OSAS ve OHS arasındaki ilişki bilinmemektedir. Sadece OSAS'ı olan hastalarda hiperkapnik ve hipoksik solunum yanıtı henüz tam olarak çalışılmamıştır ve çoğu çalışma OSAS'lı hastalardaki gündüz hiperkapnisi ile ilgilidir. OSAS'ı olan obez hastalarda OSAS'ı olmayan obez hastalara göre solunum cevapları azalmıştır ve OSAS'lı hastalarda nazal yoldan devamlı verilen pozitif hava basıncı hiperkapnik solunum yanıtını geliştirmektedir. OSAS olan hastaların sadece %10-15 'inde gündüz hiperkapnisi ve hipoksisi birlikte görülmektedir ve OSAS'ı olan hastalarda sağ kalp yetmezliği gelişmesi için kronik gündüz hipoksemisinin varlığı gerekiyor gibi görünmektedir. Kessler ve arkadaşlarının OHS'lu hastalarda yaptığı prospektif kohort çalışmasında hastalar farklarına göre iki grupta tanımlanmış;sadece OSAS'u olan ve OSAS ve KOAH'ı olan hastalar. Çalışma OHS'u olan hastaların sadece OSAS'u olan gruba göre daha yaşlı, daha obez, daha düzensiz gündüz arteryel kan gazı değerleri olduğunu, daha ağır restriktif fonksiyon bozukluğu olduğunu göstermiştir. Çalışmadan klinik olarak şu mesajlar çıkarılmıştır: -OHS'lu hastalarda üst hava yolu obstruksiyonundan bağımsız olarak nokturnal hipoventilasyona ek olarak yüksek oranda OSAS görülmektedir. -Sadece OSAS'ı olan hastalarda pulmoner hipertansiyon sık değildir, özellikle de gündüz normal arteryel gaz değerleri olan hastalarda -KOAH+OSAS 'u olan hastalarda ve OHS'u olan hastalarda yüksek prevalansta pulmoner hipertansiyon görülür -Apne indeksi ve Apne hipone indeksi ile ölçülen OSAS'unun şiddeti gündüz hiperkapnisi ve hipoksemisi hakkında bilgi vermez. -OHS 'u olan hastalarda sadece OSAS olan hastalara ve KOAH+OSAS olan hastalara kıyasla uykuda daha belirgin arteryel oksijen desaturasyonu görülmektedir. -OHS görülmesi için OSAS varlığı şart değildir. OHS patogenezi ve onun OSAS ve uyku ilişkisi hakkında akıllara birçok soru gelmektedir. Örneğin niye obez kişilerin sadece az bir kısmında OHS gelişmektedir? Göğüs duvarı mekaniklerinin, solunum kası yorulmasının ve ventilatuar istemin (dürtünün) OHS ile ilişkisi nedir? OHS patogenezinde OSAS 'nun rolü varsa nedir? Risk altındaki obez hastalar erken fark ederek OHS gelişimini önleyebilir miyiz? Niye sadece bazı obez hastalarda OHS geliştiği ve OHS 'nun patogenezi bilinmemektedir, multifaktoriyel olduğu düşünülmektedir. Martin ve Sanders OHS için "nefes alamama" (göğüs duvarı ve solunum kas bozukluğu) ve "nefes almama" (solunum isteminin azalması) tanımlamalarını yapmışlardır. Vücut ağırlığı kronik gündüz hiperkapnisi ile ilişkili değildir fakat OHS 'lu hastalarda
kilo kaybı ile gündüz hiperkapnisi azalır. Artmış solunum sistemi elastikiyeti ve akım-direnç yükleri gündüz hiperkapni derecesiyle korele değildir ve OHS'u olan bazı hastalar istemli hiperventilasyon yaparak PCO2 değerlerini normale getirirler. OHS'lu hastalardaki göğüs duvarı kompliyansındaki azalma solunum için harcanan enerji ihtiyacının artmasına, inspiryum solunum kaslarının gücünün azalmasına, maksimum istemli ventilasyonun ve maksimum inspiratuar basınçların azalmasına neden olmaktadır. Buna rağmen OHS'lu hastalarda kilo verme ile respiratuar sistem kompliyansında az değişiklik olur fakat maksimum istemli ventilasyon ve FVC artar, PaCO2 azalır. Pankow ve arkadaşları OHS'lu hastalarda NIPPV kullanımı ile inspiratuar solunum kası yükünün azaldığını göstermişlerdir. Bu sonuçlar solunum kas yorgunluğunun OHS ' daki rolünü vurgulamıştır. OHS'lu hastalarda ventilasyon kontrolü anormaldir, hiperkapni ve hipoksiye verilen solunum yanıtı körelmiştir. OHS lu hastaların kilo verme, trakeostomi ve nokturnal pozitif basınçlı ventilasyon desteği ile tedavisi bazı hastalarda anormal solunum yanıtını değiştirmeden gündüz hiperkapnisini ve hipoksisini düzeltmiştir. 