Türk Aile Hek Derg 1998; 2(4): 154-161 GASTRO NTEST NAL LENFOMALAR GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Gülen Do usoy 1 Özet Primer gastrointestinal lenfomalar; daha önceden periferik lenf dü- ümü tutulumu olmaks z n gastrointestinal lezyona ba l bulgularla baflvuran hastalar kapsar. Bat tipi ve Akdeniz tipi birbirinden ay rdedilmelidir. Düflük grade li B-hücreli gastrointestinal lenfomalar n büyük k sm, mukoza iliflkili lenfoid dokudan (MALT) kaynaklan r. MALT tipi lenfomalar, midede, Helicobacter pylori infeksiyonu sonras oluflur. Düflük grade li MALT lenfomalar, yüksek grade e dönüflebilir. mmünoproliferatif ince barsak hastal, (IPSID) MALT lenfoman n özel bir tipi olup, Akdeniz ve Ortado u ülkelerinde daha çok görülür ve immünoglobulinin alfa a r zinciri yap - m yla karakterizedir. Di er barsak lenfomalar, mantle hücreli tip (lenfomatöz poliposis), Burkitt lenfomas ve enteropati iliflkili T- hücreli lenfomad r. Anahtar sözcükler: Gastrointestinal lenfoma, MALT, IPSID Summary Primary gastrointestinal lymphomas include the patients with predominant gut lesions who presented with symptoms caused by gastrointestinal involvement without previously diagnosed involvement of peripheral lymph nodes. Lymphomas of the western type have to be clearly distinguished from those of Mediterranean type. Most low grade B-cell gastrointestinal lymphomas are of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). MALT lymphomas in stomach arise in MALT acquired after Helicobacter pylori infection. Low grade MALT lymphomas may transform to high grade tumors. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID) is a special type of MALT lymphoma mostly seen in Mediterranean and Middle East regions, which is characterized by synthesis of alpha heavychain immunoglobulin. Other lymphomas of intestines are mantle cell type (lymphomatous polyposis), Burkitt s lymphoma and enteropathy associated T-cell lymphoma. Key words: Gastrointestinal lymphoma, MALT, IPSID Girifl Lenfoid dokunun habis tümörleri olan lenfomalar, genel olarak hastal n lokalize nodal tipi; Hodgkin hastal ve sistemik hastal n yüksek oranda hematojen yay lma olas l tafl yan heterojen grubu; non-hodgkin lenfoma (NHL) olmak üzere ikiye ayr l r. NHL s kl kla, lenf dü ümü d fl (ekstranodal) dokularda da ortaya ç kmaktad r. 1 Ekstranodal lenfomalar içinde en s k görülenleri, gastointestinal kanal n (G K) primer lenfomalar d r (%52). Bunlar n hemen tamam NHL tipinde olup, primer Hodgkin hastal çok nadirdir. 2,3 Ekstranodal lenfomalar n %24 ü mide, %10 u ince barsak, %7 si kal n barsak ve %11 i Waldeyer halkas kaynakl d r. 3 Son y llarda, mide ve barsak lenfomalar n n s kl n n artt bildirilmektedir. 4 Pek çok seride mide, %37-77 oran yla G K lenfomalar n n en çok görüldü ü yer iken %9-55 inin ince barsakta, %5-20 sinin kal n barsakta lokalize oldu u belirtilmektedir. Kal n barsakta en çok tutulan k s m ileoçekal bölge olup, olgular n ço u çocuklarda izlenmektedir. Apendiks tutulumu nadir olup, özofagus lenfomas çok s rad fl d r. G K lenfomalar n n s kl n n co rafi bölgelere göre belirgin olarak de iflti i de ileri sürülmektedir. Bat dünyas nda mide lenfomalar ve G K da genifl alanlarda tümörün olmad, fokal lezyonlarla karakterize bat tipi lenfomalar n daha fazla görüldü ü, Ortado u ve Akdeniz ülkelerinde ise, mide lenfomalar ndan daha s k olarak Akdeniz tipi denilen barsak lenfomalar na rastlan ld bildirilmektedir. Akdeniz tipi lenfomalar, ince barsa n tamam ya da büyük k sm nda (bazen mide ve kal n barsakta da) yayg n infiltrasyonla karakterizedir. Avrupa da da bölgelere göre G K lenfomalar n n görülme s kl fark göstermektedir. 2,4-9 Örne- in, Kuzey talya da mide NHL s ngiltere ye göre 11-16 kat fazla olup, 5/1000 gastroskopide NHL tan s konulmaktad r. 4,10 1) stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal, Patoloji Uzman, Doç. Dr. 1998 Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD) a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Medya taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 1998 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.
