PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI ve TEDAVİ ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Yard. Doc. Dr. Gülali Aktaş İnt.Dr. Elif Uzuner Nisan 2014
Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), hemopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığıdır. Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre prevalansın 2-5 / 1,000,000 olduğu düşünülmektedir. Hastalık yaşamı tehdit edici olup tanıdan sonraki 5 yıl içinde mortalite oranı yaklaşık %35 dir.
Klinik Hastalık hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları vardır. Hipoplastik tipte ise pansitopeni saptanır; bu hastaların kemik iliği biyopsisinde hipoplastik hatta aplastik bir tablo ile karşılaşılır. Bazen bu iki klinik durum birlikte bulunabilmektedir.
Hastalar çoğu kez pansitopeni ve özellikle anemiye bağlı belirti ve bulgularla hekime başvururlar. İdrar renginde ani koyulaşma diğer bir başvuru nedenidir. Nadiren venöz sistemde ortaya çıkan trombotik olaylar ilk klinik bulgu olabilir.
Kimlerde PNH araştırılmalıdır? Hemoliz, sitopeniler ve tromboz varlığı veya öyküsü hekim için uyarıcı olmalıdır. Klasik PNH olgularında hemoliz ve artmış serum LDH düzeyleri daima beklenen bulgulardır. Bu nedenle Coombs negatif veya sferositik olmayan hemolitik anemi varlığında şistositler veya belirgin infeksiyon bulguları da yoksa hemoglobinüri eşlik etsin veya etmesin PNH dan şüphe edilmelidir. Böyle bir olguda bulgulara trombozun, demir eksikliğinin ve/veya sitopenilerin eklenmesi PNH şüphesini artırmalıdır.
Yapılan araştırmalar, PNH klonu tespit edilen Aplastik anemi li olgularda immunosupresif tedavi başarısının daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu nedenle AA da tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir. AA lı hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir.
PNH klonu gösterilen hastaların tamamı refrakter anemili olgular olması sebebiyle sadece refrakter anemili Miyelodisplastik sendrom hastalarında şüphe varlığında PNH klonu araştırılması önerilir.
Üçüncü önemli endikasyon alışılmadık yerlerde venöz tromboz gelişen olgulardır. Bu şekilde trombozları olan bir PNH olgusunda klinik tabloya hemen daima hemoliz ve/veya sitopeni bulguları eşlik eder. PNH da arteryel trombozlar görülse de hastalık genellikle venöz sistemde trombozlarla seyreder. Bu nedenle başka klinik veya laboratuvar bulgu olmaksızın tek başına arteryel tromboz varlığı PNH yönünden araştırmayı gerektirmez.
PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir? Eritrositlerde artmış kompleman hassasiyetini ölçen ve uzun yıllar PNH tanısında kullanılmış olan asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. Akım sitometrisi ile PNH lı eritrositler üzerinde GPİ ile membrana bağlı bulunan CD55 ve CD59 un eksikliği gösterilmiştir. GPİ çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle ortaya konulması PNH tanısı için altın standarttır.
Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir? PNH da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli bir eşik değer tanımlanmamıştır. İki farklı hücre grubunda en az iki yüzey antikoru kullanılarak akım sitometrik çalışma yapılması önerilir. Hücre gruplarından biri mutlaka granülositler olmalıdır. Nötrofillerde %10un altında bir PNH klonu varlığında belirgin hemoliz gözlenmediği bilinmektedir. Yine de klon büyüklüğü %1 olan hastaların PNH semptomları açısından takip edilmesi gerekmektedir
PNH da tedavi endikasyonları 1)Tromboz varlığı 2)Transfüzyon bağımlı hemolitik anemi 3)İleri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular 4)Böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi PNH ya bağlı organ hasarlarının varlığı
Herhangi bir klinik bulgu vermeyen ancak akım sitometrik incelemeyle PNH klonu tespit edilen AA/PNH veya MDS/PNH olgularının PNH ya yönelik tedavi endikasyonu yoktur. Bu olgu gruplarında klinik bulgu geliştiği takdirde PNH klonuna yönelik değil, altta yatan kemik iliği yetersizliği tablosuna yönelik tedavi yapmak daha doğrudur. Başlangıçta %10 veya daha az bir PNH klonu olan ama örneğin ağır aplastik anemi nedeniyle immunosüpresif tedavi kullanan hastalarda genellikle takip sırasında PNH klonunun artışıyla birlikte aşikar PNH tablosu ortaya çıkabilir. Bu durumdaki semptomatik hastalar klasik PNH olarak
PNH da tedavi seçenekleri nelerdir? Eculizumaba hızlı ulaşma olanağının kısıtlı olması nedeniyle kortikosteroidler sıklıkla birinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Kortikosteroid tedavisi özellikle hemolizin yoğun olduğu dönemlerde hemoglobin düzeylerini artırmada etkili olabilmektedir. Steroid kullanan hastalarda yanıt alındıktan sonra gün aşırı dozaja geçilerek yan etkiler azaltılamaya çalışılmalıdır.
Eculizumab ile kompleman inhibisyonu PNH olgularında hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. Tedavi için önerilen eculizumab dozları başlangıçta 4 hafta süreyle haftada bir 600 mg, 5.haftadan itibaren iki haftada bir 900 mg şeklindedir. Tek küratif tedavi seçeneği olmasına karşın transplant ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle klasik PNH da seçilmiş hastalar dışında kök hücre nakli tedavide ilk seçenek değildir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda allojenik Kök Hücre Nakli önerilebilir. (Allo-KHN).
Destek Tedavi Folik asit desteği ve gereğinde demir tedavisi unutulmamalıdır. Demir tedavisinin yeni PNH klonunu artırarak hemolitik atakları uyardığı düşünülse de, bu konu tartışmalıdır. Transfüzyonlar semptomatik anemi durumlarında sık başvurulan bir tedavi yöntemidir. Ağır kemik iliği yetersizliği olmadıkça PNH da transfüzyona bağlı hemosideroz riski yoktur. İzlemde hemolizi kontrol altına alındığı halde sitopenileri düzelmeyen hastalarda kemik iliğinde hiposellülarite saptanırsa aplastik anemide olduğu gibi immunosupresif tedavi uygulanabilir.
Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir? PNH lı olguların yaklaşık %30-40 ında tromboz görüldüğü bildirilmiştir. Trombosit sayısı 50x10⁹/l nin üzerinde olan hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır. Trombosit sayısı 100x109/l nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan PNH lı olgularda granülositlerdeki PNH klonu >%50 ise primer antikoagulan profilaksi önerilir.
Yararlanılan Kaynaklar 1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto Lucio, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. NEngl J Med 1995; 333(19):1253-1258. 2. Nakakuma H, Nagakura S, Iwamoto N, Kawaguchi T, Hidaka M, Horikawa K, Kagimoto T, Shido T, Takatsuki K. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia. Blood 1995; 85(5):1371-1376. 3. Rotoli B, Bessler M, Alfinito F, del Vecchio L. Membrane proteins in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Blood Reviews 1993;7:75-86. 4. Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106(12): 3699-3709. 5. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128. 6. Saso R et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: 392-396. 7. Hegenbart et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689-697. 8. Claire Hall, Stephen Richards, and Peter Hillmen Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Blood 2003; 102: 3587-3591. 9) Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2010; 85(8):553-559. 10) Borowitz M et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxismal nocturna hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B (Clin Cytom). 2010; 78(4): 211-230.
TEŞEKKÜRLER