3-Leptin ve İnsanda Solunum Kontrolü: Son yıllarda OHS patogenezinde leptinle ilgili çalışmalar artmıştır. Leptin, adipoz doku tarafından üretilen, dolaşım yoluyla beyine ulaşan ve hipotalamustaki reseptörlerle etkileşerek iştahı azaltan proteindir. Bu tek peptidin önemi, fonksiyonel leptin üretemeyen ob/ob faresinin (C57BL/6J- Lep ob ) belirgin obezitesi ile güçlü bir şekilde gösterilmiştir. Ob/ob faresinde yapılan solunum fonksiyon ölçümleri, belirgin obezitenin, özellikle uyku sırasındaki, solunum mekaniğinde bozukluk ve solunum kontrolündeki baskılanma ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ob/ob faresi ile yapılan longitudinal çalışmalar ve leptin replasman çalışmaları göstermektedir ki leptin hem akciğerde bir büyüme faktörü olarak, hem de santral solunum kontrol mekanizmaları için bir nörohümoral modülatör olarak rol oynamaktadır. Dahası, diyetle oluşturulmuş obezitesi olan doğal-tip (wildtype) farelerde belirgin derecede artmış leptin düzeyleri ile ilişkili normal solunum fonksiyonları mevcuttur. İnsan obezitesi de -doğal-tip fare obezitesine benzerdir dolaşımdaki leptin düzeylerinde artışa neden olur. Ancak, doğal-tip farelerde görülen obezite ve artmış leptin arasındaki sıkı ilişkiden farklı olarak insan obezitesi belirli bir adipozite düzeyinde değişken leptin düzeyleri ile ilişkilidir. Bu nedenle, şöyle bir olasılık ortaya çıkmaktadır: leptinde nispi bir eksiklik ya da bir leptin rezistansı OHS ya da OSAS gibi obezite ile ilişkili solunum bozukluklarında rol oynayabilir. İnsanlarda leptin ve solunum kontrolü arasındaki ilişki, ob/ob farelerindeki ilk gözlemlerden çok daha komplikedir. Buna rağmen, farelerdeki bulgulara dayanarak, obez insanların iki spesifik durumda solunum depresyonu geliştirme riski taşıdıkları görülmüştür: -Plazma ve BOS leptin düzeyleri düşük olduğunda -Plazma leptin düzeyleri yüksek ancak BOS leptin düzeyleri orantılı olarak düşük olduğunda Dolaşımdaki leptin düzeyi düşük olan farelerde solunum depresyonu ve artmış PaCO2 görülmektedir, leptin tedavisiyle uyanıklık artar yiyecek alımından, kilodan ve karbondioksit üretiminden bağımsız olarak uykuda solunum sayısı artar. Farelerde leptinin solunumsal kontrol üzerindeki etkisi uykuda uyanıklıktan daha belirgindir. Uyuyan insanlarda leptinin üst havayolunu etkilediğini varsayarsak, bu durum BOS da artmış leptin düzeylerinin varlığının OSAS a karşı koruyucu olduğunu gösterir. Bunu dikkate aldığımızda, ilginçtir ki cinsiyet dolaşımdaki leptin düzeyleri üzerinde kuvvetli bir modülatördür. İnsan popülasyonlarında yapılan çalışmalar göstermektedir ki, belirli bir BKİ için kadınlarda erkeklerden daha yüksek leptin düzeyleri mevcuttur. Kadınlarda uyku ile ilişkili solunum bozukluğu insidansı erkeklerden çok daha düşüktür. Kadınlarda uyku ile ilişkili solunum bozuklukları prevalansının düşük olması cinsiyet hormonlarının solunumsal kontrol mekanizmaları üzerindeki etkilerinin farklı olmasına bağlanmaktadır. Buna rağmen, leptinin kadınlarda OSAS gelişmesine