Gastrointestinal lenfomal hastalar n büyük ço unlu- u, yaflam n 5 ya da 6. dekad nda olup, 2:1 gibi erkek üstünlü ü görülmektedir. 3,4,11 Ancak, baz araflt rmalarda, intestinal lenfomalar n daha genç yaflta görüldü ü vurgulanmaktad r. 3,6-8 Yafl fark, epidemiyolojik nedenlere ba l olabildi i gibi, olgu seçimine de ba l olabilir. 4 Bazen nodal lenfoma da G K a yay labildi inden, primer G K lenfomas tan s koymak için kesin kriterler gereklidir. 1961 de Dawson taraf ndan tarif edilen kriterler, lenfoman n G K ve onunla iliflkili lenf dü ümleri ile s n rl olmas fleklinde belirtilirken, modern evreleme sistemlerinin hastal n baflka bölgelerdeki küçük odaklar - n da saptayabilece i hesaba kat lmam flt r. O nedenle, do ru tan m, tedavinin o bölgeye yönelik olmas n sa layacak flekilde lenfoman n ana kitlesinin G K da bulunmas d r. 2,4,12 Primer G K lenfomas diyebilmek için ana kriterler, de iflik araflt rmac lara göre, operasyonda ana kitlenin G K da bulunmas, tan dan sonraki 3 ay içinde G K d fl yay l m olmamas, ya da G K n tek lokalizasyon veya klinikte bask n bölge olmas, tümör kitlesinin %75 den fazlas n n evrelendirme ile G K da oldu unun saptanmas, hastan n primer semptomlar na neden oluflturmas d r. Nodal lenfoman n gidifli s ras nda G K a yay l m olursa sekonder olarak kabul edilmelidir. 4 Midede, makroskopik olarak bir kaç patern izlenebilir. En s k görüleni, büyük, ülsere, mide duvar n tamamen infiltre eden, bazen çok say da olan lezyonlard r (Resim 1). Ülserasyonun derinli i ve çap de ifliktir. Genifl yüzeyel ülserler, özellikle multipl oldu unda lenfoma lehinedir, ancak peptik ülser benzeri lezyonlar, ya da eritemli mukoza üzerinde erozyonlar da nadir de ildir. Gastrik pililerin infiltrasyonu dev mukoza k vr mlar na neden olur. Nodüler, multinodüler, yüzeyel yay lan patemler de görülebilir. 11,12 nce barsakta ise, farkl büyüme paternleri görülmektedir. Daha çok distal ileumda bazen invaginasyona neden olan, büyük polipoid kitleler görülür. Derin ülserler, perforasyon da s kt r. Anüler infiltrasyon, baz durumlarda, küçük kabar k nodüller intestinal Resim 1 Midede lenfoman n makroskopik görünümü t kanmaya yol açar (Resim 2). Kar fl k paternler birarada olabilir, multipl kitleler öncelikle lenfoma yönünde kuflku uyand rmal d r. 6,7,9 Kal n barsakta ise en s k görülen tip, büyük, tek, ülsere kitlelerdir. Tüm kolona serpilmifl, polipozis koliye benzeyen çok say da polipoid tümörler hastal n özel bir tipinde görülür. 2,9 Resim 2 nce barsakta lenfoman n makroskopik görünümü Klinik Bulgular Öncelikle G K a özgü olan bulgular; kar n a r s, bulant, kusma, diyare, konstipasyon, kanama, ifltahs zl k, halsizlik görülür. En s k görüleni kar n a r s olup, mide lenfomalar nda epigastrik bölgededir. Olgular n bir k sm nda G K n lenfoma ile tutulumuna ba l bulgular, bir k sm nda da acil cerrahi gerektirecek komplikasyonlara ba l yak nmalar görülür. Özellikle ince barsak ve ileoçekal bölge tümörleri t kanma ya da perforasyon gibi komplikasyonlar ile baflvururlar. 9-11 Tan Yöntemleri Rutin biokimyasal, hematolojik ve immünolojik yöntemlerin çok az yarar vard r. Anemi s k ama hafiftir, LDH düzeyi düflüktür. Malabsorpsiyon sendromu nadirdir. Serumda monoklonal gammapati bulunmaz. Radyolojik ve endoskopik bulgular makroskopik görünümü yans t r. nce barsakta multipl lezyonlar, anevrizmatik geniflleme, fissür oluflumu daha çok lenfomay düflündürmekle birlikte di er habis hastal klar ndan ve Crohn hastal ndan kesin ay r m zordur. Endoskopi, gastroduodenal ve jejunal bölgede oldu u kadar rektokolik ve distal ileal bölgede de yararl olup, al nan multipl biyopsiler ile kesin tan konur. Ancak endoskopik biyopsiler küçük bir alan kapsad ndan, kesin histolojik tipi belirlemek deneyim gerektirir. Cerrahi sonras materyalin incelenmesi ile kesin histolojik alttipleme yap l r. Endoskopik biyopside immünohistokimyasal boyama ( HK) da yararl d r. 10,11 Ultrasonografi ve tomografi, tan dan çok, evrelemede ve takipte yarar getirir. Bunlar n eflli inde Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 2 Say 4 1998 155
i ne biyopsisi ve sitoloji de tan koydurur. Mide lenfomalar nda, endoskopik ultrasonografi, tan da, takipte ve evrelemede gelecekte önemli rol oynayacak gibi görülmektedir. Çok az olguda, tan ya da evre için laparotomi gerekmektedir. 11 Gidifl Düflük grade li (DG) tümörler daha yavafl, yüksek grade liler (YG) h zl gidifllidir. Lokalize tümörler (Evre 1 ve 2) yayg n olanlara ve mide lenfomalar barsak lenfomalar na göre daha iyi prognoz gösterir. Derin duvar invazyonu gösterenler, çap büyük olanlar, perforasyon gösterenler ve multipl olanlar n kötü gidiflli oldu unu bildiren çal flmalar vard r. 3,6,9,11 Teorik olarak, baz deri lenfomalar d fl nda, tüm NHL alttipleri G K da görülebilmektedir. Ancak, primer G K lenfomalar, ayr bir antite olup, yaln zca morfolojik de il, biyolojik davran fl aç s ndan da nodal lenfomalardan farklar gösterdi inden bu konuyla u raflan patolog ve klinisyenler bu lenfomalar s n fland rma konusunda 1980 li y llar n bafl nda, Isaacson ve Wright n ilk yay nlar na dek, s k nt çekmekteydi. 1983 de, Isaacson ve arkadafllar, mide, tükürük bezi, tiroid gibi normalde lenfoid doku içermeyen ekstranodal organlarda, ilk kez mukoza iliflkili lenfoid doku (MALT) kavram n ortaya att lar. MALT n, bu organlarda çeflitli iltihabi olaylar sonucu (tiroidde Hashimoto tiroiditi, tükürük bezinde Sjögren sendromu gibi) edinsel olarak geliflti ini ve primer lenfomalar n da bu edinsel MALT tan kaynakland - n ileri sürdüler. Bunlarda oluflan lenfoid doku Peyer plaklar na benzemektedir. Midede ise Helicobacter pylori (Hp) infeksiyonu k smen de iflik otoimmun süreçler sonras MALT geliflimine yol açmakta ve bu edinsel MALT tan lenfoma kaynaklanmaktad r. Bu lenfomalar n morfolojik ve klinik olarak ayn özellikleri tafl mas, onlar n MALT orijinini yans tmaktad r. 2,8,10 Nodal lenfomalarla karfl laflt r ld nda, G K n MALT lenfomalar en az üç aç dan fark göstermektedir: 1) Uzun süre lokalize kalmakta, bu nedenle cerrahi rezeksiyon ile hasta tamamen kurtulmaktad r. 2) Düflük grade li tümörlerde, dalaktaki ya da ince barsakta bulunan Peyer plaklar ndaki lenfositlere benzer özel morfolojik özellikler göstermektedir. 3) Hastal k uzun y llar süren remisyondan sonra nüks ederse de, yine Waldeyer halkas ve parotis dahil olmak üzere G K da, ortaya ç kmaktad r. 3 MALT lenfomal hastada yine MALT bölgelerinde nüks %2 oran nda görülmektedir. Genellikle remisyonda oldu u kabul edilen hastalarda, bu nüks, 14 y l sonra gibi geç bir dönemde de olabilir. MALT lenfomada nüks olmas, dolanan MALT lenfositleri yöneten organ spesifik lenfositlerin endoteli tan mas na ba l d r. Yani MALT spesifik homing reseptörler yolu ile lenfoma hücreleri mukozal bölgelere yay l r. 3 Bu tümörler ayr ca nadiren kemik ili ine yay lmaktad r, 4,11 B hücrelerinden kaynaklanan lenfomalar klinikte pek az semptom vermekte ve kan analizlerinde LDH düzeyi düflük bulunmaktad r. 4 S n flama Pek çok nodal lenfoma tipi G K da görülürse de büyük ço unlu u mevcut s n flamalara uymamaktad r. Bu nedenle Isaacson ve arkadafllar, G K lenfomalar için yeni s n flama önermifllerdir (Tablo 1). Tablo 1 Gastrointestinal lenfomalar n s n fland r lmas (Isaacson) B-hücreli 1. Mukoza iliflkili lenfoid doku (MALT) lenfomas a. Düflük grade li B-hücreli MALT lenfoma b. Yüksek grade li B-hücreli MALT lenfoma, düflük grade komponenti içeren veya içermeyen c. mmünoproliferatif ince barsak hastal (IPSID), düflük, kar fl k veya yüksek gradeli 2. Mantle hücreli malign lenfoma (Lenfomatöz polipozis) 3. Burkitt veya Burkitt benzeri lenfoma 4. Periferik lenf dü ümündeki eflde erlerine benzer düflük veya yüksek gradeli di er lenfoma tipleri T-hücreli 1. Enteropati iliflkili T-hücreli lenfoma 2. Enteropati iliflkili olmayan di er tipler Di erleri B hücreli MALT tipi en fazla görüleni olup, DG veya YG olabilmektedir. DG li MALT lenfomalar, YG e dönüfltü ü zaman, histolojik özelliklerinin hepsini kaybedebilmektedir. DG e ait kal nt odaklar yoksa, YG li bu lenfoman n MALT olup olmad n söylemek mümkün olmamaktad r. Ancak, YG li MALT ve nodal lenfomalar aras nda, immünofenotipik ve moleküler genetik yöntemler ile belirgin farklar oldu u anlafl lmaktad r. 2,10 mmünoproliferatif ince barsak hastal (IPSID), bir MALT lenfoma alttipi olup, epidemiyolojik özellikleri ve anormal alfa a r zincir yap m nedeniyle di erlerinden ayr lmaktad r. 2 IPSID, bat ülkelerinde çok nadir olup, mide lenfomas ndan çok intestinal lenfoman n görüldü ü Akdeniz bölgesi, Ortado u, Uzakdo u ve Afrika da s kt r.2,4,6-9,11,13-15 Burkitt ve Burkitt-benzeri lenfoma, özellikle Ortado- u da s k görülen bir ince barsak lenfomas d r. Nodal lenfomalar n herhangi bir tipi G K da görülebilirse de özellikle bir tipi olan mantle hücreli lenfoma; G K da kendini lenfomatöz polipozis olarak göstermektedir. mmün yetmezlik sendromlar nda da G K da s kça B-hücreli lenfomalar ortaya ç kmaktad r. 2 156 Do usoy G. Gastrointestinal Lenfomalar