karşı koruyucu bir rol oynayabileceği ihtimali vardır. Yeni yapılan bir çalışmada şu sonuçlar rapor edilmiştir: -Obez olmayan OSAS hastalarında leptin düzeyleri obez olmayan kontrol grubundan daha yüksekti, bu gözlem daha önce bildirilmemiştir; -Obez OSAS lı hastalarda leptin düzeyleri obez kontrol grubundan farklı değildi, bu bulgu önceki çalışmalara zıttır ancak hepsine değil; -Obez olmayan OSAS lılarda leptin düzeyleri obez olanlardan anlamlı olarak daha düşüktü, bu bulgu kontrol gruplarında olanların aynısıdır, ancak OSAS lı hastalar için daha önce bildirilmemiştir; ve son olarak
-Leptin düzeyleri obez OSAS lı hastalarda CPAP tedavisi ile düşmemiştir, obez olmayan hastalarda ise çok az değişmiştir. Bu bulgu, genel olarak leptin seviyelerinin CPAP ile anlamlı azaldığını gösteren önceki çalışmalarla çelişiyor gibi görünebilir. Ancak bu değişiklikler genellikle mutlak miktar olarak düşüktür ve burada belirtilenlerden çok farklı değildir. Aslında, daha fazla sayıda hasta ile çalışılırsa CPAP sonrası leptin düzeylerindeki değişimin istatistiksel anlamlı düzeylere ulaşabileceği dışlanamaz. Tüm bu gözlemlere dayanarak çalışmanın bulguları OSAS hastalarında tanımlanmış olan yüksek leptin düzeylerinin çoğunlukla obezite ile ilişkili olduğunu, sadece hastalığın kendisi ile ilişkili olmadığını öne sürmektedir. Özet olarak, obezite, leptin ve solunum kontrolü arasında şaşırtıcı bir ilişki mevcuttur. Dahası, leptinin solunum kontrolü üzerindeki etkisi gece daha belirgindir, bu da leptin eksikliği ya da leptin rezistansının uyku ile ilişkili solunum bozukluğu patogenezine katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Şu an ki bilgilerle OHS patogenezini açıklamak olası mıdır? Daha önce de söylendiği gibi bu hastalar obezite-ilişkili solunum kas yorgunluğuna duyarlıdır ve beraberinde OSAS varlığı veya artmış üst hava yolu rezistansı varsa bu durum daha da kötüleşmektedir. Ek olarak bu hastalarda dolaşımdaki leptin düzeyinin düşük olması ve/veya dolaşımdaki leptine reseptör duyarsızlığı olması ile azalmış hiperkapnik ventilasyon vardır. OHS'da kronik hipoventilasyonu açıklamak için "nefes alamama" ve "nefes almama" bu iki mekanizmanın birlikte bulunması gerekmektedir. OHS olan hastalar erken belirlenmelidir. Hastaların psikolojik ve klinik parametrelerinin düzeltilmesi için erken tanı ve tedavi önemlidir. Tedaviyi optimal devam ettirebilmek amacıyla polisomnografi tekrarlanabilir. Gelecekteki amaç OHS gelişmeden obez kişileri belirlemek ve OHS gelişimini önlemektir. 4-Tedavi: OHS'de tedavi yöntemine karar verirken üç temel amaç göz önüne alınır. 1. PaCO 2 değerini hem uyanıklık hem de uykuda normale döndürüp asit-baz dengesini düzeltmek. Bunun için solunum merkezi kontrolünü düzeltmek, solunum iş yükünü azaltmak, solunum kas yorgunluğunu engellemek ya da kasları dinlendirmek. 2. Alveoler ventilasyonu ve V/Q oranını düzelterek, varsa OSAS'ı tedavi ederek, oksihemoglobin düzeyini korumak, böylece kor pulmonale oluşumunu engellemek. 