G K da T-hücreli lenfomalar daha az olup, en s k görüleni enteropati iliflkili T-hücreli lenfoma (EATL) d r. 2 Çöliak hastal olanlarda, bu tip intestinal lenfoma geliflmesi riski normal insanlara göre 20 kat daha fazlad r. EATL nin Bat rlanda da fazla oldu u ve insan lökosit antigeni (HLA)-DR3 ile iliflkili oldu u bildirilmektedir. 4 Evreleme G K lenfomalar n n evrelemesinde Ann-Arbor sisteminin primer ekstranodal lenfomalar için gelifltirilen evrelendirmesinin Musshoff taraf ndan modifikasyonu kullan lmaktad r (Tablo 2). 3,4 Tablo 2 Gastrointestinal lenfomalarda evrelendirme (Ann Arbor Sisteminin Musshoff Modifikasyonu) Evre I: Diyafram n bir taraf nda, lenf nodu tutulumu olmaks z n bir veya daha çok bölgenin lokalize tutulumu EI1: Mukoza ve submukozaya s n rl EI2: Submukozay geçen Evre II: Diyafram n bir taraf nda, lenf nodu tutulumu ile birlikte bir veya daha çok bölgenin lokalize tutulumu EII1: Bölgesel lenf dü ümleri EII2: Bölge d fl lenf dü ümleri Evre III: Diyafram n her iki taraf nda gastrointestinal kanal ve lenf nodlar n n lokalize tutulumu Evre IV: Gastrointestinal kanal ve/veya lenf nodlar n n lokalize tutulumu ile birlikte gastrointestinal kanal d fl organlar n veya dokular n yayg n tutulumu G K lenfomalar n n klinikopatolojik özellikleri ve prognostik faktörleri hakk nda yap lan pek çok çal flman n sonuçlar ndan anlafl ld üzere, en az ndan bat ülkelerinde, mide lenfomalar barsak lenfomalar na oranla daha s k, 2,4,8 daha yafll hastalarda daha lokalize ve daha DG li olarak görülmektedir. 2,4 G K lenfomalar nda, evrenin 1 den fazla olmas, bölgesel lenf dü ümlerine karfl l k paraaortik lenf dü ümlerinin tutulmas, büyük tümör çap, seroza d fl infiltrasyon, mide yerine barsak yerleflimi, gibi baz klinik özelliklerin kötü prognoz belirtisi oldu u düflünülmektedir. Histolojik tipler içinde ise, DG MALT lenfomalar en iyi, mantle hücreli ve EATL en kötü prognozu göstermektedir. 4 Genel olarak sa kal m süresinde en çok etkili olan faktörün evre oldu- u kabul edilmektedir. Mide lenfomalar nda 5 y ll k sa kal m %39-60 aras ndad r. EI-EII aras nda ise anlaml fark vard r. Duvardaki infiltrasyonun derinli i de önemli olup, EI1, EI2 den daha iyidir. Midede lokalizasyon da etkili olup, korpus ve antrum yerleflimlilerin, kardiofundik ve multifokal olanlara göre daha iyi prognozlu oldu- u belirtilmektedir. Histolojik tiplerde, YG lilerden, sentroblastik olanlar, immünoblastik tipe göre daha iyi prognoza sahiptir. Çap 5 cm in üzerinde olan tümörlerin prognozu kötü oldu undan, mide lenfomalar n çapa göre 7 ve 10 cm üstü diye ay ranlar vard r. 3 Düflük Grade li MALT Tipi Mide Lenfomas Normal midede organize lenfoid doku yoktur. Hp infeksiyonundan sonra, mide mukozas nda lenfoid foliküller (LF) ortaya ç kmakta ve edinsel MALT oluflmaktad r. Midenin MALT lenfomalar da bu edinsel MALT tan kaynaklanmaktad r ve bu lenfomalar n pek ço unda Hp saptanmaktad r. 3,11,16-24 DG MALT lenfoma daha çok yafll larda görülür. Klinik bulgular daha çok gastrit veya peptik ülser gibidir. Pek ço u antrumda yerleflmifltir. Mide duvar nda s n r belirsiz bir kal nlaflma fleklindedir. Ülser veya erozyon görülebilir. Primer gastrik lenfomalar n makroskopik özelliklerini gösteren pek az çal flma vard r. Bir araflt rmada makroskopik tipler; diffüz ülseröz, kitle yapan, yüzeyel yay lan diye ayr lmakta olup, kitle yapan tümörlerin büyük k sm YG dir. 21 Histolojik özellikleri MALT taklit etmektedir. Reaktif, tümöral olmayan LF de iflik oranda görülür (Resim 3). Peyer plaklar n n marjinal zonu gibi LF leri çevresindeki lenfoma hücreleri çevre dokuya infiltre olur, mide guddelerini invaze ederek lenfoepitelyal lezyonu (LEL) oluflturur. Tümör hücreleri küçük-orta çapl, orta genifllikte, soluk sitoplazmal, düzensiz çekirdekli sentrositlere benzeyen hücrelerdir. Bu nedenle sentrosit benzeri hücre (CCL) denirse de Peyer plaklar n n marjinal zon hücrelerine daha yak n olup, de ifliklik gösterebilirler. Baz LF lerinde ise, CCL folikülün yerini alarak kolonizasyona neden olur. Lamina propria da, yüzey epitelinin hemen alt nda belirgin olarak, plazma hücresi (PC) art fl vard r ama reaktif PC infiltrasyonu ile maskelenebilir, ay r m için immünoglobulin (Ig) hafif zincir monoklonalitesinin immünohistokimyasal olarak, gösterilmesi gereklidir. Seyrek olarak büyük blastik hücreler aralarda görülebilir. 2,5,11 DG MALT lenfoma s kl kla multifokaldir. 2,3 Çok küçük odaklar uzak alanlarda olabilir. En küçük odak, tek bir LF ve çevresinde genifllemifl marjinal zonda bulunan tümöral hücrelerdir. 2,16 Düflük grade li MALT tipi lenfomada fenotip ve genotip MALT lenfomada görülen CCL ler B hücre orijinli olup, yüzeyde ve az oranda sitoplazmik Ig tafl r. 2,11,21, 25-28 Hafif zincir k s tlamas vard r. CD5, CD20 negatif olup, CD21, CD35 pozitif ve bcl-2 ekspresyonu vard r. Genotipik araflt rmalarda, monoklonal Ig geninin yeniden düzenlenmesi (YD) görülür. 2 Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 2 Say 4 1998 157
Yüksek Grade li MALT Tipi Mide Lenfomas DG MALT lenfomada seyrek, büyük transforme blast hücreleri oldu u daha önce belirtilmifltir. DG MALT lenfomada, daha belirgin blast transformasyonu görülür. Pek çok YG MALT lenfomada da önceden oluflmufl DG komponenti kalm flt r. 2 Bunlarda DG lenfomada blastlar m var, yoksa YG lenfoma m denmeli karar n vermek zor olabilir. Ay r mda kabul edilen ölçüt kolonize LF d fl nda ayr kümeler veya genifl alanlar fleklinde transforme hücreler varsa YG li denmesidir. 2,20,21 Baz yazarlara göre %20 den fazla blastik hücrenin varl YG tan s koydurmak için yeterlidir. 20 Düflük ve yüksek grade komponenti ayn Ig tafl r. 2,27,28 Ancak LF ve LEL gibi DG komponenti bulunmayan YG MALT lenfomay di er YG lenfomalardan ay rmak histolojik ve sitolojik olarak mümkün de ildir. Sitolojik olarak tümör hücreleri, sentroblasta veya plazmoblasta ve bazen multinükleer hücrelere benzeyebilir. 2,5,8 IHK ile sitoplazmik Ig gösterilebilir, ancak, folikül merkez hücre orijinli di er YG lenfomalardan farkl olarak bcl-2 proteini bulunmaz. C-myc negatifli i de di er YG lenfomalardan ay rabilir. 2 MALT tipi mide lenfomas nda klinik DG B-hücreli nodal lenfomalar n tersine, DG MALT lenfoma tan kondu unda genellikle kaynak ald yere lokalizedir (Evre IE veya IIE), çok yavafl yay l r, özellikle kemik ili i yay l m geçtir. 2,4,5,12 DG nodal lenfoma tedavi edilemezken, DG MALT lenfomada lokal tedaviye cevap iyi, sa kal m oran mükemmeldir. YG lerin de prognozu iyi olup, düflük grade komponentinin olup olmamas fark yaratmaz. 2,4,12,29 Son y llarda, neoplastik lenfositlerin Hp antigenlerine cevap verdi i, bu cevab n intratümoral T lenfositleri ile yürütüldü ü gösterilmifltir. Hp eradikasyonu MALT lenfomada belirgin gerileme sa lad ndan, mideyi koruyucu tedavi olarak kabul görmektedir. 2,17,19,21-24 MALT Tipi Barsak Lenfomas (Bat tipi) B-hücreli intestinal lenfomalar n ço u MALT tipidir. Büyük k sm ince barsaklardan kaynaklan r, kolorektal olanlar nadirdir. Tüm dünyada görülebilen ve bat tipi denilen barsak lenfomalar MALT n özel bir tipi olan, Ortado u da ve Akdeniz de, ayr ca Güney Afrika da fazla görülen ve alfa a r zincir paraproteini salg lanmas yla karakterize olan IPSID den ayr lmal d r. Baz yazarlara göre barsak lenfomalar ; IPSID, IPSID d fl ve tam ayr lamayan lenfoma tipi olarak incelenmelidir. 2,6-8,27,29 Barsak lenfomalar n n büyük k sm yafll larda ve t - kanma ya da melena bulgular ile ortaya ç kar. Kolorektal olgularda, inflamatuvar barsak hastal öyküsü olabilir. Büyük ço unlu u tek lezyon olup, barsa n herhangi bir yerinde bulunabilir. Tan s ras nda mezenter lenf dü- ümlerine yay l m s k, ekstranodal yay l m nadir olarak saptan r. 2 Histopatolojik bulgular, gastrik MALT lenfomada görülenlerle ayn d r (Resim 3). Yaln zca LEL mide lenfomalar yla karfl laflt r ld nda, daha zor bulunur. YG lenfomalar daha fazla olup, bunlar n bir k sm nda, DG MALT komponenti vard r. YG MALT lenfomalar da midedekilere benzer. DG ve YG barsak MALT lenfomalar, midenin MALT lenfomalar ile ayn immünofenotipik ve moleküler genetik özellikleri gösterir. 2, 6-8 Resim 3 nce barsakta düflük grade li MALT lenfoma, mikroskopik görünüm (HEx100) Klinik davran fl ntestinal MALT lenfomalar mide lenfomalar kadar iyi gidiflli de ildir. 2,3,9 5 y ll k sa kal m n DG lenfomalarda, %44-75, YG lenfomalarda ise %25-37 oldu u bildirilmektedir. Histolojik grade, evre ve cerrahi ç kar labilme sa kal ma etkili faktörlerdir. 2 mmünoproliferatif nce Barsak Hastal IPSID Tablo 1 de de görüldü ü gibi bir MALT lenfoma alttipi olup en çok Ortado u da görülmekle birlikte dünyan n baflka yerlerinde de seyrek olarak rastlanabilmektedir. 2,6-9,13-15,30-33 IPSID, ince barsak mukozas nda difüz lenfoplazmositik infiltrasyon ve plazma hücrelerinin hafif zincir olmaks z n anormal alfa a r zincir sentezlemesiyle karakterizedir. Daha çok gençlerde (15-40 yafl aras ) görülür ve a r malabsorpsiyona neden olur. Hastalarda, kronik diyare, kilo kayb, çomak parmak, kar n a r s, a r vakalarda villöz atrofiye ba l protein kaybettiren enteropati, ödem, asit görülür. 13-15,30-33 Erken dönemlerde bu malabsorpsiyon genifl spektrumlu antibiyotiklerle düzelir ve lenfoplazmositik infiltrasyon da geriler. 2,7,8,13,14, 30-33 Olgular n ço unda ince barsa n üst k s mlar nda, difüz hafif kal nlaflma olup, mezenter lenf dü ümleri de 158 Do usoy G. Gastrointestinal Lenfomalar