3. Gündüz uyku halini düzelterek yaşam kalitesini arttırmak, uyku yapısını düzeltmek. Özellikle solunum iş yükünün arttığı ve solunum kas yorgunluğunun söz konusu olduğu OHS'de solunum yetmezliği de gelişmişse noninvaziv ventilasyon (NIV) uygulamak en etkin tedavi yöntemidir. NIV tedavisi ile yapay yolla hastaya gerekli tidal volüm sağlanır, mikroatelektazik alanlar açılır, toraks esnekliği düzelir, akciğer volümleri arttırılır, inspiratuvar solunum kaslarının iş yükü azalır, yorgun kaslar dinlendirilir ve solunum merkezinin CO 2 'e olan yanıtı düzelir. NIV, özellikle alveoler hipoventilasyonun ön planda olduğu akut ve kronik solunum yetmezliklerinin tedavisinde endikedir. Başlıca volümetrik (volüm sikluslu) ve barometrik (basınç sikluslu) olmak üzere iki modda uygulanır, İlk uygulanmaya başladığı yıllarda daha çok restriktif solunum yetmezliğinde uygulanır ve volümetrik ventilatörler tercih edilirdi. Son 10 yılda bu konuda iki önemli değişiklik olmuştur: Daha fazla oranda KOAH ve OHS hastasında NIV uygulanmaya başlanmış ve volümetrik olanlar yerine basınç sikluslu NIV ve özellikle "Bi-level Positive Airway Pressure (BPAP)" tercih edilmeye başlanmıştır. BPAP, Sanders tarafından 1990 yılında OSAS'da kullanılmak üzere CPAP'a alternatif olarak geliştirilmiştir. Daha sonra çift seviyeli basınç modu ile NIV gibi de kullanılabildiği görülmüştür. Bu modda, inspirasyon esnasında pozitif bir basınç (IPAP) olduğu gibi ekspirasyon esnasında da pozitif bir basınç (EPAP) devam etmektedir. Bu iki basınç arasındaki fark yani delta P (IPAP-EPAP) ise mekanik ventilasyonda kullanılan "İnspiratory aid (IA)" gibi düşünülebilir. BPAP, spontan solunumda EPAP + IA= IPAP olacak şekilde belli bir minimal frekans ile kullanılabildiği gibi kontrollü ve asistekontrollü modlar ile de kullanılır. Bu özellikleriyle BPAP, NIV uygulanmasında hem ucuz ve pratik hem de etkin olması nedeniyle kısa sürede ev tipi volümetrik noninvaziv ventilatörlerin yerini almıştır. OHS'ye OSAS'ın eşlik ettiği durumlarda BPAP, EPAP'ın ayarlanması ile obstrüktif apne ve hipopnelerin de etkin bir şekilde tedavi edilmesini sağlar. Uygun şekilde BPAP kullanımına rağmen hiperkapninin sebat ettiği durumlarda ekspire edilen CO 2 yeniden solunuyor olabilir. Bu durumda standart ekspirasyon aparatı yerine özel "nonbreather valve" kullanılabilir ya da EPAP 8'in üstüne çıkarılabilir. Bazı OHS'li hastalarda göğüs duvarı impedansı çok yüksektir ve BPAP yeterli
oksihemoglobin desatürasyonu sağlayacak ve hiperkapniyi düzeltecek inspiratuvar basıncı sağlayamayabilir. Bu durumda yeterli inspiratuvar basınç sağlayabilen volüm sikluslu NIV denenmelidir. Bu da uzun süreli kullanımda da BPAP ın etkin olduğunu göstermiştir. Son zamanlarda OHS tedavisinde 1 yıl süreli nokturnal BIPAP tedavisinin etkinliği araştırılmıştır. Sonuçta; arteriyel karbondioksit basıncında anlamlı düşme, arteriyel oksijen basıncında anlamlı artış, FVC de artışla birlikte karbondiokside ventilatuar yanıtta artış görülmüştür. 5- Diğer tedavi yöntemleri: a. Kilo Verme OHS'de kilo vermenin tedavide büyük önemi vardır. Yeterli miktarda zayıflayan hastaların PaO 2 ve PaC02 değerlerinin normale döndüğü gösterilmiştir. Diğer yandan varsa OSAS tablosu düzelebilir, en azından apne-hipopne indeksinde azalma olur, pulmoner arter basıncı düşer, kalp fonksiyonları düzelir. Kilo vermeyle solunum fonksiyonlarındaki en belirgin değişiklik ERV'deki artmadır. BKl 50'den 37'e düştüğünde ERV %75, RV %25, FRC %25 ve MVV %10 artar. b.farmakolojik Tedavi: Üzerinde çalışılan ama anlamlı sonuç elde edilemeyen bazı farmakolojik ajanlar vardır. Bunlardan bir kaçı progesteron, asetazolamid, teofilin ve protriptilindir. Progesteron: OHS tedavisinde solunum stimülanı olarak etki eder. Progesteron verildiği sürece gündüz hipoksemi ve hiperkapnisi düzelir, ilaç kesildiğinde bu etki kaybolur. Asetazolamid: Metabolik asidoz oluşturarak santral solunum yanıtını arttırır. Özellikle akut solunum yetmezliğine girmiş OHS'de bikarbonat fazlalığının renal atılımım arttırmak için kullanılabilir. Teofilin: Solunum stimülanıdır. OHS'de etkisi tam olarak gösterilememiştir. Protriptilin: Bir trisiklik antidepresandır. Sedatif etkisi yoktur. OSAS'da REM süresini kısaltarak apne sayışım düşürmektedir. Ancak yan etkileri çok fazla olan bu ilacın OHS üzerine etkisi gösterilememiştir. Bir serotonin reseptör antagonisti olan fluoksetinin de benzer etkileri vardır. uzak durulması gereken ajanlar: OHS'li hastalar, solunum merkezini baskılayabilen alkol, benzodiazepin, narkotik ve barbitürat gibi ajanları kullanmamalıdır. c. Eşlik Eden Hastalıkların Tedavisi: KOAH: Sigara içiminin kesilmesi ve KOAH'a yönelik etkin tedavinin verilmesi OHS'de hem klinik hem de spirometrik düzelmeye neden olur. KOAH solunum iş yükünü arttırdığı için OHS'nin ağırlaşmasına yol açar. OSAS: OHS ile birlikte daha derin hipoksemi ve hiperkapni otuşumuna yol açar. OHS tedavisine ek olarak ÜSY obstrüksiyonunu engellemeye yönelik etkin tedavi vermek gerekir. d. Trakeostomi: NlV'ın uygulanmaya başlaması ile trakeostomi endikasyonu çok sınırlanmıştır. Yine de OSAS'ın eşlik ettiği ve ağır solunum yetmezliği ile seyreden OHS'lilerde gerekli olabilir. e. Oksijen Tedavisi: OHS'li hastalara hipoksemileri nedeniyle oksijen vermek doğru bir yaklaşım değildir. Bunlarda hipoksemiye neden olan yetersiz alveoler ventilasyondur ve ventilasyonu arttıracak yöntemlere ihtiyaç vardır. Oksijen verilmesi görünürde Sa02'yi arttırsa da hiperkapniyi, zaten bozuk olan santral yanıtı baskılayarak daha da derinleştirir. Diğer yandan OSAS'ın eşlik ettiği durumlarda sürekli pozitif basınç vererek ÜSY obstrüksiyonu engelleneceği halde oksijen verilirse apne sayı ve sürelerinde artış ile OSAS'ın da ağırlaşmasına neden olunabilir. Sadece, NlV'a rağmen sebat eden hipoksemi varlığında ve özellikle KOAH'ın eşlik ettiği hastalarda NIV ile birlikte oksijen vermek gerekli olabilir. KAYNAKLAR 1. Barcelo A, Barbe F, Llompart E, de la Pena M, et al. Neuropeptide Y and leptin in patients
with obstructive sleep apnea syndrome: role of obesity. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 183-7. 2. O'Donnell CP, Tankersley CG, Polotsky VP, Schwartz AR, et al. Leptin, obesity, and respiratory function. Respiration Physiology 2000; 119:173 180. 3. de Lucas-Ramos P, de Miguel-Diez J, Santacruz-Siminiani A, Gonzalez-Moro JM, et al. Benefits at 1 year of nocturnal intermittent positive pressure ventilation in patients with obesity-hypoventi lation syndrome. Respir Med 2004; 98: 961-7. 4. Kessler R, Chaouat A, Schinkewitch P, et al. The obesity-hypoventilation syndrome revisited: a prospective study of 34 consecutive cases. Chest. 2001; 120: 369-76. 5. Köktürk O, Çiftçi TU. Obesite hypoventilasyon sendromu. Tüberküloz Toraks Dergisi 2003; 51: 107-16. 6. Koenig SM. Pulmonary complications of obesity. Am J Med Sci 2001; 321: 249-79. Review. 7. Masa JF, Celli BR, Riesco JA, Hernandez M, Sanchez De Cos J, Disdier C. The obesity hypoventilation syndrome can be treated with noninvasive mechanical ventilation.chest 2001; 119: 1102-7. 8. Teichtahl H. The obesity hypoventilation syndrome revisited. Chest; 2001; 120: 336-9.