tutulmufltur, bazen iyi s n rl, multipl lenfoma kitleleri görülür. Histopatolojik bulgular, DG MALT lenfoma ile ayn olup, plazma hücre diferansiyasyonu belirgindir. Üç dönemi vard r: 8,32 Evre A da, lenfoplazmositik infiltrasyon mukozada ve mezenter lenf dü ümlerindedir. Evre B de nodüler mukozal lenfoid infiltrasyon vard r ve muskularis mukoza dan daha derin katlara yay l r. Evre C de lenfomatöz kitleler ve YG lenfomaya dönüflüm vard r. Buna Akdeniz lenfomas denilir. 2,13,14,30 IPSID, genetik olarak predispoze kiflilerde ortaya ç - kar. Doku gruplar ndan HLA AW19, A9 ve B12 ile iliflki vard r. Afl r antijenik uyar, düflük hijyende kronik G K infeksiyonu, diyare (bilinen organizma yok), sonucu oluflur. 8,14 IPSID de Fenotip ve Genotip HK çal flmalar IPSID de CCL hücreleri, plazma hücreleri ve blastik hücrelerin hafif zincir olmaks z n alfa a r zincir salg lad klar n desteklemektedir. Az say - da olguda monoklonal olan Ig hafif zinciri yap labilmektedir. 2,13,14,30-33 Ayr ca, serum, idrar ve G K kesitlerinde %65-70 vakada bu anormal, alfa a r zincir tesbit edilebilir. Gen YD çal flmalar nda, antibiyotiklere yan tl olan Evre A da bile Ig hafif ve a r zincirlerinde gen YD oldu u gösterilmifltir. 2,15 Klinik davran fl IPSID, uzun süreli bir gidifl gösterir, nadiren bat n d - fl na, YG e dönüflüm olduktan sonra yay l r. 2 Nüks fazla olup, Evre B ve C çok kötü gidifllidir. 3 ayl k sa kal m en iyi sonuçlarda %67 dir. Evre A da antibiyotik verilir, 3-6 ay içinde antibiyotik etkilemiyorsa kemoterapi gereklidir. Lenfoma döneminde de kemoterapi bafllanmal - d r. IPSID insanda bir biyolojik belirleyici ile birlikte olan tek lenfoma modelidir. 8,14,33 Habis Lenfoma, Mantle Hücreli Tip (Lenfomatöz Polipozis-LP) LP bat dünyas nda tan mlanm fl, 50 yafl üstünde görülen nadir bir hastal kt r. lk bulgular, bazen melenan n efllik etti i kar n a r s d r. Di er semptomlar birkaç aydan 2 y la kadar de iflen sürede kilo kayb, halsizlik, yorgunluk, letarji, diyare, anemi, seyrek olarak protein kaybettiren enteropati, malabsorpsiyondur. Baryumlu grafilerde ya da endoskopide multipl polipler saptan r. G K n herhangi bir bölümünde olabilir ancak, en büyük tümör ileoçekal bölgededir. 2, 34-36 Çaplar 0.5 ile 2 cm aras nda de iflen çok say da beyaz, gevrek polipler görülür. Mezenter lenf dü ümleri de genellikle tutulur. Histopatolojik incelemede, poliplerde nodüler ya da difüz lenfoid infiltrasyon, bazen reaktif folikül merkezleri görülür. Folliküllerin bask n oldu u durumlarda foliküler lenfoma ile kar fl r. Hücreler sentrositlere benzer ve asl nda mantle hücrelerinden kaynaklan r. Bu hücreler, olgun B-hücre antijenleri yan nda tipik olarak CD5 eksprese ederler. Sitogenetik ve moleküler çal flmalar pek çok olguda t 11,14 ya da bcl-1 gen YD göstermifltir. 2, 34-36 Klinik davran fl LP, normalde periferik lenf dü ümlerinde görülen mantle hücreli lenfoman n intestinal fleklidir. Erken dönemde, karaci er, dalak, kemik ili i ve periferik lenf dü- ümlerinde yay l m olur. Bu davran fl MALT lenfomadan farkl oldu u için, iki hastal k mutlaka do ru ayr lmal d r. 2 Kemoterapi ile tedavi edilir ancak, tam remisyon yoktur, parsiyel veya k sa süreli iyileflme olur. Ortalama yaflam süresi 20.4 ayd r. Morfolojik özellikler DG gibi olmakla birlikte prognoz kötüdür. Bir yerden ç k p metastaz yoluyla m yay l yor, lenfosit homing reseptörler arac l yla m ayn lezyonlar olufluyor bilinmemektedir. 2,34-36 Burkitt Lenfomas ve Burkitt Benzeri Lenfoma Burkit lenfomas, kendi içinde klinik ve epidemiyolojik bulgulara göre Afrika da görülen endemik ve di er bölgelerde görülen sporadik tip olarak ikiye ayr lmaktad r. Endemik Burkitt lenfomas nadiren t kanma, invajinasyon gibi G K bulgular verirken, Burkitt benzeri ya da sporadik Burkitt lenfomas Bat ve Ortado u ülkelerinde, ileoçekal bölgenin tutulmas na ba l olarak, kar n a r s ve t kanma bulgular ile ortaya ç kar. 2,37,38 Burkitt lenfomas nda hücreler, küçük çentiksiz hücreler olup, granüler nükleer kromatinli, 3-4 nükleollü, küçük ya vakuolleri içeren dar, koyu bazofil sitoplazmal d r. Proliferasyon h z ve apoptoz çok yüksek olup, çok say da y ld zl gök görünümüne neden olan makrofajlar bulunur. Tümör hücreleri, yüzey IgM, B-hücre iliflkili antijenler (CD19,20,22,79a), CD10 pozitif olup, CD23 ekspresyonu yoktur. 39 Moleküler genetik Endemik Burkitt lenfomas olgular n n tümünde, sporadik olgular n ise 1/3 ünde Epstein-Barr virüs genomu saptanm flt r. %75 olguda 8. kromozomda bulunan c- myc geninin 14. kromozomda bulunan Ig a r zincir bölgesine t, 8,14 %5 olguda 2. kromozomdaki kappa bölgesine t, 2,8 %10 olguda ise 22. kromozomdaki lambda bölgesinin translokasyonu mevcuttur. Afrika da görülen olgularda 14. kromozomdaki k r lma noktas, a r zincirin J bölgesinde oldu undan, translokasyonun erken B-hücre- Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 2 Say 4 1998 159
sinde oldu u anlafl lmaktad r. Sporadik olgularda ise, bu k r lma a r zincirin de iflim bölgesinde oldu undan translokasyonunun B-hücresinin gelifliminin geç döneminde oldu u düflünülmektedir. 2,39 Burkitt benzeri lenfomalar n morfolojik özellikleri, Burkitt ile YG büyük hücreli lenfoma aras nda olup, eriflkinlerde daha fazla görülür. 2,39 Baz olgularda immünosüpresyon hikayesi vard r. 2 Lenf dü ümleri ekstranodal bölgelere göre daha fazla tutulur. Eriflkinde daha agresif gidiflli ve fatal bir tümörken, çocuklarda Burkitt lenfomas na benzer davran fl gösterir. Burkitt ve Burkitt benzeri lenfomalar kemoterapiye iyi yan t verirler. 37,38 Enteropati liflkili T-Hücreli Lenfoma (EATL) lk kez 1960 larda malabsorpsiyonun lenfomaya öncülük etti i bildirilmifltir. Daha sonralar, Isaacson ve arkadafllar Çöliak hastal ile iliflkili bu lenfomalar n histiyosit kökenli oldu unu ileri sürdüler. 40,41 Sonralar, HK ve moleküler çal flmalar, bu tümörlerin T hücre kökenli oldu unu göstermifl olup, EATL terimi kullan lmaya baflland. 42 Klinik bulgular EATL de ortalama yafl 60 olup, hafif erkek üstünlü- ü vard r. Pek çok hastada birkaç aydan birkaç y la kadar de iflen kar n a r s, kilo kayb, ya da az k sm nda Çöliak hastal öyküsü vard r. Perforasyon, t kanma ya da kanama ile acile baflvurma da s kt r. 2,42 Genellikle jejunumda tek ya da G K n baflka bölgelerindeki lezyonlarla birlikte ortaya ç kar. S kl kla ülser, nadiren kitle fleklindedir. Histopatolojik olarak tümör daha çok vasküler çekirdekli, belirgin nükleollü, genifl sitoplazmal, orta boy ya da büyük blastik hücrelerden oluflur. Baz olgular pleomorfik iken, baz s nda küçük lenfositler ya da eozinofiller bask n olabilir. Lenf dü ümleri genellikle tutulur. Jejunumda, tutulmam fl mukozada, villöz atrofi ve intraepitelyal lenfosit art fl vard r. MALT lenfomadan farklar ; perforasyonun, jejunum tutulumunun ve multifokal tümörün fazla olmas d r. 2,42 Fenotip ve genotip EATL de hücreler CD3 ve CD7 pozitif, CD4 ve CD8 negatif T-hücreleridir. Human mucosal lymphocyte-1 (HML 1) karakteristik olarak pozitiftir. Genotipik çal flmalarda, T-hücre reseptörü beta geninde YD saptanm flt r. 2,42 Sonuç Sonuçta, primer gastrointestinal lenfomalar, kendine özgü klinikopatolojik özellikler içeren bir gruptur. Ço u, B-hücre kökenli MALT orijinli olup, midede Hp gastritine sekonder olarak geliflmektedir. DG MALT lenfomalar YG e dönüflüm gösterebilmektedir. Barsak lenfomalar nda bat tipi ile Akdeniz tipini kar flt rmamal, çocuklarda s k görülen Burkitt lenfomas ile Çöliak hastal sonras geliflen EATL nin de az olmad unutulmamal - d r. Kaynaklar 1. Villar HV, Wong R, Paz B ve ark. Immunophenotyping in the management of gastric lymphoma. Am J Surg Pathol 1991; 61: 171-6. 2. Isaacson P. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol 1994; 25: 1020-9. 3. Radaszkiewicz T, Dragocis B, Bauer P. Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: factors relevant to prognosis. Gastroenterology 1992; 102: 1628-38. 4. D Amore F, Brincker H, Gronbaek K ve ark. Non-Hodgkin s lymphoma of the gastrointestinal tract: A population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinicopathologic presentation features and prognosis. J Clin Oncol 1994; 12: 1673-84. 5. Isaacson P, Wright D. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983; 52: 1410-6. 6. Shih LY, Liaw SJ, Dunn P, Kuo TT. Primary small intestinal lymphomas in Taiwan: immunoproliferative small intestinal disease and nonimmunoproliferative small intestinal disease. J Clin Oncology 1994; 12: 1375-82. 7. Al-Bahrani ZR, Al-Mondhiry H, Bak r F, Al-Saleem T. Clinical and pathologic subtypes of primary intestinal lymphoma. Experience with 132 patients over a 14-year period. Cancer 1983; 52: 1666-72. 8. Salem P, el-hashimi L, Anaissie E ve ark. Primary small intestinal lymphoma in adults. A comparative study of IPSID versus non-ipsid in the Middle East. Cancer 1987; 59: 1670-6. 9. Domizio P, Owen RA, Shepherd NA ve ark. Primary lymphoma of the small intestine. A clinicopathologic study of 119 cases. Am J Surg Pathol 1993; 17 (5): 429-42. 10. Doglioni C, Wotherspoon AC, Moschini A, de Boni M, Isaacson PG. High incidence of primary gastric lymphoma in northeastern Italy. Lancet 1992; 339: 834-5. 11. Ruskone-Fourmestraux A, Aegerter P, Delmer A ve ark. Primary digestive tract lymphoma: A prospective multicentric study of 91 patients. Gastroenterology 1993; 105: 1662-71. 12. Isaacson P. Recent developments in our understanding of gastric lymphomas. Am J Surg Pathol 1996; 20(Suppl. 1): S1-S7. 13. Akbulut H, Soykan I, Yakary lmaz F ve ark. Five-year results of the treatment of 23 patients with immunoproliferative small intestinal disease. A Turkish experience. Cancer 1997, 80: 8-14. 14. Martin IG, Aldoori MI. Immunoproliferative small intestinal disease: Mediterranean lymphoma and alpha heavy chain disease. Br J Surg 1994; 1: 20-4. 15. Smith WJ, Price SK, Isaacson PG. Immunoglobulin gene rearrangement in immunoproliferative small intestinal disease (IPSID). J Clin Pathol 1987; 40: 1291-7 16. Genta RM. Hamner W, Graham DY. Gastric lymphoid follicles in Helicobacter pylor infection. Hum Pathol 1993; 24: 577-83. 17. Wotherspoon AC, Hidalgo CO, Falzon MR. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 338: 1175-6. 18. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC ve ark. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-7. 19. Nakamura S, Yao T, Aoyagi K, Lida M, Fujishima M, Tsuneyoshi M. Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma. A histopathologic and immunohistochemical analysis of 237 patients. Cancer 1997; 79: 3-11. 20. Chan JKC, Isaacson P. Relationship between high-grade lymphoma and low-grade B-cell mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MAL Toma) of the stomach. Am J Pathol 1990; 136: 1153-1164. 21. Nakamura S, Akazawa K, Yao T ve ark. Primary gastric lymphoma. Cancer 1995; 76: 1313-24. 22. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L ve ark. Helicobacter pylor infection and gastric lymphoma. N Eng J Med 1994; 330: 1267-71. 160 Do usoy G. Gastrointestinal Lenfomalar
23. Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, Pugh WC, Steinbach G. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107: 1835-8. 24. Roggero E, Zucca E, Pinotti G ve ark. Eradication of Helicobacter pylor infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122: 767-9. 25. Hsi ED, Eisbruch A, Greenson JK, Singleton TP, Ross CW, Schnitzer B. Classification of primary gastric lymphomas according to histologic features. Am J Surg Pathol 1998; 22(1): 17-27. 26. Narita M, Yatabe Y, Asai J, Mori N. Primary gastric lymphomas: Morphologic, immunohistochemical and immunogenetic analyses. Pathol Int 1996, 46: 523-9. 27. Laszewski MJ, Kamat D, Kemp JD ve ark. Immunophenotypic and genotypic characterization of primary non-hodgkin s lymphoma of the gastrointestinal tract. Modern Pathology 1990; 3: 423-9. 28. Lavergne A, Kanavaros P, Galian A. Primary B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue. Histological and immunohistochemical study of ten cases on surgical specimens. Histol Histopath 1992; 7: 129-36. 29. DeJong D, Boot H, van Heerde P, Hart GAM, Taal BG. Histological grading in gastric lymphoma: pretreatment criteria and clinical relevance. Gastroenterology 1997; 112: 1466-74. 30. Price SK. Immunoproliferative small intestinal disease: A study of 13 cases with alpha heavy-chain disease. Histopathology 1990; 17: 7-17. 31. Rambaud JC, Novis BH, Manousos O, Brouet JC, Ben Ayed F. Alpha-chain disease. Gastroenterol Int 1993; 6(4): 231-8. 32. Galian A, Lecestre MJ, Scotto J, Bognel C, Matuchansky C, Rambaud JC. Pathological study of alpha-heavy-chain disease, with special emphasis on evolution. Cancer 1977, 39; 2081-2101. 33. Isaacson PG, Do an A, Price SK, Spencer J. Immunoproliferative small intestinal disease. An immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 1989; 13(12): 691-9. 34. O Briain DS, Kennedy MJ, Daly PA ve ark. Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. Am J Surg Pathol 1989; 13(8): 691-9. 35. Lavergne A, Broulard JP, Launay E, Nemeth J, Ruskone-Fourmestraux A, Galian A. Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. Cancer 1994; 74: 3042-50. 36. Moynihan MJ, Bast M, Chan WC ve ark. Lymphomatous polyposis. A neoplasm of either follicular mantle or germinal center cell origin. Am J Surg Pathol 1996; 20(4): 442-52. 37. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Cleary ML ve ark. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the international lymphoma study group. Blood 1994; 4(5): 1361-92. 38. Henry K. Neoplastic disorders of lymphoreticular tissue. Symmer s Systemic Pathology: Thymus, lymph nodes, spleen and lymphatics de, Ed. Henry K. 3. Bask. Edingburgh, C. Livingstone, 1992. 39. Yano T, van Krieken HJM, Magrath IT, Longo DL, Jaffe ES, Raffeld M. Histogenetic correlations between subcategories of small noncleaved cell lymphomas. Blood 1992; 79: 1992, 1281-90. 40. Isaacson PG, Wright DH. Intestinal lymphoma associated with malabsorption. Lancet 1978; 14: 67-72. 41. Isaacson PG, Spencer J, Connolly CE ve ark. Malignant histiocytosis of the intestine: A T-cell lymphoma. Lancet 1985; 28: 688-91. 42. Chott A, Dragosics B, Radaszkiewicz T. Peripheral T-cell lymphomas of the intestine. Am J Pathol 1992; 141: 1351-71. Gelifl tarihi: 01. 06. 1998 Kabul tarihi: 15. 08. 1998 letiflim adresi: Doç Dr. Gülen Do usoy Hatboyu Sok. 48/5 Erenköy STANBUL Tel: (0216) 358 14 81 Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 2 Say 4 1998 161